УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д. Руководство для врачей содержание предисловие

• Название: Руководство для врачей содержание предисловие
• Анкор: УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей.doc
• Дата: 02.02.2017
• Размер: 1.08 Mb.
• Имя файла: УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д.doc
• Тип: Руководство; #1872
• Категория: Медицина
• страница: 25 из 25

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СТЕНОКАРДИЯ

Стенокардия, классически описанная Геберденом в 1768 г., проявляется приступообразной кратковременной болью, локализующейся чаще за грудиной (обычно за верхней ее половиной), реже слева от грудины или за нижней ее частью или в подложечной области. Боль чаще интенсивна, имеет давящий, сжимающий характер. Чрезвычайно характерна для стенокардии иррадиация боли: чаще в левую руку, левое плечо, под левую лопатку, в нижнюю челюсть. Болевой приступ длится 1-10 мин и быстро купируется приемом нитроглицерина или при прекращении физической нагрузки.

В большинстве случаев стенокардия является одной из форм ишемической болезни сердца, в основе которой лежит атеросклероз венечных артерий сердца. Однако она наблюдается и при других заболеваниях (сифилитическое поражение аорты, стеноз устья аорты, воспалительные поражения коронарных артерий).

Лечение больных со стенокардией зависит в первую очередь от тяжести ее проявления, течения болезни и особенностей патофизиологических механизмов возникновения приступов стенокардии различных форм. При выборе медикаментозных препаратов, их дозировки, сочетаний и методики лечения для каждого конкретного больного врачу следует исходить из классификации стенокардии, принятой ВОЗ в 1979 г.

В классификации ВОЗ (1979) выделяются две формы стенокардии: стенокардия напряжения и стенокардия покоя (спонтанная стенокардия). По характеру течения различают стенокардию стабильную и нестабильную. Отличительным признаком стабильной стенокардии является стереотипный для конкретного больного характер болевых приступов. Стабильной можно считать стенокардию с давностью возникновения приступов (или нового стереотипа боли) не менее 1-3 (по мнению разных авторов) месяцев. Стенокардия может быть стабильной на протяжении многих лет. Канадская классификация стабильной стенокардии основана на оценке толерантности больного к физическим нагрузкам и включает четыре функциональных класса — от редких приступов при высоких нагрузках до тяжелой стенокардии напряжения и покоя.

Прогрессирующая нестабильная стенокардия характеризуется внезапным изменением клинических проявлений: нарастанием частоты, интенсивности, длительности приступов стенокардии, появлением приступов в состоянии покоя и ночных приступов.

Термин “нестабильная стенокардия” — собирательное понятие, включающее впервые возникшую стенокардию, прогрессирующую стенокардию напряжения и появившуюся впервые или участившиеся приступы спонтанной стенокардии. Возникновение нестабильной стенокардии чревато опасностью возникновения в ближайшее время инфаркта миокарда. Стабильная и нестабильная стенокардия имеют разное клиническое течение, различный прогноз и, по-видимому, патофизиологические особенности, что и определяет выбор медикаментозного лечения.

Основой болевого приступа является ишемия миокарда из-за несоответствия (дисбаланса) между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Потребности миокарда в кислороде возрастают при усилении работы сердца, в частности, при физических нагрузках. Вследствие атеросклеротического стенозирования одной или нескольких коронарных артерий кровоток по ним не может увеличиться для удовлетворения возросших потребностей. Потребность миокарда в кислороде определяется также величиной систолического напряжения стенки миокарда, частотой сердечных сокращений и сократительной способностью миокарда. Напряжение миокарда в свою очередь зависит от внутрижелудочкового давления и от объема желудочка (схема 4).



Считают, что несоответствие поступления кислорода к миокарду при усилении работы сердца — основной механизм возникновения приступа стенокардии. При нестабильной стенокардии увеличение работы сердца нельзя считать решающим фактором, вызывающим ишемию миокарда. Важнейшую роль в возникновении нестабильной стенокардии играет уменьшение коронарного кровотока вследствие спазма венечных сосудов (динамический стеноз). Этот термин отражает современные представления о взаимодействии патофизиологических механизмов, вызывающих преходящие нарушения проходимости коронарных артерий. Определяющими факторами на фоне атеросклеротических изменений последних являются повышение их тонуса и обратимая внтурисосудистая агрегация тромбоцитов, сопровождающаяся высвобождением из тромбоцитов спазмогенных субстанций: тромбоксана А2, серотонина и др., которые приводят к обратимой тромботической окклюзии в месте ограниченного стеноза артерии. Взаимосвязь этих факторов осуществляется системой мощных активных биологических агентов — простагландинов, в частности ТxА2, образующихся в сосудистой стенке и тромбоцитах и способных изменять их функциональное состояние. Факторы, регулирующие тонус коронарных сосудов, пока недостаточно изучены.

Эффективность медикаментозного лечения больных со стенокардией зависит от того, насколько удается изменить в благоприятную сторону баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Это может быть достигнуто либо путем повышения способности коронарной системы доставлять кровь в подверженные ишемии зоны миокарда, либо путем уменьшения потребности миокарда в кислороде.

Антиангинальные средства (от angina pectoris — грудная жаба) — это группа препаратов различного механизма действия. К ним относятся нитросодержащие препараты, блокаторы b-адренергических рецепторов, антагонисты кальция (или блокаторы “медленных” кальциевых каналов), производные пурина, изохинолина, хромена и некоторые другие лекарственные средства. Однако в настоящее время только три группы препаратов завоевали признание специалистов: нитросодержащие препараты, блокаторы b-адренорецепторов и антагонисты кальция как высокоэффективные.

Выбор лекарственных средств зависит от тяжести заболевания (функционального класса), особенностей его клинического течения, характера стенокардии (стабильная, нестабильная), переносимости больным тех или иных препаратов, сопутствующих заболеваний, осложнений, особенностей механизма действия с учетом возможных побочных эффектов

Основными при лечении больных со стенокардией являются нитросодержащие препараты. Нередко в зависимости от тяжести заболевания и особенностей его течения приходится прибегать к сочетанному применению препаратов различного механизма действия.

Поскольку механизм действия, скорость всасывания и выведения у различных нитросодержащих препаратов разные, для купирования приступов стенокардии используются одни, а для их профилактики другие лекарственные препараты.

Медикаментозное лечение стенокардии должно сочетаться с общими мероприятиями: соблюдение необходимой диеты, исключение вредных привычек, в первую очередь курения, устранение гиподинамии, ограничение физических нагрузок до адекватных для конкретного больного и психоэмоциональных перегрузок.

Нитросодержащие препараты
Из нитросодержащих препаратов наиболее распространены нитроглицерин и его различные формы, а также нитросорбид.
Нитроглицерин— самый известный и наиболее эффективный препарат данной группы лекарственных средств. Антиангинальная эффективность нитроглицерина определяется его влиянием на центральную и периферическую гемодинамику и местным специфическим антиспастическим действием на коронарные артерии. Изменения центральной гемодинамики под влиянием нитроглицерина следующие: уменьшение конечного диастолического и конечного систолического давления в левом желудочке сердца, его объема и напряжения стенки миокарда, что приводит к снижению работы сердца и восстановлению равновесия между потребностью в кислороде и его доставкой (непрямое действие); действие на периферическую гемодинамику заключается в дилатации венозных и в меньшей степени артериальных сосудов и уменьшении венозного возврата крови. Вследствие этого стойко уменьшается нагрузка на сердце. Прямое расширяющее действие нитроглицерина на коронарные коллатерали (с увеличением числа функционирующих коллатералей) и устранение спазма венечных артерий способствуют улучшению перфузии миокарда. Кроме того, под влиянием нитроглицерина происходит перераспределение кровотока и улучшение кровоснабжения субэндокардиальных слоев миокарда. В целом благодаря этим эффектам восстанавливается равновесие между притоком кислорода к миокарду и потребностью в нем и устраняется ишемия миокарда (схема 5).
Различные лекарственные формы нитроглицерина могут применяться сублингвально, внутрь, внутривенно, трансдермально, путем аппликации за щеку, ректально, путем ингаляции и введения в коронарное русло.
Фармакокинетика. Несмотря на применение нитроглицерина в течение почти 100 лет, фармакокинетические исследования проведены лишь в последние 15 лет. При приеме 0,5 мг под язык препарат определяется в крови через 15 с, концентрация пика достигается через 5 мин и составляет 2-3 нг/мл, а через 7,5 мин равна 1,4±0,6 нг/мл. Наблюдается хорошая корреляция между концентрацией препарата в крови, ЧСС, систолическим артериальным давлением, функцией левого желудочка. Нитроглицерин имеет очень большой объем распределения, быстро метаболизируется в печени путем денитрации глутатионредуктазой, находящейся не только в печени, но и в эритроцитах. В результате образуется глицерилдинитрат, обладающий вазодилататорной активностью, и мононитрат, которые в дальнейшем деградируют до глицерола и в виде глюкуронидов элиминируются с мочой. Общий клиренс нитроглицерина составляет 25-30 л/ мин, а Т1/2 — 4-5 мин.
Фармакокинетика препаратов нитроглицерина, принимаемых внутрь или путем ингаляций, мало отличается от таковой при сублингвальном приеме. В отличие от нитроглицерина, принимаемого под язык, препарат, принятый внутрь (сустак, нитронг, нитромак), подвергается интенсивному “эффекту первого прохождения” через печень с быстрым метаболизмом и элиминацией. Биодоступность препаратов, применяемых внутрь, составляет не более 10% по сравнению с нитроглицерином, принимаемым под язык. Благодаря медленному всасыванию из желудочно-кишечного тракта нитроглицерин поступает в портальную систему и быстро разрушается глутатионредуктазой и лишь метаболиты (примерно 40% у сустака) попадают в системный кровоток. Доза препаратов, равная 2,6 мг, вряд ли приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Можно предполагать, что прием сустака (или нитронга) в дозе 6,4 мг (6,5 мг) или 12,8 мг (13 мг) может привести к концентрациям в крови не ниже 0,5 нг/мл.
Существует два метода поддержания достаточно устойчивой и высокой концентрации нитроглицерина в крови: внутривенная инфузия и применение трансдермальных форм, в частности дисков. В амбулаторной практике поддержать постоянный уровень препарата в крови можно лишь при применении трансдермальных форм — дисков и в меньшей степени при использовании мази. Системная биоусвояемость трансдермальных форм достигает 75%.
Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения имеет фармакодинамику, несколько отличающуюся от других форм. При нормальной функции левого желудочка после внутривенного введения препарата отчетливо уменьшается преднагрузка за счет значительной дилатации вен. При умеренном ухудшении функции левого желудочка наблюдается снижение преднагрузки и постнагрузки, увеличение ударного объема сердца. У более тяжелых больных в одинаковой мере падает пост- и преднагрузка, увеличивается индекс ударной работы сердца, а давление наполнения левого желудочка понижается до нормальных величин. Давление заклинивания в легочной артерии уменьшается на 30-35%. При применении больших доз отмечается также снижение среднего АД за счет дилатации артерий и вен, степень которого зависит от скорости инфузии препарата. ЧСС возрастает у 1% больных, а брадикардия отмечается у 4%. Данные о влиянии на коронарный кровоток противоречивы, хотя потребность миокарда в кислороде снижается параллельно падению коронарного кровотока. Отмечается увеличение содержания кислорода в коронарном синусе, в то время как рО2 в артериальном русле не меняется. При снижении системного АД незначительно уменьшается почечный кровоток.
Фармакокинетика нитроглицерина при внутривенном введении также отличается от других лекарственных форм. Период полуэлиминации значительно короче — от 1 до 3 мин, а при сердечной недостаточности — от 12 с до 1,9 мин, общий клиренс препарата у здоровых колеблется от 30 до 78 л/мин, у больных острым инфарктом миокарда — от 14 до 146, а при сердечной недостаточности — 3,6-13,8 л/мин. При скорости инфузии от 15 до 94 мкг/мин у больных с сердечной недостаточностью при клиническом эффекте концентрация в крови составляет 1,2-11,1 нг/мл, однако большие дозы препарата и соответственно концентрации в крови не приводят к благоприятному эффекту.
С 1980г. появились буккальные (защечные) формы нитроглицирина, наклеивающиеся на слизистую оболочку полости рта, в том числе десны. Буккальные формы (сусадрин, тринитролонг, нитробукал, нитрогард, сускард) представляют нитроглицерин, нанесенный на специальный носитель (пленку), инертный к слизизстой рта и хорошо удерживаемый при наклеивании.
Сусадрин изготавляется в виде таблеток, нанесенных на полимерную основу "Синхрон"; содержит 1,2,3 и 5 мг нитроглицерина.
Гемодинамическое и антиангинальное действие препарата выявляется через 3 мин, максимум наблюдается в течение 1-1,5 ч и продолжается эффект до 3-5 ч, а у некоторых больных еще дольше.
Начинать лечение больных со стенокардией следует с разовой дозы в 1 мг и при отсутствии артериальной гипотензии постепенно увеличивать дозу. Использовать препарат для купирования приступа не следует, так как по скорости наступления эффекта он уступает нитроглицерину, принятому под язык. Препарат оказывает положительный клинический и гемодинамический эффект у больных с сердечной недостаточностью, хотя в дозах больших, чем применяемые для профилактики приступов стенокардии, — 80 мг 3 раза в день. Стабилизация состояния больных наступает не сразу, а из-за средней продолжительности эффекта, трудности дозирования, особенностей, связанных с аппликацией препарата, применение их в клинике ограничено.
Тринитролонг— новая отечественная лекарственная форма нитроглицерина, помещенного на поливинилпирролидоновую пленку, предназначенную для аппликации на десну. Содержит 1, 2, 3 и 4 мг нитроглицерина. Основные показатели фармакокинетики тринитролонга представлены в таблице 11-1. Через 2 мин после аппликации 3 мг на десну концентрация в крови составляет в среднем 0,9±0,5 нг/мл, через 10 мин – 0,9±15 нг/мл, оставаясь на этом уровне в течение 3 ч.
Достоверный антиишемический и антиангинальный эффект тринитролонга продолжается в среднем 4,6+0,6 ч, т.е. менее длительно, чем у пластырей. Обнаружен положительный гемодинамический эффект, но место тринитролонга в лечении больных с сердечной недостаточностью требует уточнения.
Для профилактики приступов стенокардии тринитролонг чаще назначают по 2 мг 1-2 раза в сутки. Его можно использовать и для купирования приступа стенокардии, так как по скорости наступления эффекта он сравним с нитроглицерином; создается впечатление, что тринитролонг менее предрасполагает к развитию толерантности к нитратам, чем другие лекарственные формы.
Аэрозоль с нитроглицерином позволяет во время аппликации выделять 0,2 мг нитроглицерина в 50 мкл объема; 2-4 дозы соответствуют 0,4 мг нитроглицерина, принятого под язык. Быстрота наступления антиангинального и гемодинамического эффекта такая же, как и при сублингвальном приеме. Полагают, что эта лекарственная форма более приемлема для лечения пожилых людей со стенокардией, испытывающих затруднения при открытии пузырька с таблетками нитроглицерина.
Трансдермальные формы нитроглицерина (мази, кремы, пластыри) представляют собой систему, через которую, как предполагают, с постоянной скоростью происходит диффузия нитроглицерина или изосорбида динитрата через кожу и попадание их в кровоток.
Мазь 2% с нитроглицерином на основе вазелина-ланолина (нитро 2% мазь, мазь нитробид, нитрон, нитронг и т.д.). Судя по расчетам, нитроглицерин абсорбируется через кожу со скоростью 13 мкг/см2.ч. Используют мазь в дозе 7,5-30 мг (от 2,5 до 50 мм ленты из тюбика), нанося ее на кожу грудной клетки, на площадь около 10 см2.
Фармакокинетика. Однократное применение мази обеспечивает через 1 ч концентрацию нитроглицерина в крови, равную в среднем 0,75 нг/мл и редко достигающую верхней терапевтической границы 2,5 нг/мл.
Начало действия мази через 15-60 мин, а продолжительность 3-4 ч, реже 6-8 ч. Это определяет кратность применения мази. Антиангинальный эффект длится до 3 ч, а гемодинамический — до 4-6 ч. Мази более показаны тяжелобольным со стенокардией покоя в ночное время и пациентам с сердечной недостаточностью.
Пластыри с нитроглицерином представляют собой сложные по технологии и конструкции лекарственные формы в виде пластырей или дисков, обеспечивающих поступление нитроглицерина через кожу в течение суток. Наиболее распространены трансдермальные системы нитро-дюр, нитродиск и трансдерм-нитро. В связи с хорошей растворимостью нитроглицерина в коже, попаданием его в системную циркуляцию, минуя печеночный кровоток, его кинетика похожа на поведение препарата при внутривенном введении.
Фармакокинетика. В экспериментальных условиях показано, что у нитродиска скорость проникновения через кожу составляет 18,15 мкг/см2.ч, у трансдерм-нитро — 14,55 и у препарата нитро-дюр — 13,62 мкг/см2.ч. При аппликации трансдермальных терапевтических систем через 30 мин можно выявить нитроглицерин в крови и обычно через 2 ч устанавливается постоянная концентрация, которая держится до 24 ч. В большинстве случаев при применении дозы в 10 и 20 мг не достигается нижняя граница терапевтической концентрации (0,5 нг/мл): для нитро-дюра она составляет 0,2 нг/мл, для нитродиска — 0,28 и трансдерм-нитро — 0,2 нг/мл.
Антиангинальное действие пластырей и дисков начинается через 30-60 мин, максимум действия наблюдается через 2-3 ч, его продолжительность менее 24 ч. Следует подчеркнуть, что использование пластырей и дисков в дозах, меньших, чем необходимые для обеспечения антиангинального эффекта, оказывает продолжительный гемодинамический эффект. Пластыри и диски используют в виде аппликации одной, реже двух форм на ночь или с утра 1 раз в сутки для лечения больных с тяжелой стенокардией напряжения и покоя, в том числе с ночными приступами или с сердечной недостаточностью.
Для купирования и профилактики приступов стенокардии используются различные формы нитроглицерина и других нитросодержащих препаратов. Для купирования приступа стенокардии применяют обычно таблетки нитроглицерина, содержащие 0,5 мг. Эффективные терапевтические дозы — 0,3-0,5 мг. Привыкание к нитроглицерину наступает редко. Снижение эффективности нитроглицерина должно насторожить врача (при правильном хранении препарата — в темноте, укупоренном виде), так как это может свидетельствовать о переходе стенокардии в нестабильную. Неэффективность препарата требует пересмотра диагноза.
Для купирования приступов стенокардии применяют также 1% спиртовой раствор нитроглицерина. Трем-четырем каплям 1% раствора соответствует 1 таблетка, содержащая 0,5 мг нитроглицерина. Для уменьшения головной боли как побочного эффекта лечения нитроглицерином пользуются комбинацией его с ментолом.
Водный 1% раствор нитроглицерина для внутривенного введения применяют у тяжелых больных при частых затяжных приступах стенокардии для их купирования и при нестабильной стенокардии. Инфузию начинают в стационаре со скоростью 5-10, реже 20 мкг/мин, затем увеличивают примерно на 10-20 мкг/мин через каждые 5-10 мин, ориентируясь на реакцию артериального давления (оптимально — на 15-20 мм рт.ст., систолического давления — не ниже 100-95 мм рт.ст.), достигая скорости 40 мкг/мин. При продолжающихся болях, если позволяет уровень АД, скорость введения препарата можно увеличить до 400 мкг/мин. Инфузия может продолжаться до 4-5 сут.
Тринитролонг используется как для купирования, так и для профилактики приступов стенокардии в дозе по 1 мг, 2 мг, 4 мг (в каждой пластине). Начало действия — как и при сублингвальном приеме нитроглицерина. Продолжительность действия — от 1,5 ч, 2-3 ч, 6 ч — в зависимости от указанных доз и скорости рассасывания пластинки.
В настоящее время имеется много препаратов пролонгированного действия, содержащих нитроглицерин.
Сустак — препарат нитроглицерина пролонгированного действия. Выпускается в двух вариантах, содержащих разную дозу нитроглицерина: сустак-мите — 2,6 мг, сустак-форте — 6,4 мг в виде таблеток, содержащих микрокапсулы. Используют для профилактики приступов стенокардии. Назначают его или “по потребности”, т.е. минимум за 1 ч до предполагаемой нагрузки, или регулярно через каждые 4-5 ч. Необходимо таблетки проглатывать целиком, не ломая и не разжевывая. Эффективные дозы — 6,4-12,8 мг на прием, так как доза 2,6 мг не приводит к достижению терапевтической концентрации в крови. Действие начинается через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в течение 4-5 ч. При регулярном приеме в течение 2 нед, а иногда и меньше, у части больных развивается толерантность к препарату (выраженное снижение эффективности), которая исчезает через 3-5 дней после его отмены.
Нитронг — микрокапсулированный препарат нитроглицерина пролонгированного действия; в капсуле содержится 2,6 мг нитронг-мите и 6,5 мг нитронг-форте. По фармакокинетике и фармакодинамике подобен сустаку. Эффективные дозы — 6,5-13 мг на прием. Длительность действия на 2-3 ч больше, чем у сустака. Возможно развитие толерантности к препарату.
Нитро-мак является микрокапсулированным препаратом нитроглицерина. Выпускается в капсулах, содержащих 2,5 и 5,4 мг нитроглицерина. По своим фармакологическим свойствам близок к сустаку.
Сустак и нитронг — препараты пролонгированного действия — непригодны для купирования приступа стенокардии.
Изосорбида динитрат — нитросорбид (изо-кет, изо-мак ретард), содержащий нитроглицерин , препарат пролонгированного действия. Оказывает более выраженное антиангинальное действие, чем сустак. Действие изосорбида динитрата связано с расслаблением гладкомышечных клеток в венах, артериях и артериолах, причем посткапиллярные сосуды и главные артерии расслабляются в большей степени, чем мелкие артериолы.
Дилатация сосудов посткапиллярного русла ведет к венозному депонированию крови, уменьшению венозного возврата крови к сердцу. В результате давление наполнения и напряжение стенки левого желудочка снижаются (уменьшение преднагрузки) и понижается потребность миокарда в энергии и кислороде. Уменьшение давления наполнения и напряжения стенки способствует увеличению капиллярного кровотока, открытию просвета ранее не фокусировавшихся интрамуральных коронарных сосудов, а также улучшению снабжения кислородом ишемизированной субэндокардиальной области.
Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к понижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (уменьшение постнагрузки). Вследствие этого уменьшаются сердечный выброс левого желудочка и потребность миокарда в кислороде. Прямая дилатация коронарных сосудов и эксцентрических коронарных стенозов, а также небольшое уменьшение сопротивления коронарных сосудов улучшают перфузию миокарда и снабжение его кислородом. “Симптом обкрадывания”, зависящий только от небольшого уменьшения сопротивления коронарных сосудов, не появляется.
Фармакокинетика. Препарат быстро всасывается после приема под язык. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 мин после ингаляции и через 2-5 мин после приема под язык. Он достаточно быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь и выявляется в крови через 15-20 мин, достигая максимальной концентрации через 1 ч. Имеются различия в концентрации препарата в крови при однократном и хроническом приеме препарата: разовый прием препарата в дозе 15, 30, 60 и 120 мг внутрь обеспечивает концентрацию в крови, соответственно равную 6,7; 11,1; 16,5 и 23,5 нг/мл, а при длительном приеме тех же доз – 9,0; 20,4; 67,9 и 85,0 нг/мл соответственно. Выявляется и большая площадь под кривой концентрация – время (AUC) при хроническом приеме препарата. Объем распределения при внутривенном применении равен 80 – 470 л с быстрым распределением в органах и тканях (сердце, сосудистая стенка, легкие, почки и печень, частично жировая ткань). После внутреннего введения объем распределения равен 600 л. Около 30% изосорбида динитрата связано в крови с белком. При приеме внутрь изосорбид динитрат подвергается быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень и метаболизируется с помощью глютатион-S-трансферазы; лишь небольшая его часть попадает в системную циркуляцию.
Системная биодоступность препарата колеблется в широких пределах: при приеме внутрь — от 1 до 75% (в среднем 43%), после сублингвального применения — от 19 до 93% и при использовании в виде пластырей, мазей и ингаляций — до 93%.
Метаболиты изосорбида динитрата элиминируются из организма гораздо медленнее, чем исходное вещество: Т1/2b для изосорбида-5-мононитрата — 5 ч, а для изосорбида-2-мононитрата — 2,5 ч. Нитросорбид и его метаболиты экскретируются почками.
Выделенный активный метаболит изосорбида динитрата (изосорбида-5-мононитрат) нашел применение для лечения больных стенокардией.
Биодоступность таблеток пролонгированного действия (изо-мак, изо-мак ретард, изо-кет, изо-кет ретард) может достигать 90%. Т1/2 колеблется в широких пределах — от 30 мин до 10 ч — и зависит от путей введения препарата и его лекарственной формы. В большинстве исследований период полуэлиминации после сублингвального и орального однократного приема обычных таблеток равен 30-60 мин. При хроническом применении период полуэлиминации удлиняется за счет продуктов метаболизма 2- и 5-мононитратов изосорбида. При этом кривая концентрации в крови носит биэкспотенциальный характер: с Т1/2a равным 1,5 ч и Т1/2b 4 ч. Т1/2 после длительной двухчасовой внутривенной инфузии составляет в b-фазе 10 мин и в a-фазе 80 мин, а после более быстрого введения в течение 5 мин – соответственно 5 и 55 мин, что сравнимо с этими же показателями после сублингвального приема.
При исследовании фармакокинетики изосорбида динитрата у больных стенокардией и сердечной недостаточностью различий не выявлено. У больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью наблюдается высокая концентрация препарата в крови при приеме обычных доз, что обусловлено высокой системной недостаточностью и низким общим клиренсом за счет шунтирования крови и дисфункции печеночной клетки.
Препараты изосорбида динитрата можно применять сублингвально, внутрь, трансдермально, в виде ингаляций, внутривенно или путем инфузии в коронарное русло.
Эффективные терапевтические дозы нитросорбида для приема внутрь — 10 мг; 20 и 50 мг на прием, для сублингвального приема — 5-10 мг. При разжевывании таблетки эффект наступает раньше — через 5 мин и выражен сильнее (это касается и коллаптоидной реакции), что позволяет использовать сублингвальный прием препарата в дозе 10 мг для купирования приступов стенокардии. Но эффект наступает позже, чем после сублингвального приема нитроглицерина.
Мазь 10% или крем с изосорбидом динитратом (например, мазь изо-кет), содержащие в 1 г 100 мг изосорбида динитрата, относятся к трансдермальным системам с медленным высвобождением. Обычно накладывают 1 г мази на ночь на грудь, живот или внутреннюю поверхность предплечья. Антиангинальный эффект развивается через 1-2 ч и длится около 8 ч. Можно использовать мазь утром и вечером, а также комбинировать ее с другими лекарственными формами изосорбида динитрата.
Изосорбид-5-мононитрат является фармакологически активным метаболитом изосорбида динитрата.
Фармакокинетика. Коммерческие препараты изосорбид-5-мононитрата (мономак, моносан) в таблетках по 10, 20, 40 и 50 мг при приеме внутрь имеют биодоступность около 100%, так как нет эффекта “первого прохождения” через печень. Т1/2 при приеме внутрь равен 4,1 ч, после внутривенного введения — 4,6 ч. После приема внутрь через 3,5 мин в крови можно выявить препарат; максимум концентрации наблюдается через 30 мин. Выявлена прямая зависимость концентрации в крови, площади под кривой концентрация — время и дозой принятого препарата. Минимальная терапевтическая концентрация в крови равна 100 нг/мл. Препарат метаболизируется не в печени, а в почках, где образуются изосорбид и 2 глюкуронида изосорбид-5-мононитрата. Период полуэлиминации этих соединений равен соответственно 8 и 6 ч; в фармакологическом отношении они не активны. Почечный клиренс препарата высокий и составляет 1,8 л/мин. Гепатоцеллюлярная и почечная недостаточность не меняют существенно кинетику препарата.
Пролонгированные формы изосорбид-5-мононитрата для орального приема (оликард ретард, элантан, ФРГ) используют в дозе 50 и 100 мг один раз в сутки. Имеется прямая связь между дозой препарата и его концентрацией в крови: при приеме соответственно 25, 50 и 100 мг препарата концентрация в крови составляет 235, 492 и 993 нг/мл. Длительный прием обычных и пролонгированных таблеток изосорбид-5-мононитрата показал, что биодоступность пролонгированных форм ниже (84%), чем обычных таблеток (100%). У препарата с замедленным освобождением активного соединения максимальная концентрация в крови достигается через 5 ч, а среднее время поддержания терапевтической концентрации (не менее 100 нг/мл) составляет 17 ч.
Изосорбид-5-мононитрат после внутривенного введения в дозе 20 мг в течение 9 мин распределяется в органах и тканях. Объем распределения — 0,6-0,7 л/кг. Т1/2b колеблется от 4,1 до 4,6 ч. Отмечается строгая корреляция между кривой концентрации препарата в крови и степенью падения давления заклинивания в легочной артерии у больных острым инфарктом миокарда. Клиренс препарата после внутривенного введения составляет 115-140 мл/мин.
По сравнению с изосорбидом динитратом изосорбид-5-мононитрат имеет преимущества: однократный прием в сутки, возможность применения у пациентов всех возрастов, включая больных с заболеваниями печени и почек. У больных с сердечной недостаточностью Т1/2b составляет 5,6±2,8 (у изосорбида динитрата — 2,3±1,3 ч), а концентрация в крови в 10 раз выше, чем при применении изосорбида динитрата.
Антиангинальный эффект наступает в то же время, что и при приеме изосорбида динитрата в обычной лекарственной форме. Объем велоэргометрической нагрузки увеличивается с повышением дозы препарата, хотя закономерность носит нелинейный характер. Прием препарата в дозе 20 мг 2-3 раза в сутки в течение 1-2 мес не приводит к развитию толерантности, в то время как при применении более высоких доз – по 50 мг 3 раза в день — довольно быстро развивается толерантность. Доза 20 мг обычных таблеток изосорбида-5-мононитрата эквивалентна 20 мг пролонгированной формы изосорбида динитрата
Изосорбид-5-мононитрат не следует применять у больных острым инфарктом миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка, при острой левожелудочковой недостаточности, выраженной гипотензии и в первые 3 мес беременности.
Антиангинальный эффект после приема пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мг однократно в сутки наступает через 4 ч, но через 20-24 ч эффект уже не выражен, что объясняют быстрым развитием тахифилаксии (ранней толерантности) к препарату. Аналогичная ситуация наблюдается и при проведении проб с физической нагрузкой, несмотря на достаточно высокие концентрации препарата в крови. Имеются и другие данные, свидетельствующие о том, что однократный прием изособрид-5- мононитрата (элантан) в дозе 50 мг в течение 1 года приводит к уменьшению числа случаев депрессии сегмента ST во время пробы с физической нагрузкой на 26,6% через 6 ч после первого приема, на 46,7% — через 3, на 52,2% — через 6 и на 66% — через 12 мес приема препарата, а также к снижению потребности в нитроглицерине (на 90%) и числа приступов стенокардии (на 94%). Ни одного случая толерантности к пролонгированным формам препарата выявлено не было.
Таким образом, совершенно очевидна высокая эффективность обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата и требуется дальнейшее уточнение сравнительной эффективности пролонгированных форм препарата.
Динитросорбилонг — оригинальный отечественный препарат изосорбида динитрата, фиксированный на сополимерных пластинах для буккального применения. Аппликация препарата на слизистую оболочку десны вызывает фармакодинамическую реакцию через 15 мин. Антиангинальный эффект при использовании препарата в дозе 20 мг продолжается около 6 ч, а в дозе 40 мг — до 10 ч.
Фармакокинетика. Биодоступность динитросорбилонга около 100% и в 5 раз превышает биодоступность изосорбида динитрата для приема внутрь.
По остальным фармакокинетическим характеристикам динитросорбилонг имеет существенные преимущества перед изосорбидом динитратом. Так, максимальная концентрация препарата в крови в 5 раз выше (40 нг/мл), площадь под кривой “концентрация – время” (AUC) 20 нг.мл/ч. Среднее время удержания препарата в крови (MAT) около 10 ч. Показания к применению те же, что и для изосорбида динитрата, однако его клиническая эффективность выше у больных III-IV функционального класса.

Побочное действие нитратов

Головная боль является наиболее частым побочным эффектом и наблюдается обычно в начале лечения. При продолжении лечения она обычно перестает возникать. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков уменьшают выраженность головной боли. Постуральная гипотензия проявляется головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Прием алкоголя усиливает эти явления. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста.

У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам. Под толерантностью понимают гипо- или ареактивность, связанную с предшествующим применением лекарств, а тахифилаксией — толерантность, появляющуюся сразу после приема нескольких доз препарата. Толерантность к нитратам — это состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия.

Верификация развития толератности возможна при проведении парных велоэргометрических проб. Частота развития толерантности для разных препаратов различна. Так, при приеме нитросорбида частичная или полная толерантность развивается у 58% больных.

Механизм и причины толерантности к нитратам при регулярном приеме остаются неясными. Очевидно, что ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени, поскольку их концентрация в крови при регулярном приеме выше, чем после однократного приема. Однако нельзя исключить, что при регулярном использовании в крови накапливаются их метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом при связывании с рецепторами и, будучи фармакологически менее активными, снижают эффективность лекарственного вещества.

Наиболее популярна теория, связывающая развитие толерантности к нитратам с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в нитратных рецепторах гладкой мускулатуры сосудов. Показано, что ослабление действия нитратов сопровождается уменьшением концентрации сульфгидрильных групп в ткани, а введение веществ, восстанавливающих сульфгидрильные группы, приводит к восстановлению эффективности нитратов.

Еще одна теория объясняет развитие толерантности к нитратам изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ, регулирующего количество сульфгидрильных групп.

Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. Поэтому, в первую очередь, следует выбирать наиболее приемлемую для данного больного лекарственную форму и дозу нитратов. Показано, что при длительном применении лекарственных форм короткого действия (сублингвальных, в виде аэрозоля) ослабления их действия не наблюдается. Это связано с тем, что при применении данных форм нитроглицерин быстро исчезает из крови, нечувствительность к нему не успевает развиться. При использовании буккальных форм нитроглицерина признаков ослабления антиангинальной активности также не отмечено. По-видимому, это обусловлено тем, что, во-первых, в промежутках между их применением создаются периоды, когда препарат полностью исчезает из крови (вследствие быстрого прекращения его поступления в организм при рассасывании таблетки), во-вторых, тем, что буккальные формы не назначают на ночь и также имеются периоды, когда препарат отсутствует в организме.

При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, препарат почти все время присутствует в крови, поэтому риск развития толерантности значительно возрастает. Предложены способы прерывистого применения таких лекарственных форм: назначение изосорбида динитрата не 4 раза, а лишь 2 раза — утром и днем. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая таким образом период, свободный от действия препарата. Однако при этом нельзя исключить возможности развития синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина

Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. При развитии толерантности рекомендуется отмена препарата. Однако до сих пор нет единого мнения о том, какой должна быть продолжительность отмены для восстановления его эффективности. Рекомендуется временный переход на лечение молсидомином (корватон).

В последнее время на основании данных о механизме действия нитратов для предупреждения толерантности к ним предлагают назначать препараты, содержащие сульфгидрильные группы. Так, инфузия S-ацетилцистеина может восстановить действие нитроглицерина при развитии нечувствительности к нему. Источником сульфгидрильных групп может быть каптоприл. Однако клинических данных о его использовании для предотвращения развития толерантности к нитратам нет.

Взаимодействие нитратов с другими препаратами.

Предшествующее применение аспирина в дозе 1 г/сут может привести к повышению концентрации нитроглицерина в крови, по-видимому, вследствие уменьшения кровотока в печени под влиянием аспирина и падения почечного клиренса нитроглицерина. Аспирин и изосорбида динитрат, примененные одновременно во время коронарографии и катетеризации венечных артерий, не воздействовали на просвет сосудов и коронарное сопротивление.

По данным рандомизированного исследования двойным “слепым” методом, индометацин как ингибитор синтеза некоторых простагландинов не влияет на антиангинальный и сосудистый эффект нитроглицерина.

Барбитураты ускоряют метаболизм нитратов в печени и приводят к снижению их концентрации в крови.

Нитраты взаимодействуют с остальными антиангинальными и гипотензивными средствами, приводя в последнем случае к усилению гипотензивного эффекта.

Нитроглицерин, вводимый внутривенно одновременно с гепарином, угнетает его антикоагулянтный эффект. Это связано с взаимодействием не только с пропиленгликолем, в котором растворяется гепарин, но и с самим нитроглицерином. При одновременном применении этих препаратов необходимо увеличивать дозу гепарина и строго контролировать частично активизированное тромбопластиновое время. При прекращении инфузии нитроглицерина может наблюдаться синдром “рикошета”.

Нитраты не взаимодействуют с сердечными гликозидами, диуретиками и остальными кардиоваскулярными средствами и потому могут применяться в комплексе с ними.

Противопоказания. Нитросодержащие препараты противопоказаны при их индивидуальной непереносимости (тахикардия, гипотония, головная боль), остром инфаркте миокарда, протекающем с гипотонией, коллапсом, кровоизлиянии в мозг, повышении внутричерепного давления, обструктивной кардиомиопатии, глаукоме.

Контроль за лечением нитратами. О действии нитратов можно судить по уровню АД, измеренного на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по субъективной переносимости — возможной тахикардии и головной боли, а также по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ.

Противопоказания

Нитросодержащие препараты противопоказаны при их индивидуальной непереносимости (тахикардия, гипотония, головная боль), остром инфаркте миокарда, протекающем с гипотонией, коллапсом, кровоизлиянии в мозг, повышении внутричерепного давления, обструктивной кардиомиопатии, глаукоме.

 

Контроль за лечением нитратами

О действии нитратов можно судить по уровню АД, измеренного на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по субъективной переносимости — возможной тахикардии и головной боли, а также по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ.