УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д. Руководство для врачей содержание предисловие
 Скачать 1.08 Mb.
|
ВЛИЯНИЕ НА ПЛОД И НОВОРОЖДЕННОГО ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ВО ВРЕМЯ РОДОВВ течение родов около 1/3 плодов получают от матери более 6 лекарственных веществ. Скорость проникновения препарата к плоду зависит от физико-химических свойств самих лекарственных средств (липофильности, молекулярной массы и т.д.), состояния маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, ферментативной активности плаценты, состояния кровообращения у матери и плода, сокращения или расслабления матки (в момент сокращения матки вещество в меньшем количестве попадает к плоду), уровня альбуминов и кислого a1-протеина, связывающих препараты в плазме крови матери и плода, и других факторов. Сами лекарственные средства могут изменить гемодинамику у роженицы и повлиять на кинетику других веществ как у матери, так и у плода. В нашей стране при родах из наркотических анальгетиков преимущественно применяют промедол (тримеперидин), за рубежом — сходный по структуре и фармакокинетике петидин (меперидин, лидол). Эти препараты оказывают как анальгетическое, так и спазмолитическое действие, что способствует раскрытию шейки матки. Промедол и петидин безопасны для матери и плода, но при патологии беременности, асфиксии в родах, недоношенности могут вызвать угнетение дыхания у плода и новорожденного. Для устранения этого эффекта используют антагонист наркотических анальгетиков — налорфин. Его вводят по 0,1-0,25 мг (0,2-0,5 мл 0,05% раствора) в вену пуповины. Попадание к плоду местных анестезирующих средств зависит от области введения. Степень его выше при парацервикальной анестезии и ниже при перидуральной и спинальной. В акушерстве чаще используются ксикаин, лидокаин и тримекаин, реже — новокаин. Неингаляционные и ингаляционные средства общей анестезии легко проходят через плаценту, оказывая на ЦНС плода угнетающее действие. При использовании таких препаратов важны подбор дозы и соблюдение интервала между их введением и родоразрешением. Влияние на плод и отдаленные последствия применения препаратов для сохранения беременности, а также противозачаточных средств Эстрогены, применяемые для сохранения беременности, по-разному влияют на плод в зависимости от его возраста. Наиболее уязвимым оказался период от 8 до 17 недель беременности. У молодых женщин и девушек, матери которых получали во время беременности эстрогены, через 20 лет развивались опухоли гениталий, а у мужчин обнаруживали кисты придатков яичка, нарушения полового развития (псевдогермафродитизм). В связи с этим не рекомендуется применять большие дозы эстрогенов при беременности. Добавление гестагенов к эстрогенам не приводит к исчезновению вредного действия. Исследования показали, что комбинация этих препаратов дает более высокий процент тератогенных осложнений, чем применение других препаратов, в частности, сульфаниламидов, препаратов щитовидной железы, алкоголя, а также наличие инфекционных заболеваний и облучения. В отношении применения гестагенов без эстрогенов при беременности мнения противоречивы. Прием прогестерона допускается, учитывая его медленную проходимость через плаценту. Что касается прегнина, то большинство авторов не рекомендуют применять его во время беременности. Оральные противозачаточные средства, содержащие прогестерон, в настоящее время получили широкое распространение. Отсутствие кровотечения во время недельного перерыва между курсами может свидетельствовать о наступлении беременности. В случае продолжения приема препаратов они могут нарушить формирование половых органов плода и привести у новорожденных девочек к развитию псевдогермафродитизма, появлению акне, изменению голоса. Это состояние необходимо дифференцировать с адреногенитальным синдромом. Симптомы, вызванные лекарственными средствами, обычно постепенно исчезают. Уровень 17-кетостероидов в крови и моче нормальный. Нет диссоциации между фактическим и костным возрастом. Прием оральных гестагенов до 4-го месяца беременности увеличивает риск рождения детей с пороками развития. Если женщина принимала противозачаточные средства вплоть до наступления беременности, но не в период беременности, частота пороков развития составляет 4,3% Препараты, стимулирующие родовую деятельность, и их влияние на плод и новорожденного Окситоцинприменяют при слабости родовой деятельности, для стимуляции ее при преждевременном отхождении вод, гипотонических маточных кровотечениях. Препарат может вызвать резкие схватки, ведущие к нарушению фетаплацентарного кровообращения и гипоксии плода. Возможно также повышение уровня билирубина в крови у новорожденных. Одновременно не следует назначать мочегонные средства из-за опасности развития судорог и снижения адаптации новорожденного к внеутробной жизни. Питуитрин — препарат задней доли гипофиза, оказывающий стимулирующее действие на мускулатуру матки, сосудосуживающее и антидиуретическое действие. Применяется в акушерстве для возбуждения и усиления сократительной деятельности матки при первичной и вторичной ее слабости и при перенашивании беременности, при гипотонических кровотечениях в раннем послеродовом периоде, для ускорения инвалюции матки. При повторном введении, особенно женщинам с поздними токсикозами беременных, препарат может вызвать снижение сердечной деятельности и АД, нарушение коронарного кровотока. Снижение фетаплацентарного кровотока ведет к гипоксии плода. Возможна его внутриутробная гибель. В качестве родостимулирующего средства в последние годы используется простагландин F2a (энзапрост). Обычно его назначают в минимальной дозе. Осложнения от применения простагландинов чаще встречаются у женщин, страдающих заболеваниями сердца, гипертонической болезнью, сахарным диабетом, эпилепсией, глаукомой. При внутриматочном введении препарата наступает гибель плода. При внутривенном введении и трансбуккальном применении заметного влияния простагландинов на плод не отмечено. Влияние препаратов отдельных групп на плод и новорожденного Возможность назначения лекарственных средств при беременности остается спорной. С одной стороны, обострение явных или проявление скрытых форм различных заболеваний может отрицательно сказаться на развитии плода, с другой, лекарственные препараты могут оказать существенное влияние на его развитие. При решении этого вопроса следует руководствоваться следующими положениями: беременность — физиологическое состояние, сопровождающееся появлением различных симптомов, лишь часть из которых требует применения лекарственных средств; профилактическое назначение препаратов во время беременности должно быть строго обосновано; так, добавление поливитаминов и препаратов железа в рацион всех женщин, считавшееся ранее обязательным, нецелесообразно; необходимо учитывать возможную продолжительность терапии, от которой зависит выбор препарата. Наиболее частые проявления раннего токсикоза беременных — тошнота и рвота, которые встречаются у 80% беременных в I триместре и иногда сохраняются во II и III триместре. Эти симптомы не всегда требуют медикаментозной терапии. Рекомендуются в первую очередь диетические мероприятия. При необходимости назначают пиридоксин (10 мг) и дицикломин (10 мг) 2-3 раза в сутки внутрь. При отсутствии эффекта применяют препараты фенотиазинового ряда. Аминазин зарекомендовал себя как эффективное противорвотное средство. Однако как и другие представителя фенотиазинового ряда (меклозин, прометазин), аминазин может вызвать формирование пороков развития плода. В то же время сама по себе неукротимая рвота вызывает водно-электролитные и гемодинамические нарушения, которые неблагоприятно сказываются на состоянии плода. Поздний токсикоз беременных проявляется отеками, нефропатией, артериальной гипертонией и эклампсией. Для профилактики преэклампсии рекомендуют раннее применение антиагрегантов — дипиридамола (300 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (150 мг/сут), начиная с 3 мес беременности. Дипиридамол(курантил) способствует накоплению гликогена в тканях плода, устраняет гипоксию. Использование малых доз ацетилсалициловой кислоты уменьшает опасность последствия ее применения для плода. Артериальная гипертония встречается у 1-2% беременных женщин. Повышение АД у матери отрицательно влияет на плод, изменяя фетаплацентарное кровообращение. Нарушения кровотока в плаценте могут сопровождаться дистрофическими изменениями, приводящими к преждевременному старению ее, иногда инфарктам. Миотропные гипотензивные средства (дибазол, сульфат магния) отрицательного влияния на плод, как правило, не оказывают, за исключением сульфата магния, который может накапливаться у плода, вызывая угнетение ЦНС. Гидралазин (апрессин) у рожениц может вызывать тахикардию, стенокардию, рвоту. На плод непосредственно отрицательного влияния не оказывает. Резерпин(рауседил), раунатин (раувазан) вызывают задержку развития плода. Если мать получала резерпиннезадолго до родов, то он, попадая в организм плода, использует для своего метаболизма МАО, что приводит к задержке инактивации гистамина (также окисляющегося МАО) и появлению ринореи, бронхореи. Агонист a-адренорецепторов метилдопа (допегит, альдомет) действует на рецепторы ЦНС. Плод также способен аккумулировать препарат, что может сопровождаться снижением возбудимости ЦНС. Опасными осложнениями являются аутоиммунная гемолитическая анемия, поражение печени (при длительном применении). Клонидин (клофелин, гемитон, катапресан) оказывает аналогичное с метилдопой действие на плод. b-Адреноблокаторы вызывают снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации (за исключением надолола). Снимая тормозящее влияние адреномиметиков на мускулатуру матки, они могут привести к преждевременным сокращениям матки, преждевременным родам, выкидышам. b-Адреноблокаторы снижают проницаемость плаценты, ухудшают маточно-плацентарный кровоток, что чревато задержкой развития плода, гипотрофией, а также ослаблением родовой деятельности. Действие на плод проявляется также брадикардией, угнетением дыхания, гипогликемией, желтухой. Женщинам, получавшим b-адреноблокаторы, противопоказана местная анестезия в родах из-за опасности артериальной гипотонии. В целом применение b-адреноблокаторов противопоказано при беременности. Однако при наджелудочковой тахикардии можно использовать анаприлин и пиндолол. Антагонисты кальция противопоказаны во время беременности из-за опасности резкого нарушения сердечной деятельности. Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин и др.) используются в акушерстве часто в комбинации с промедолом и пипольфеном. Однако требуется большая осторожность при их применении из-за возможного ухудшения маточно-плацентарного кровообращения. Описаны случаи смерти плода в связи с внутриутробной гипоксией. Существует опасность развития динамической кишечной непроходимости у матери и плода. Нитроглицеринулучшает фетоплацентарный кровоток, не снижая АД у плода. Применяется часто в последнее время, обычно в родах, внутривенно. При острых воспалительных заболеваниях, головной боли женщины часто принимают ацетилсалициловую кислоту. Отмечено, что ее прием в ранние сроки беременности (даже 1 раз в неделю) может оказать вредное действие на плод. Побочные действия салицилатов следующие: эмбриотоксическое действие, резорбция плода; тератогенное действие, проявляющееся после рождения сердечно-сосудистыми аномалиями (гипоплазия левого желудочка, дефект межжелудочковой перегородки, преждевременное закрытие артериального протока с развитием легочной гипертонии), диафрагмальными грыжами; влияние на скорость роста плода, ведущее к врожденной гипотрофии. Такое действие оказывают и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): индометацин, ибупрофен, флуфенамовая кислота, напроксен. Прием НПВП в поздние сроки беременности, в том числе ацетилсалициловой кислоты, может быть причиной кровотечения у плода из-за влияния на функцию тромбоцитов, а также приводит к перенашиванию беременности. По этой причине нежелательно принимать НПВП во время беременности. Если женщина страдает диффузными заболеваниями соединительной ткани, бронхиальной астмой, при беременности может возникнуть необходимость в назначении глюкокортикоидов. В каждом случае следует учитывать срок беременности, дозы и длительность терапии. Иногда терапевтический эффект этих препаратов для матери больше принимается во внимание, чем риск дисморфогенеза плода. Длительный прием преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке внутриутробного развития плода (уже 10 мг преднизолона в сутки вызывает задержку развития плода). При длительном применении преднизолона матерью в последнем триместре беременности у новорожденного могут отмечаться гипогликемия, надпочечниковые кризы. Такие дети с рождения нуждаются в заместительной гормональной терапии. Описаны случаи мертворождения при приеме женщиной кортизона на протяжении всей беременности (на секции выявлена атрофия коркового вещества надпочечников). В последнее время для профилактики болезни гиалиновых мембран глюкокортикоиды стали давать беременным женщинам незадолго до родов, особенно когда ожидаются преждевременные роды. Такое лечение приводит к уменьшению частоты респираторного дистресс-синдрома у новорожденных недоношенных детей. Однако клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о возможности отдаленных последствий терапии. В возрасте 6 лет у детей часто отмечали минимальные нарушения функции мозга, ослабление способности к концентрации внимания и выполнению тонких двигательных операций. В эксперименте на крысах выявлено снижение массы мозжечка и соотношения белок/ДНК в мозжечке и гипокампе, свидетельствующее об уменьшении размеров клеток. В гипоталамусе обнаружено уменьшение концентрации норадреналина и увеличение уровня серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (окисленный метаболит серотонина). Антигистаминные препараты применяют в акушерстве, хотя в литературе имеются сообщения о тератогенном влиянии их на плод. В эксперименте меклизин и циклизин вызывали у плода развитие стеноза привратника, синдактилии, атрезии анального отверстия, гипоплазии легких, мочевого пузыря, почек, гидроцефалии. В ранние сроки беременности они вызывали резорбцию плода. Частота аномалий составляла 5% против 1,5-1,6% в контроле. Гистамин быстро проходит через плацентарный барьер, обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша, способствуя превращению клеток стромы эндометрия в децидуальную ткань. Влияя на проницаемость мембраны, он регулирует процессы обмена между матерью и плодом, органогенез. Антигистаминные препараты могут нарушить эти процессы. Поэтому целесообразно относиться с осторожностью к их назначению во время беременности, особенно в первом триместре, когда прием антигистаминных препаратов противопоказан. Прием матерью димедрола незадолго до родов может привести к возникновению у ребенка генерализованного тремора и поноса через несколько дней после рождения. Если мать до родов принимает димедрол длительно, у новорожденного может наблюдаться картина абстиненции (беспокойство, повышение возбудимости). Оценить вредное влияние на плод противодиабетических препаратов трудно, так как сам по себе сахарный диабет приводит к аномалиям развития плода. При применении производных сульфанилмочевины у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом, перинатальная смертность была выше, чем при лечении инсулином. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эти препараты задерживают рост плода, способствуют формированию пороков развития (микрофтальм, анофтальмия, катаракта, анэнцефалия). Инсулин почти не проникает через плаценту человека, поэтому лечить сахарный диабет у беременных следует именно этим препаратом. Сердечные гликозиды способны проникать через плаценту, однако концентрация их в органах зародыша ниже, чем в органах матери. Из антикоагулянтов в период беременности без опасения можно применять только гепарин. Он плохо проникает через плаценту и легко нейтрализуется протамин-сульфатом. Существует мнение, что гепарин без последствий для плода можно применять в первом триместре беременности и в последние три недели; с 13-й по 37-ю неделю с целью снижения свертываемости крови можно осторожно применять антикоагулянты непрямого действия. Допустимы лишь короткие курсы для профилактики и лечения тромбоэмболий. Нередко антикоагулянты приводят к выкидышам, внутриутробной смерти плода и геморрагическим проявлениям у новорожденных. Стрептокиназа не проникает через плаценту, в связи с чем допускается использование ее в обычных дозах в период беременности. Разделение лекарств по степени тератогенности (США) Категория А — препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Полностью исключить риск тератогенности никакие исследования не позволяют. Категория В — препараты, у которых отсутствовала тератогенность в эксперименте, однако клинических данных нет. Категория С — препараты, оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клинического контроля нет. Категория D — препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям. Женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода. Категория Х — препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике. Противопоказаны при беременности. |