УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д. Руководство для врачей содержание предисловие
 Скачать 1.08 Mb.
|
ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С ГРУДНЫМ МОЛОКОМЧисло рожениц, страдающих хроническими заболеваниями, растет, что определяет необходимость их лечения как во время беременности, так и в период вскармливания новорожденных грудью. Данных о влиянии лекарственных веществ, поступающих к ребенку с грудным молоком, мало, так как определить содержание многих препаратов в биологических жидкостях достаточно трудно. Появление жидкостной хроматографии, электрохимического метода дает возможность более точного количественного и качественного анализа, что позволяет уточнить ранее полученные данные. Секреция грудного молока контролируется пролактином, вспомогательную роль играют эстроген и прогестерон. Последний может подавлять дифференциацию тканей грудной железы и выделение молока. На секрецию пролактина оказывают влияние многие препараты. Она снижается под действием L-допы, бромокриптина и повышается под влиянием фенотиазина, амфетамина, метилдопы и теофиллина. Гормон роста, АКТГ, инсулин, гидрокортизон, тиреоидные гормоны и паратгормон также участвуют в регуляции секреции молока. Проникновение лекарственного вещества в грудное молоко зависит от его способности связываться с белками плазмы крови и молока, степени ионизации, кислотности и растворимости в жирах. Транспорт веществ через эпителий грудной железы происходит путем простой диффузии его неионизированной части. Препараты с молекулярной массой менее 200 могут проходить через водные поры в мембране. Дополнительным путем служит активный транспорт некоторых препаратов липофильными белками. Процесс диффузии продолжается до установления определенного равновесия между концентрациями препарата в молоке и плазме крови.Концентрации многих неионизированных веществ в плазме крови и молоке одинаковы. Установлена возможность реабсорбции препаратов из женского молока. Препараты, имеющие выраженное сродство к белкам плазмы крови, обычно плохо проникают в грудное молоко, поэтому соотношение между концентрациями таких веществ в молоке и плазме меньше 1. Ионы не проходят липидный барьер между кровью и молоком. В норме величина рН молока (в среднем 7,0) несколько ниже, чем плазмы (рН=7,4). Это приводит к тому, что ионизация оснований несколько выше в молоке, а кислот — в плазме крови. С ростом силы оснований растет проникновение их в молоко, но снижается его скорость, а с ростом силы кислот снижается и проницаемость, и скорость перехода. Жирорастворимые препараты быстрее проникают в молоко, чем водорастворимые, из-за большей проницаемости липидных мембран для таких веществ. Поскольку молоко представляет собой жировую эмульсию (женское молоко, как и коровье, содержит в среднем 3,5-5% жиров), то препараты концентрируются в липидной фракции молока и могут достигать там даже больших концентраций, чем в плазме. Поступление препарата в организм ребенка можно оценить, если известны доза препарата, принятого матерью, и его концентрация в грудном молоке. В среднем новорожденные потребляют 165 мл молока на 1 кг массы тела в сутки, поэтому максимальная расчетная доза препарата, поступившая за сутки в организм ребенка с молоком матери, равна максимальной концентрации этого препарата в грудном молоке, умноженной на 165 мл/кг в сутки. Показано, что доля препарата, попавшего к ребенку с молоком матери, растет с ростом периода полувыведения (Т1/2) и снижается с ростом объема распределения препарата в организме кормящей женщины. Пенициллины и цефалоспорины выводятся с молоком матери в относительно малых количествах. Уровень их в грудном молоке невысокий – 5-20% от концентрации препарата в плазме крови. Напротив, содержание тетрациклина в грудном молоке приближается к таковому в крови матери. Показано, что при приеме матерью 0,5 г тетрациклина внутрь каждые 6 ч в течение 3 дней препарат не обнаруживается в плазме крови ребенка (при чувствительности метода 0,05 мкг/мл) и не вызывает у него каких-либо побочных реакций. Возможно, это объясняется относительной ахлоргидрией новорожденных, в результате которой снижается растворимость тетрациклина, а следовательно, его абсорбция. Концентрация линкомицина и клиндомицина в грудном молоке женщин незначительна. Аналогичные данные получены и для эритромицина. Аминогликозиды, хотя и обнаруживаются в молоке кормящих матерей, но всасывание их в желудочно-кишечном тракте ребенка происходит настолько незначительно, что риск нежелательных реакций при попадании этих препаратов в желудок ребенка с молоком матери практически отсутствует. Назначение левомицетина кормящим женщинам считается противопоказанным, несмотря на относительно низкий индекс проникновения. Это объясняется повреждающим влиянием даже небольших количеств препарата на развитие костного мозга. Концентрация сульфаниламидных препаратов в грудном молоке сопоставима с концентрацией их в плазме крови матери. Считается, что при приеме длительно действующих сульфаниламидов возможна их кумуляция в организме ребенка и повышение риска развития гипербилирубинемии и гемолитической анемии у детей с дефицитом Г-6-ФДГ. Фенобарбитал (люминал) присутствует в грудном молоке в концентрациях, достаточных для увеличения активности метаболизирующих ферментов в организме ребенка. Предполагают, что препарат, поступающий с молоком матери, способен вызвать изменения метаболизма половых стероидов новорожденных. В молоке кормящих женщин препарат обнаруживали уже в первый день приема. Некоторые производные бензодиазепинов, применяющихся в качестве транквилизаторов при невротических и неврозоподобных расстройствах, способны проникать в молоко кормящей женщины. Диазепам (седуксен, реланиум) и некоторые из его активных метаболитов были обнаружены в больших количества в крови ребенка на 4-6-й день после рождения в случае, когда мать принимала препарат в течение 6 дней перед родами. Амитриптилин не определялся в пробе грудного молока, взятой через 4-12 ч после приема 50 мг препарата, что, однако, не исключает возможность выведения его с молоком при длительном применении. Литий не только свободно проходит через плаценту, но и выводится с грудным молоком. Концентрация лития в молоке составляет приблизительно 50% от уровня его в плазме крови матери. Дифенин (фенитоин) также был обнаружен в грудном молоке кормящих женщин. По некоторым расчетам, при приеме матерью 100 мг фенитоина 3 раза в сутки ребенок может получать через грудное молоко терапевтическую дозу препарата. Тиазидные диуретики способны снижать продукцию грудного молока, поэтому эти препараты применяют для подавления лактации. Гидрохлортиазид и хлортиазид обнаруживают в молоке матери в минимальных количествах. При приеме кормящей матерью спиронолактона в грудном молоке выявляют лишь слабоактивный его метаболит (карненон) в небольшом количестве. Попадание в организм ребенка значительных количеств этого вещества маловероятно. Данные о выведении других мочегонных препаратов с молоком, в том числе фуросемида, отсутствуют. Однако, исходя из фармакохимических свойств, они вряд ли способны накапливаться в молоке в существенных количествах. Несмотря на относительно высокое содержание в грудном молоке b-адреноблокаторов, этих количеств недостаточно для появления побочных реакций у ребенка. Степень выведения пропранолола зависит от исходной дозы. Прием препарата в дозе 40-160 мг/сут не вызывает никаких побочных явлений у ребенка. Клонидин выводится с грудным молоком в небольшом количестве. Гидралазин широко применяется для лечения артериальной гипертонии, особенно в последний триместр беременности и во время родов. В настоящее время имеются лишь единичные сообщения о его выведении с грудным молоком. Концентрация каптоприла в грудном молоке составляет лишь 0,6% от его уровня в плазме крови. Такой уровень экскреции считается безопасным для ребенка даже при относительно высокой суточной дозе препарата у матери. Дигоксин не достигает терапевтических концентраций в плазме крови ребенка. Вместе с тем эффекты длительного приема дигоксина в малых дозах у детей не известны. Концентрация теофиллина в грудном молоке может достигать значений, достаточных для появления симптомов возбуждения у ребенка — раздражительности, капризности, нарушений сна. Ребенок может получить с грудным молоком примерно 10% дозы теофиллина, принятой матерью. Применение препарата в больших дозах в качестве бронходилататора повышает риск накопления его в плазме крови ребенка благодаря замедленной биотрансформации. Кормящим женщинам рекомендуют принимать пролонгированные, медленно всасывающиеся препараты теофиллина. Следует избегать приема продуктов, потенцирующих эффекты теофиллина, например, кофеина. Слабительные препараты, содержащие соли магния, считают безопасными для кормящих матерей благодаря относительно низкому всасыванию их в желудочно-кишечном тракте. В частности, женщинам, кормящим грудью, можно назначать бисакодил. Учитывая повышенную чувствительность детей к холинолитическим агентам, целесообразно избегать применения атропина в период кормления грудью. Данные о фармакокинетике глюкокортикоидов в грудном молоке недостаточны. В единичных исследованиях показано, что очень небольшие дозы преднизолона могут попадать в организм ребенка с молоком матери. Антикоагулянты непрямого действия, имеющие сходную фармакокинетику с дикумарином и неодикумарином, считают безопасными для приема кормящими матерями. Гепарин не проникает через липидный барьер, поэтому его также можно применять в период кормления. Этанол хорошо проходит через клеточные мембраны и свободно распределяется в водных средах организма. Это объясняет практически одновременное появление этанола в грудном молоке и плазме почти в одинаковых количествах. Влияние этанола на ребенка при хроническом приеме его матерью не исследовано. В литературе описаны случаи алкогольной интоксикации у детей, вскармливающихся пьющими матерями. Курение 20-30 сигарет в день вызывает появление в молоке никотина в низких концентрациях. Имеющиеся в настоящее время единичные исследования по выведению никотина с грудным молоком не позволяют окончательно судить о его безопасности. Считают, что повреждающее действие этого вещества может проявляться в подростковом возрасте неустойчивостью ЦНС при стрессовых ситуациях. |