УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д. Руководство для врачей содержание предисловие
 Скачать 1.08 Mb.
|
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИПомимо дозозависимых осложнений (побочных, токсических), выделяют реакции, не связанные с дозой лекарственных средств. В их основе лежат индивидуальные особенности организма — аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах организма. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть. Аллергическими называются реакции, в основе которых лежит взаимодействие антигена с антителом. Большинство лекарственных препаратов обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение очень многих препаратов. Их развитие связывают со следующими тремя механизмами: 1) препарат является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител; 2) препарат изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию; 3) препарат вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей. Выделяют различные типы иммунопатологических реакций, обусловленных лекарственными средствами. Анафилактические реакции – реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Чаще они вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, нестероидными противовоспалительными средствами (пиразолоны и др.) и др. Проявляются анафилактическим шоком, крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом, кожными сыпями. Цитотоксические и цитолитические реакции, связанные с образованием IgG и IgM антител и реакцией комплимента. Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами и др. Проявления: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Реакция гиперчувствительности замедленного типа, связанная с образованием IgG-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, нефрит, васкулит). В основе волчаночноподобного синдрома, обусловленного лекарственными веществами (гидралазин, новокаинамид и др.), лежит образование иммунных комплексов. Препарат или его метаболит взаимодействуют с ядерным материалом с образованием антинуклеарных антител. Особенностью лекарственной волчанки является редкое поражение почек. ИДИОСИНКРАЗИЯПод термином “идиосинкразия” понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и (или) продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии – реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции. Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФДГ) развивается гемолитическая анемия. При усиленной барбитуратами индукции синтетазы e-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений. Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинемии. К аналогичному эффекту приводит применение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата. Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней. У детей раннего возраста при лечении левомицетином (хлорамфениколом) на 2-9-й день может развиться осложнение в виде т.н. синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронил-трансферазы и в связи с этим нарушением выделения левомицетина, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение левомицетина у детей нежелательно. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВВозможны самые разнообразные клинические проявления побочного действия лекарственных веществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают кожные сыпи. Зависимость патологических изменений от приема лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакций, а повторное его назначение приводит к их рецидиву. В ряде случаев установить лекарственную этиологию патологического процесса нелегко, например, при лекарственном гепатите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих заболеваний сохраняются долгое время. Пробы in vitro и кожные пробы не получили широкого распространения для распознавания повышенной чувствительности к лекарственным препаратам. ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ Поражение кожи может развиваться как при прямом внешнем контакте, так и системном применении лекарств. Возможны различные механизмы воздействия, включая токсические, аллергические реакции, изменения кожной микрофлоры. Высыпания на коже могут носить разнообразный характер. Эритематозные сыпи чаще макулезного типа иногда напоминают изменения при краснухе, скарлатине. Возможны сыпи типа крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы, везикулезные, буллезные, пустулезные. Большинство из них аллергического происхождения и возникают на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезают. Высыпания типа акне (пустулы) связаны с функциональными нарушениями потовых желез с последующей инфекцией фолликулов. Узелковые высыпания преимущественно на ногах возникают вследствие васкулита кожи, как и узловая эритема, чаще всего при применении бромидов, йодидов, сульфаниламидов, препаратов золота. Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксантогранулематоза развиваются нередко при применении препаратов – депо. Высыпания типа плоского лишая могут появиться спустя месяцы после начала лечения фенотиазинами, тиазидами, метилдопой, бета-симпатолитиками, соединениями золота и др. Механизм их неясен. Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Буллезные высыпания, если они охватывают большие участки кожи и сопровождаются накоплением жидкости, могут привести к расстройствам гемодинамики с гипотонией (вследствие гиповолемии, а возможно и гипопротеинемии). Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые оболочки приводит к летальному исходу у 1/3 больных. При токсическом буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайла) летальность достигает 50%. Высыпания типа псориаза обычно возникают в области коленных и локтевых суставов и могут быть связаны с аллергической реакцией на бета-симпатолитики. Крапивница, как и отек Квинке, относятся к анафилактическим реакциям и возникают в ответ на применение множества лекарств и пищевых добавок. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях. Гиперпигментация кожи бывает связана с непосредственным отложением в коже, например серебра (аргироз), каротина или увеличенным накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокрашивание кожи лица меланином наблюдалось при многолетнем приеме гормональных контрацептивов. Депигментация может быть при витилиго, например после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса. Фотодерматозы с изменениями, близкими загару, на открытых участках кожи наблюдались при лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфаниламидами, амиодароном. Они могут быть обусловлены фототоксическим и фотоаллергическим эффектами. В первом случае лекарство под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в токсичное соединение, во втором случае трансформируется в гаптен с последующим образованием полного антигена. Фототоксические реакции являются дозозависимыми и при определенной дозировке возникают почти у всех больных через 8-18 ч после начала лечения. Фотоаллергические реакции носят индивидуальный характер, не зависят от дозы. Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде случаев приводить к необратимым изменениям кожи. Амиодарон может вызывать дозозависимую фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет. Фотоаллергический эффект наблюдался при лечении гормональными контрацептивами, барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом, хлорпропамидом, сульфаниламидами и др. Лекарственная пурпура является следствием аллергического васкулита или тромбоцитопении (прямого токсического повреждения тромбоцитов). При васкулитах могут развиваться геморрагические некрозы кожи. Последние возникают иногда при лечении цитостатиками и веществами, влияющими на кровоток в коже – бета-симпатолитиками. Подкожные липоатрофии могут быть при многократных инъекциях инсулина. Панникулит характеризуется очаговыми воспалительными изменениями подкожной жировой клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене глюкокортикостероидов. Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков. Иногда это явление связано с одновременным поражением печени (лекарственным или алкогольным). Под непосредственным влиянием цитостатиков через 1-2 недели после начала лечения отмечается уменьшение роста волос или их потеря (алопеция). Это повреждение необратимо. Обратимое выпадение волос наблюдалось под влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов. Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется избыточным ростом волос по мужскому типу у женщин и детей под влиянием избытка андрогенов. Обратимые изменения цвета волос могут быть вследствие нарушения образования пигмента при лечении хлорохином. Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде наружной пигментации различного цвета: черного (нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол), коричневого (перманганат калия), желтого (клиокинол). Прием некоторых лекарств внутрь также приводит к изменению цвета ногтей на желтый (тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-коричневый (золото). Нарушения роста ногтей бывают обусловлены прямым токсическим действием цитостатиков или ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивировании такими препаратами, как тетрациклин, псорален, беноксапрофен и др. ПОРАЖЕНИЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И МУСКУЛАТУРЫ Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения образования соединительнотканных волокон, эластики и основного вещества соединительной ткани. При этом образуются стрии, чаще на туловище, ухудшается заживание ран. Аналогичный эффект на раны оказывают цитостатики и в меньшей степени нестероидные противовоспалительные препараты. Фиброз в результате пролиферации соединительной ткани может развиваться в различных органах и частях тела, например в забрюшинном пространстве (ретроперитонеальный фиброз), средостении, легких, эндо- и перикарде, с нарушением их функций. Чаще всего фиброз развивается под влиянием метисергида, реже – ганглиоблокаторов, бета-адреноблокаторов. Лекарственная системная красная волчанка (СКВ) вызывается особым типом аллергической реакции с обнаружением в крови антиядерных антител. Клинически выявляют поражение кожи, синовииты, серозиты, васкулиты с функциональными нарушениями со стороны суставов, почек, сердца, легких, нервной системы, мышц. Волчанка может быть спровоцирована гидралазином, изониазидом, новокаинамидом, противосудорожными средствами, хлорпромазином. В отношении указанных средств известна дозозависимость возникновения СКВ, но в отдельных случаях волчанка была спровоцирована Д-пеницилламином, метилтиоурацилом, метилдопой и другими. При отмене указанных препаратов возможно обратное развитие, по крайней мере части проявлений. Артралгии и артриты являются побочным действием многочисленных препаратов, скорее всего в результате аллергических реакций. Возможен подагрический артрит у предрасположенных лиц, вследствие задержки мочевой кислоты под влиянием салуретиков, этамбутола или усиленного ее образования при лечении цитостатиками с массивным разрушением клеток и их ядер. Альгодистрофия – это болезненные трофические изменения костей, мышц, суставов, кожи как последствие фиброзирования, в частности тканей капсул суставов, например верхних конечностей в виде болезненного синдрома плечо-рука при лечении изониазидом, фенобарбиталом. Кости поражаются чаще всего в виде остеопороза и остеомаляции и рахита. Остеомаляция и рахит связаны с нарушением обмена кальция с уменьшением минерализации костей под влиянием противосудорожных (фенитоин, фенобарбитал), которые, вероятно, вызывают распад витамина Д с гипокальциемией, и глюкокортикостероидов, которые тормозят всасывание витамина Д. Изредка при хронической интоксикации алюминием, возможно в результате приема антацидов, развивается гипофосфатемия. Остеопороз характеризуется уменьшением костной ткани в целом, что выявляется рентгенологически, иногда сопровождается болями и может приводить к спонтанным переломам. Он развивается при длительном применении кортикостероидов, изредка при лечении гепарином. Асептический некроз костей – редкое осложнение, которое может возникать вследствие локальных нарушений кровотока при артериографии с введением рентгеноконтрастного вещества. При этом возможны спонтанные переломы, асептические некрозы головок бедренных костей возникают при длительной кортикостероидной терапии. Остеосклероз с усилением минерализации костей развивается при передозировке фторидов, которые активируют остеобласты. К аналогичному эффекту приводит передозировка витамина Д, особенно у детей, и передозировка антацидов. Миалгии, иногда в сочетании с мышечными судорогами и полинейропатией и даже ретроперитонеальным фиброзом, возникают при лечении метисергидом. Миалгии могут быть связаны с задержкой жидкости после приема гормональных контрацептивов с потерей калия и магния. Мышечная слабость может быть связана с миопатией (повреждением мышечных клеток) или миастенией (нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах), а также нейропатией. Миастения может быть вызвана не только периферическими миорелаксантами, но также антибиотиками (аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, пеницилламином, хлорохином, хинидином, литием, b-адреноблокаторами). Аминогликозиды могут оказывать курареподобное действие. Усиление проявлений миастении возможно под влиянием мембраностабилизирующих веществ, тормозящих трансмембранный ток кальция, например местных анестетиков, b-адреноблокаторов. Миотония с повышением тонуса мускулатуры, сохраняющимся после завершения произвольного движения, наблюдалась при лечении хлорохином, аминокапроновой кислотой. Нарушение координации мышечных усилий в виде атаксии бывает связано с передозировкой нейролептиков. Тремор как проявление паркинсонизма наблюдали при стимуляции b2-адренергических рецепторов. Миопатии могут быть связаны с выше перечисленными повреждениями мембран и проведением нервного возбуждения. Помимо этого, возможны различные варианты поражения самих мышечных клеток. Так, рабдомиолиз – редкое поражение (иногда смертельное) характеризуется болезненным набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. В острый период возможны гиперкалиемия и нарушения ритма, миоглобинурия с острой почечной недостаточностью, расстройства дыхания. Это поражение может быть вызвано цитостатиками, амфотерицином, карбеноксолоном, длительным применением опиатов и амфетаминов. Ряд других форм характеризуется болезненным поражением скелетной мускулатуры, мышечной слабостью, иногда с судорожными подергиваниями. Среди них выделяют некротизирующую миопатию, которая по своему характеру почти неотличима от описанного рабдомиолиза и может рассматриваться как легкая его форма, будучи вызвана теми же лекарствами. Но кроме того, эту миопатию могут спровоцировать клофибрат, винкристин , литий, b-блокаторы, симпатомиметические средства. При биопсии, кроме некрозов, находят явления фагоцитоза и регенерацию мышц. Помимо указанных выше проявлений в особенно тяжелых случаях возможна миоглобинурия, повышение содержания в крови креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы. Полимиозит (или дерматомиозит) очень сходен с выше описанным поражением, имеет, видимо, аллергическое происхождение, иногда является одним из проявлений лекарственной красной волчанки. Вызывался полимиозит Д-пеницилламином, леводопой, гидралазином, новокаинамидом, фенитоином. Иногда это поражение трудно отличить от идиопатического, требующего длительного применения больших доз кортикостероидов. Вакуолизирующая, или гипокалиемическая, форма миопатии возникает вследствие интенсивного лечения мочегонными и слабительными. Ведущее проявление – мышечная слабость. Известны подострые и хронические миопатии, протекающие без боли. Наиболее типична и широко известна кортикостероидная миопатия. Характерное проявление – мышечная слабость, но в легких случаях возможны лишь изменения электромиограммы. Гистологически в тяжелых случаях находят атрофию мышечных волокон. Хлорохиновая миопатия изредка наблюдается при многомесячном лечении этим препаратом и практически не отличается от стероидной. При отмене препарата проходит очень медленно. Очаговые миопатии с нерезкой воспалительной реакцией и фиброзом могут возникать после внутримышечных инъекций различных препаратов и иногда характеризуются выраженной болезненностью и повышением уровня креатинфосфокиназы. Злокачественная гиперпирексия может быть следствием миопатий, вызванных различными наркотиками и миорелаксантами, реже антидепрессивными средствами. Проявления: быстро возникающая мышечная ригидность, тахикардия, гипертония, тахипноэ с повышением температуры до 420. Одновременно находят гипергликемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, повышение ферментов. Летальность достигает 60-70%. В основе лежит аутосомно-доминантное наследственное поражение с нарушением связывания кальция в саркоплазматическом ретикулуме. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Изменения со стороны крови относят к числу наиболее распространенных побочных реакций лекарственных веществ. Развитие их описано при применении более тысячи препаратов. Гемолитическая анемия. Лекарственные вещества могут вызывать образование антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропамида и некоторых других препаратов. Возможно развитие гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ. При недостаточности этого фермента эритроциты не защищены от действия оксидантов и быстро разрушаются. Иногда гемолиз наблюдается только при одновременном наличии инфекции. При недостаточности Г-6-ФДГ гемолиз вызывают ацетилсалициловая кислота , хлорохин и другие препараты. Мегалобластная анемия развивается при лечении метотрексатом, фенитоином, сидеробластная — при использовании препаратов, влияющих на синтез гема — изониазида, циклосерина, левомицетина. Апластическую анемию вызывают бутадион и некоторые другие нестероидные противовоспалительные препараты, левомицетин, цитостатики, а также тяжелые металлы, соединения бензола, хлорпропамид , колхицин, стрептомицин, сульфаниламиды, толбутамид. В связи с возможностью тяжелой реакции на амидопирин в ряде стран, например Великобритании, его применение в качестве анальгезирующего средства запрещено. Для лечения апластической анемии, в том числе лекарственного происхождения, применяются анаболический андроген оксиметолон, который назначают внутрь в дозе 2-5 мг/кг. Агранулоцитоз. Чаще всего развивается при использовании нестероидных противовоспалительных средств, в частности амидопирина. Кроме того, агранулоцитоз вызывают каптоприл , цепорин, левомицетин, хлортиазид, хлорпропамид, фуросемид, толбутамид и др. Причинами агранулоцитоза могут быть образование антител или нарушение деления клеток в результате изменения синтеза ДНК. Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитостатиками, а также многими другими препаратами — ацетазоламидом, амидопирином, ампициллином, цефалоспорином, левомицетином, хлорпромазином, хлорпропамидом, фуросемидом, метилдопой, эстрогенами, пенициллином, хинидином, стрептомицином. Развитие тромбоцитопении может быть связано с токсическим действием препаратов на мегакариоциты в костном мозге или образованием антител. Тромбоз. Развивается при приеме противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гистогенны. ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА Очень многие препараты вызывают тошноту, рвоту, диарею и запор. Нередко их облегчает прием препарата вместе с пищей. Серьезное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки возможно под влиянием антагонистов фолиевой кислоты, в частности метотрексата. Многие противовоспалительные средства вызывают гастрит, обострение язвы желудка, изъязвление слизистой оболочки тонкой кишки и желудочно-кишечные кровотечения, хлорид калия — перфорацию тонкой кишки; диуретики, глюкокортикоиды, рифампицин, противозачаточные средства — обострение панкреатита. ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ Лекарственные поражения печени являются причиной 2% печеночных желтух, но характеризуются большой вероятностью неблагоприятных исходов. Спектр препаратов, вызывающих поражение печени, в 1992 г. насчитывал более 800 наименований. Термин “галотановая печень” стал нарицательным. Лекарственные поражения печени чаще возникают при энтеральном применении лекарственных веществ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма лекарственных препаратов в ней. Механизмы повреждения печеночной ткани различны: прямое токсическое действие самих лекарственных веществ (парацетамол, галотан) или их метаболитов на гепатоциты с последующим некрозом последних, нарушение обмена билирубина на всех этапах его продукции из гема до экскреции в желчные протоки (сульфаниламиды, фенацетин, хинин), дилатация синусоидов под влиянием анаболических стероидов или веноокклюзия вследствие цитостатической терапии и некоторые другие. Кроме того, выделяют поражения печени, обусловленные идиосинкразией к лекарственным средствам, которые возникают спорадически под воздействием любых препаратов у очень небольшого числа пациентов. В основе идиосинкразии – токсическое воздействие на печень метаболитов лекарственных веществ, образующихся вследствие какой-либо метаболической поломки. Существует большое разнообразие клинических и морфологических вариантов лекарственного повреждения печени – от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и цирроза. Описывают следующие формы лекарственных поражений печени: Один препарат способен вызвать несколько видов лекарственных поражений печени. Под влиянием допамина возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита. Диагностика лекарственного поражения печени может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК Большинство препаратов и их метаболитов выводятся из организма почками, поэтому вероятность почечных осложнений лекарственной терапии достаточно высока. Гломерулонефрит бывает обусловлен гидралазином, бутадионом, сульфаниламидами, особенно при длительном их применении. Острый канальцевый некроз развивается под действием гентамицина, стрептомицина и других аминогликозидов. Одновременно нередко возникает глухота. Аналогичные изменения почечной ткани вызывают цефалоспорины, особенно при одновременном применении фуросемида. Острый интерстициальный нефрит, сопровождающийся кожной сыпью, лихорадкой, артралгией, может быть следствием лечения сульфаниламидами, рифампицином, бруфеном, бутадионом, тиазидными диуретиками и др. При морфологическом исследовании интерстициальной ткани почек находят мононуклеарные и эозинофильные инфильтраты. Выраженные изменения интерстициальной ткани обнаруживают при анальгетической нефропатии, которая протекает обычно с артериальной гипертонией. Нефротический синдром развивается при лечении препаратами золота, D-пеницилламином, толбутамидом, препаратами лития. Камни в почках и мочевыводящих путях образуются при длительном приеме препаратов, содержащих кальций, в частности при лечении дуоденальной язвы. Кристаллурия с выделением большого количества уратов может быть спровоцирована химиотерапевтическими препаратами, приводящими к быстрому распаду нуклеопротеидов, а также сульфаниламидами. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ Выделяют несколько вариантов лекарственных поражений легких: бронхиальная астма, альвеолит, легочная эозинофилия, респираторный дистресс-синдром. Бронхоспазм является одной из наиболее распространенных аллергических реакций на лекарственные вещества (антибиотики, сульфаниламиды и т.д.). Бронхиальная астма может быть также обусловлена непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, которые нарушают метаболизм арахидоновой кислоты и повышают образование лейкотриенов. Бронхоспастическое действие оказывают b-адреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики. Причиной альвеолита могут быть как повышенная чувствительность к лекарственным средствам (инсулин, АКТГ, химотрипсин и др.), так и токсическое действие некоторых из них на легочную ткань (цитостатики, производные нитрофурана, хлорпропамид, ганглиоблокаторы). Фиброзирующий альвеолит чаще встречается при использовании препаратов, которые оказывают цитотоксическое действие (блеомицин, метотрексат, азатиоприн, мелфалан); патогенетически он не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита. Для диагностики помимо рентгенографии имеют значение изменения клеточного состава бронхо-альвеолярного смыва (нейтрофильный альвеолит) и морфологическая картина. Заболевание может начинаться остро и медленно прогрессирует. Лечение включает длительное применение глюкокортикоидов (иногда пульс-терапия), реже цитостатиков. Особый вариант поражения легких развивается при лечении амиодароном (кордароном). В патогенезе фосфолипидоза легких лежит способность метаболитов амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, вызывать нарушение катаболизма фосфолипидов, которые откладываются в альвеолах. Исследования последних лет доказывают возможность развития фиброза при “амиодароновом” легком. Эозинофильные инфильтраты в легких образуются при приеме антибиотиков, сульфаниламидов, ПАСК и др. Число эозинофилов в крови при этом достигает 50-70%. Редким вариантом поражения легких является респираторный дистресс-синдром, который вызывают морфин, нитрофуран, ацетилсалициловая кислота. Поражения средостения включает лимфаденопатию (псевдолимфоматозная трансформация при использовании дифенилгидантонина или метотрексата) и липоматоз медиастинальной клетчатки в рамках лекарственного синдрома Иценко-Кушинга. Нарушения иннервации легких развиваются на двух уровнях – центральном (блокада дыхательного центра при применении наркотических, седативных средств и транквилизаторов) и периферическом (блокада нервно-мышечных синапсов, которую вызывают аминогликозиды и некоторые полимиксины, курареподобные средства). Нередко подобные изменения требуют специальной терапии, например назначения налоксона для стимуляции дыхательного центра. Поражение плевры чаще сочетается с изменениями в паренхиме легких (серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме). Фиброз плевры развивается при проведении лучевой терапии или лечении пропранололом. Алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) вызывают склероз плевры, ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Препараты различных групп могут быть причиной повреждения сосудов легких с развитием респираторного дистресс-синдрома, реже тромбоэмболий, тромбозов, легочной гипертонии. Легочный васкулит встречается при лечении нитрофуранами, сульфаниламидами, пенициллином, гидралазином и прокаинамидом. Для него характерно наличие системных проявлений – поражения кожи, суставов, мышц и т.д. При применении Д-пеницилламина описано развитие синдрома Гудпасчера. ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Многие лекарственные средства оказывают побочное действие на сердечно-сосудистую систему, вызывая тахикардию или брадикардию, нарушения ритма и проводимости, снижение или повышение АД, нарушение сократимости миокарда. Побочные реакции бывают особенно выраженными при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Риск их возникновения может повышаться при комбинированном применении лекарственных средств. Так, тиазидные диуретики и резерпин способствуют развитию интоксикации сердечными гликозидами. Симпатомиметики даже в небольших дозах оказывают аритмогенное действие, если их назначают в сочетании с некоторыми анестезирующими средствами. Реакции гиперчувствительности к лекарственным веществам сравнительно редко бывают причиной поражения сердца, хотя описаны случаи аллергического миокардита, развившегося в ответ на применение пенициллина, фенилбутазона, метилдопы и др. Противоопухолевые антибиотики, например, доксорубицин, вызывают тяжелое поражение миокарда, течение которого сходно с таковым дилатационной кардиомиопатии. ПОРАЖЕНИЕ ГЛАЗ Поражение глаз под влиянием лекарств может касаться изменений кожи век, конънктивы, радужной оболочки, хрусталика, сетчатки, зрительного нерва, внутриглазного давления, глазодвигательных мышц. Изменение моторики глаза может выражаться в виде птоза под влиянием снотворных и успокаивающих, нейрорелаксантов, цитостатиков, симпатолитиков. Нистагм был связан с противоэпилептическими, нейролептическими, снотворными средствами, препаратами золота, антималярийными препаратами, салицилатами. Нарушение конвергенции с диплопией, стробизмом наблюдали при лечении нейролептиками, амфетамином, седативными средствами, стрептомицином, глюкокортикоидами, салицилатами. Изменение цвета век было связано с лечением препаратами серебра (аргироз), золота, ртути. В отдельных случаях они становились пурпурно-красными при лечении фенотиазинами. Конъюнктивит и кератоконъюнктивит в результате аллергических реакций возникают под влиянием очень многих лекарств, чаще носит легкий и обратимый характер. Наиболее тяжелое поражение конъюктивы наблюдают при синдроме Стивенса-Джонсона и при синдроме Лайла. При этом иногда требуется местное применение глюкокортикоидов. Нарушения зрения, связанные с катарактой, наблюдались при лечении глюкокортикоидами и АКТГ, бусульфаном, аллапуринолом. Расширение зрачка с изменением внутриглазного давления могут вызвать симпатомиметические средства, индометацин, хлорпропамид, противосудорожные. Токсическое повреждение сетчатки с нарушением зрения возникало при лечении сульфаниламидами, салуретиками, сердечными гликозидами. Неврит зрительного нерва с уменьшением ночного зрения, ухудшением различения цветов в результате демиелинизирующего поражения был связан с этамбутолом, изониазидом, хлорамфениколом, хлорохином, сердечными гликозидами. Тромбоэмболические поражения сосудов сетчатки с ишемией и атрофией сосочка возникали при применении гормональных контрацептивов. Глаукома в результате повышения внутриглазного давления помимо вызывающих мидриаз веществ (парасимпатолитики, нейролептики, симпатомиметики) также может быть связана с глюкокортикостероидами. ЧАСТЬ II ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Глава 11 |