УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д. Руководство для врачей содержание предисловие
 Скачать 1.08 Mb.
|
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ И КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТОсновные звенья в цепи возникновения терапевтического эффекта представлены на схеме 4. С первого до третьего звена цепи протекают фармакокинетические процессы, а далее — фармакодинамические. В клинических условиях можно получить информацию о дозе препарата (1), концентрации его в плазме крови (2) и оценить фармакологическое и терапевтическое действие (7 и 8). Остальные звенья этой цепи недоступны для прямого изучения у человека за некоторыми исключениями, например, при анализе действия прямых антикоагулянтов. Отсутствие связи между регистрируемым эффектом и концентрацией препарата в крови может быть обусловлено нелинейными соотношениями между звеньями цепи и(или) неудачной организацией наблюдения за изменениями интенсивности эффекта и концентрации препарата. При анализе связи эффекта с концентрацией препарата в первую очередь определяют “стабильный” эффект после достижения в крови стационарных уровней препарата. Для многих лекарственных средств известны средние эффективные концентрации или диапазон их изменений, при которых обеспечивается достижение фармакологического действия (табл. 6.4). Для нахождения связи эффекта и концентрации препарата создают определенные уровни его в крови путем непрерывной инфузии с постоянной скоростью и определяют фармакологическое действие. При периодическом введении препарата необходимо дождаться стабилизации концентрации, точнее ее колебания около некоторого среднего уровня. Меняя дозы, можно менять “стабильные” уровни и эффект препарата. Такой подход нельзя признать удовлетворительным для определения индивидуальных эффективных уровней прежде всего из-за длительности исследования, так как при каждой дозе нужно дожидаться стабилизации уровня и эффекта, т.е. необходим многократный прием препарата. Кроме того, и после стабилизации уровень препарата и эффект в период между двумя приемами обычно значительно изменяются. Существуют большие колебания эффективных концентраций большинства препаратов. Выраженность клинико-фармакологического эффекта зависит также от уровня активных метаболитов препарата. Эффективная концентрация в процессе лечения может меняться. Несмотря на все сложности, определение терапевтических (и токсических) уровней имеет большое практическое значение. Полученные данные могут быть использованы для коррекции дозы препаратов у больных с заболеваниями почек, печени и других органов для диагностики лекарственных осложнений (например, интоксикации сердечными гликозидами), изучения особенностей чувствительности к препаратам у различных больных. Для большинства лекарственных препаратов обнаружена достаточно высокая линейная корреляция между выраженностью фармакологического действия и уровнем препарата в плазме крови: Е = а.Cp+b, где Е — эффект, Cp — концентрация препарата в плазме крови, а, b — коэффициенты. Согласно приведенному уравнению, допустимо бесконечное и достаточно быстрое возрастание эффекта при повышении концентрации препарата. В действительности же величина эффекта, как правило, ограничена некоторым физиологическим пределом. Рост эффекта может происходить медленнее, чем увеличение концентрации препарата в крови. В связи с этим была предложена другая формула: E = a.logCp+b. Уравнение было успешно применено при изучении фармакокинетики b-адреноблокаторов. Для оценки эффекта определяли частоту сердечных сокращений при дозированной физической нагрузке. Изменение этого показателя коррелировало с логарифмом концентрации метопролола, преналтерола и соталола в крови. Рассмотренная модель теряет смысл при значениях концентрации препарата, близких к нулю, так как функция logCp при этом претерпевает разрыв. Кроме того, уравнение формально допускает бесконечный рост эффекта при возрастании концентрации и, следовательно, становится неадекватным вблизи максимально возможного эффекта (Emax). Поэтому уравнения этого типа обычно используются для значений эффекта в интервале 20-80% от Emax. Существуют и другие подходы к решению этого вопроса, в частности, модели с “насыщением” эффекта. Ранее были рассмотрены такие подходы к анализу связи “концентрация — эффект”, в которых эффект является той или иной функцией концентрации препарата в крови, т.е. в центральной камере. Такой подход заведомо не может быть использован для описания динамики эффекта препарата в сопоставлении с динамикой его концентрации непосредственно после внутривенного введения. Он часто оказывается непригодным и в случае перорального приема препарата, так как предполагает, что эффект и концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигают максимума одновременно. Однако имеются многочисленные примеры отставания времени достижения максимального эффекта от времени достижения максимальной концентрации. В таких случаях кривые зависимости между концентрацией и эффектом имеют петлеобразный вид (гистерезисные кривые). Гистерезисную кривую описывают двумя уравнениями — одним для восходящей ветви (до максимального эффекта), другим — для нисходящей (снижение эффекта от максимума до нуля). Другой путь анализа фармакокинетических процессов — сравнение эффекта не с концентрацией препарата в плазме, а с концентрацией или количеством вещества в камере, наиболее близкой по своим кинетическим свойствам к месту действия. Для реализации такого подхода предпринимались попытки связать эффект с уровнем препарата в какой-либо из имеющихся камер фармакокинетической модели. Более подробно информацию об анализе связи между концентрацией препарата и его эффектом можно получить в монографиях В.Н.Соловьева, А.А.Фирсова, А.Н.Филова (1980, 1984), В.П.Яковлева и Л.Е.Холодова (1985), Kummerlle (1984). Глава 7 |