ВЕРСИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ. Руд ь руслан bbКнига про осознанное назначение препаратов версия для ознакомления
 Скачать 4.09 Mb.
|
|
РУД Ь РУСЛАН bbКнига про осознанное назначение препаратов ВЕРСИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ Введение Доктор, который заботится о состоянии пациента, всегда руководствуется знаниями доказательной медициной. Читает новые рекомендации, исследования, следит за новинками в области фармакологии. Однако не стоит забывать про уже имеющуюся фундаментальную фармакологию, про исследования, которые крепко укоренились в мировой практике. Именно благодаря этим знаниям, вы обеспечиваете пациента передовым лечением. В этой книге вы найдете исчерпывающую информацию о всех препаратах, которые используются в кардиологии, например Как работают препараты Где метаболизируются? С какими препаратами взаимодействуют Какие конечные точки улучшают Какие дозировки рекомендуются при отдельных состояниях Представленная теория в этой книге, безусловно, превратится в прикладные знания, которые позволят вам уверенней себя чувствовать при назначении препаратов. Книга будет очень полезна для студентов, ординаторов и практикующих врачей. Информация, представленная в этой книге, базируется исключительно на актуальных исследованиях, с которыми вы сможете ознакомиться в конце книги. Эта книга станет для вас путешествием в мир доказательной медицины 1 Оглавление Артериальная гипертензия .................................................................................................4 Определение Этиология первичной гипертензии Этиология вторичной гипертензии Механизмы контроля артериального давления Целевые значения артериального давления Какие препараты используются при лечении артериальной гипертензии Строение нефрона ..............................................................................................................................12 Тиазидные диуретики Петлевые диуретики ...........................................................................................................................19 Калийсберегающие диуретики Бета - адреноблокаторы Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Блокаторы рецепторов ангиотензина II Ингибиторы Ренина Блокаторы кальциевых каналов (БКК) Альфа - адреноблокаторы Комбинация препаратов Библиография .....................................................................................................................39 2 3 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Значения артериального давления (АД) имеют значимую взаимосвязь с частотой̆ многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые события (геморрагический инсульт, ишемический инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность, заболевания периферических артерий, фибрилляция предсердий, когнитивная дисфункция, деменция, почечная недостаточность. Распространенность гипертензии среди взрослого населения составляет 30-45% [2]. В этой связи, делаем несложный вывод повышение АД – частый и неблагоприятный фактор для многих заболеваний. А что такое гипертензия Гипертензия диагностируется, если офисное значение САД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥90 мм рт.ст. Офисное АД – это АД, измеренное доктором в лечебном учреждении. Классифицируется уровень АД на оптимальное, нормальное, высокое нормальное, АГ 1-3 степени, изолированная систолическая гипертензия. Таблица 1 Хотя у многих пациентов нет симптомов, хроническая гипертензия может привести к сердечным заболеваниями ОНМК. Гипертензия также является важным фактором риска развития хронической болезни почек и сердечной недостаточности. Категория САД мм рт.ст. ДАД мм рт.ст. Оптимальное <120 и <90 Нормальное 120-129 и/или 80-84 Высокое нормальное 130-139 и/или 85-89 АГ 1 степени 140-159 и/или 90-99 АГ 2 степени 160-179 и/или 100-109 АГ 3 степени ≥180 и/или ≥110 Изолированная систолическая гипертензия ≥140 и <90 Таблица 1. Классификация офисных значений АД и определение степеней̆ гипертензии. ESC 2018 Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией. 4 Заболеваемость и смертность значительно снижаются, если гипертензия диагностируется на ранней стадии и лечится должным образом. ЭТИОЛОГИЯ ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Патогенез первичной гипертензии (ранее называвшейся «эссенциальной») плохо изучен, но, скорее всего, является результатом множества генетических факторов и факторов окружающей среды, которые оказывают влияние на структуру и функцию сердечно-сосудистой системы и почек Возраст - пожилой возраст связан с повышением артериального давления, особенно систолического. Ожирение - ожирение и увеличение веса являются основными факторами риска гипертензии [3,4] Семейный анамнез - артериальная гипертензия примерно в два раза чаще встречается у пациентов, у которых есть один или два родителя, страдающих гипертензией [5,6] Уменьшение количества нефронов - уменьшение массы нефронов у взрослых может предрасполагать к гипертензии, которая может быть связана с генетическими факторами, нарушением внутриутробного развития (например, гипоксия, лекарственные препараты, недостаточность питания, преждевременными родами. Диета с высоким содержанием натрия - избыточное потребление натрия (> 3 г / день) увеличивает риск гипертензии. Чрезмерное употребление алкоголя. Отсутствие физической активности - отсутствие физической активности увеличивает риск гипертензии, а упражнения являются эффективным средством снижения артериального давления [7,8] 5 ЭТИОЛОГИЯ ВТОРИЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ С другой стороны, существует вторичная гипертензия, при которой этиология вполне ясна, однако далеко не всегда очевидна. Не всегда очевидна, потому что существуют десятки причин повышения давления, от приема некоторых препаратов до отдельных заболеваний. Давайте посмотрим, какие причины могут привести к вторичной гипертензии Лекарства Оральные контрацептивы с высоким содержанием эстрогена. Хроническое применение НПВС Некоторые классы антидепрессантов - Глюкокортикостероиды Препараты для снижения веса - Эритропоэтин -Циклоспорин -Амфетамин - Клозапин Хроническая болезнь почек Первичный альдостеронизм Синдром обструктивного апноэ сна Реноваскулярная гипертензия Феохромоцитома Синдром Кушинга Коарктация аорты Гипертиреоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз 6 МЕХАНИЗМЫ КОНТРОЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ Наш организм далеко неглупый, да еще и ответственный. Вы никогда не задавались вопросом, почему именно 120/80 мм рт.ст. Почему не 200/120? Дело в том, что именно этот диапазон необходим для адекватной перфузии органов и тканей, тем самым, не вызывая повреждения сосудов. Артериальное давление прямо пропорционально сердечному выбросу и периферическому сосудистому сопротивлению. Сердечный выброси периферическое сопротивление, в свою очередь, контролируются двумя механизмами барорефлексами и системой ренин-ангиотензин-альдостерон. Большинство гипотензивных препаратов снижают артериальное давление за счет уменьшения сердечного выброса и / или уменьшения периферического сопротивления. Барорефлексы изменяют активность симпатической и парасимпатической нервной системы. Следовательно, они регулируют артериальное давление в момент времени, здесь и сейчас. Падение артериального давления заставляет чувствительные к давлению нейроны (барорецепторы в дуге аорты и каротидных синусах) посылать меньше импульсов в сердечно-сосудистые центры. Это вызывает рефлекторную реакцию в виде повышенного симпатического и пониженного парасимпатического влияния на сердце и сосудистую сеть, что приводит к сужению сосудов и увеличению сердечного выброса. Эти изменения приводят к компенсаторному повышению артериального давления. Почки обеспечивают длительный контроль артериального давления за счет изменения объема крови. Барорецепторы в почках реагируют на пониженное артериальное давление высвобождением ренина. Низкое потребление натрия и большая его потеря также увеличивают высвобождение ренина. Ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который, в свою очередь, превращается в ангиотензин II в присутствии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II является сильнодействующим сосудосуживающим олигопептидным гормоном, сужающим как артериолы, таки вены, что приводит к повышению артериального давления. Кроме того, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, что приводит к усилению реабсорбции натрия почками и увеличению объема крови, что способствует 7 дальнейшему повышению артериального давления (рисунок 1). Эти эффекты ангиотензина II опосредуются стимуляцией рецепторов ангиотензина II типа 1. Рисунок 1. На рисункесхематично изображен процесс ответной реакции организма на снижение объема плазмы и артериального давления соответственно. К этому рисунку мы будем возвращаться при разборе отдельных гипотензивных препаратов, добавляя их основные точки приложения. СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ЮГА – юкстагломерулярный аппарат, АПФ – ангиотензинпревращающий фермент. ЦЕЛЕВЫЕ ЗНАЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ А теперь давайте разберемся, до каких же цифр нам необходимо снижать АД при артериальной гипертензии. На что необходимо обращать внимание Отчего зависит целевое артериальное давление у отдельных групп пациентов Итак, мы разобрались с причинами первичной и вторичной артериальной гипертензии, а также посмотрели, какими механизмами контролируется АД и до каких цифр необходимо снижать АД в соответствии с различными сопутствующими заболеваниями. А теперь приступим к фармакологии. Давайте разберем каждую группу препаратов. Возраст Целевое значение САД (мм рт.ст.) ДАД мм рт.ст. ) АГ +Диабет +ХБП +ИБС +Инсульт в анамнезе/ ТИА 18-65 лет или ниже при переносимости Не <120 ≤130 или ниже при переносимости Не <120 <140 допри переносимости или ниже при переносимости Не <120 ≤130 или ниже при переносимости Не <120 70-79 65-79 лет при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости лет при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости при переносимости значение офисного ДАД (мм рт.ст.) 70-79 70-79 70-79 70-79 Таблица 3. Целевые значения офисного АД. АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИБС — ишемическая болезнь сердца, САД — систолическое артериальное давление, ТИА — тразиторная ишемическая атака, ХБП — хроническая болезнь почек. 9 КАКИЕ ПРЕПАРАТЫ ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ПРИЛ Е Ч Е НИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Ингибиторы АПФ (иАПФ) Каптоприл, Эналаприл, Фозиноприл, Лизиноприл, Хинаприл, Периндоприл, Рамиприл Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) Азилсартан, Кандесартан, Ирбесартан, Лозартан, Олмесартан, Телмисартан, Валсартан Диуретики Хлорталидон, Эплеренон, Фуросемид, Гидрохлортиазид, Индапамид, Спиронолактон, Триамтерен, Торасемид Бета-адреноблокаторы Атенолол, Бисопролол, Карведилол, Лабеталол, Метопролол, Надолол, Небиволол, Пропранолол Блокаторы кальциевых каналов (БКК) Амлодипин, Фелодипин, Нифедипин Прямой ингибитор ренина Алискирен Альфа-адреноблокаторы Доксазозин, Празозин Другие Клонидин, Гидралазин, Метилдопа, Нитропруссид Как мы видим, выбор для лечения артериальной гипертензии достаточно велик. Однако текущие гайдлайны рекомендуют лечение, основанное на целях антигипертензивной терапии, а не на степени гипертензии. Это значит, что выбор гипотензивного препарата должен основываться на уже имеющихся заболеваниях пациента, а не на степени АГ. Таблица 2. 1 0 1 1 Показание/противопоказание Класс препаратов Убедительные преимущества Сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса иАПФ или БРА, бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона Состояние после инфаркта миокарда иАПФ или БРА, бета-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона Хроническая болезнь почек иАПФ или БРА Стенокардия напряжения Бета-адреноблокаторы, БКК Фибрилляция/трепетание предсердий контроль ЧСС) Бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК Благоприятное влияние на симптомы при сопутствующих заболеваниях Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Альфа-адреноблокаторы Эссенциальный тремор Неселективные бета-адреноблокаторы Гипертиреоз Бета-адреноблокаторы Мигрень Бета-адреноблокаторы, БКК Феномен Рейно Дигидропиридиновые БКК Противопоказания Ангионевротический отек Не использовать иАПФ Бронхиальная астма Не использовать неселективные бета- адреноблокаторы Заболевания печени Не использовать метилдопу Беременность Не использовать иАПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина АВ блокада 2-3 степени Не использовать бета-адреноблокаторы, БКК Оказывают неблагоприятное воздействие на сопутствующие заболевания Подагра Избегать петлевые и тиазидные диуретики Гиперкалиемия Избегать антагонисты альдостерона, иАПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина Реноваскулярная патология Избегать иАПФ, БРА, прямые ингибиторы ренина Таблица 2. Показания/противопоказания отдельных классов. СТРОЕНИЕ НЕФРОНА Для всех классов диуретиков первоначальный механизм действия основан на уменьшении объема крови, что в конечном итоге приводит к снижению артериального давления. Всем пациентам, принимающим диуретики, следует проводить регулярный мониторинг электролитов в сыворотке крови. Давайте разберем по отдельности каждый каналец, и что в нем происходит, какие электролиты реабсорбируются. Это необходимо для понимания фармакодинамики необходимых нам диуретических препаратов. 1 Рисунок 2. Нефрон. Точки приложения основных групп диуретических препаратов. Проксимальный извитой каналец В проксимальном извитом канальце, расположенном в корковом слое почки, реабсорбируются почти вся глюкоза, бикарбонат, аминокислоты, другие метаболиты и, приблизительно, 65% отфильтрованного Na + (и воды. Учитывая высокую водопроницаемость, около 60% воды реабсорбируется из просвета в кровь для поддержания осмолярного равенства. Хлорид попадает в просвет канальца в обмен на оксалат. Реабсорбируемый Na + перекачивается в интерстиций с помощью Na + / K + -аденозинтрифосфатазы (АТФаза). Карбоновая ангидраза в просветной мембране и цитоплазме клеток проксимальных канальцев модулирует реабсорбцию бикарбоната. Несмотря на самый высокий процент реабсорбируемого отфильтрованного Na +, диуретики, действующие в проксимальных извитых канальцах, проявляют слабые мочегонные свойства. Наличие большой площади для реабсорбции Na + и воды, петля Генле) дистальнее проксимального извитого канальца, позволяет реабсорбировать Na + и воду, удерживаемую в просвете диуретиками, действующими в проксимальном извитом канальце, и ограничивает эффективный диурез. Проксимальный каналец - это место, где расположены секреторные системы органических кислот и оснований. Секреторная система органических кислот, расположенная в средней трети проксимального канальца, выделяет различные органические кислоты, такие как мочевая кислота, некоторые антибиотики и диуретики из кровотока в просвет проксимальных канальцев. Секреторная система органических кислот является насыщаемой, и мочегонные препараты в кровотоке конкурируют за перенос с эндогенными органическими кислотами, такими как мочевая кислота. Секреторная система органических оснований, расположенная в верхнем и среднем сегментах проксимального канальца, отвечает за секрецию креатинина и холина. Тонкое нисходящее колено Оставшийся изотонический фильтрат попадает в тонкое нисходящее колено и переходит в мозговое вещество почки. Осмолярность увеличивается вдоль нисходящей части из-за противоточного механизма, который отвечает за реабсорбцию воды. В результате получается трехкратное увеличение концентрации Na+ и Cl-. Осмотические диуретики частично действуют в этой области. 1 3 Тонкое восходящее колено Клетки эпителия восходящих канальцев уникальны тем, что непроницаемы для воды. Активная реабсорбция Na +, K + и Cl- опосредуется котранспортером Na+ / K+ / 2CI-. И Mg2+, и Ca2+ реабсорбируются через параклеточный путь. Таким образом, восходящая петля разбавляет канальцевую жидкость и повышает осмолярность. Здесь абсорбируется примерно 25-30% отфильтрованного хлорида натрия. Поскольку восходящий каналец является основным местом реабсорбции Na+, и ни один из сегментов в дистальном направлении неспособен к значительной реабсорбции Na+ и воды, лекарственные препараты, влияющие на этот участок, такие как петлевые диуретики, обладают наибольшим мочегонным эффектом. Дистальный извитой каналец Клетки дистального извитого канальца также непроницаемы для воды. Примерно до 10% отфильтрованного хлорида натрия реабсорбируется через транспортер Na+ / CI- мишень тиазидных диуретиков. Реабсорбция кальция, регулируемая паратириоидным гормоном, опосредуется каналом, а затем транспортируется Na+ / Ca2+ - обменником в интерстициальную жидкость. Собирательная трубочка Основные клетки собирательного канальца и протока ответственны за транспорт Na+, K+ , воды и секрецию H+. Примерно до 2% отфильтрованного натрия попадает в основные клетки через эпителиальные натриевые каналы, которые ингибируются амилоридом и триамтереном. Na+, попав внутрь клетки, переносится в кровь с помощью Na+ / K+ -АТФазы. Рецепторы альдостерона в основных клетках влияют на реабсорбцию Na+ и секрецию K+. Альдостерон усиливает синтез эпителиальных натриевых каналов и Na+/ K+-АТФазы, увеличивая реабсорбцию Na+ и выведение K+. Антидиуретический гормон (АДГ; вазопрессин) связывается с рецепторами V2, способствуя реабсорбции воды через аквапорины. 1 4 При артериальной гипертензии в основном используются всего 3 основных класса диуретических препаратов • Тиазидные диуретики Петлевые диуретики • Калийсберегающие диуретики Т И АЗИД Н Ы ЕД И У РЕ ТИКИ Препараты индапамид, гидрохлортиазид Тиазидные диуретики были основой терапии первичной гипертензии. Самый популярный препарат этого класса - гидрохлоротиазид, традиционно использовавшийся в дозах от 50 до 100 мг / сут. Эти дозы приводили к метаболическими и электролитными осложнениями. С тех пор было доказано, что терапия низкими дозами эффективна и имеет гораздо меньшую частоту побочных эффектов. Хлорталидон и индапамид, оба тиазидоподобных диуретика, обладают большей антигипертензивной эффективностью и, что более важно, снижают сердечно- сосудистые события и смертность по сравнению с гидрохлоротиазидом (диуретиком тиазидного типа) [9]. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют в дистальных извитых канальцах, уменьшая реабсорбцию Na+ за счет ингибирования Na+/ CI-котранспортера (рисунок 3). В результате эти препараты увеличивают концентрацию Na+ ив канальцевой жидкости. Снижение функции почек снижает диуретический эффект. Антигипертензивный эффект тиазидов может сохраняться даже при скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/ 1,73 м. Эффективность тиазидов может снижаться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как индометацин, которые подавляют выработку почечных простагландинов, тем самым уменьшая почечный кровоток. Основные эффекты тиазидов: Увеличивается экскреция Na+ и Cl- |