УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д. Руководство для врачей содержание предисловие

• Название: Руководство для врачей содержание предисловие
• Анкор: УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей.doc
• Дата: 02.02.2017
• Размер: 1.08 Mb.
• Имя файла: УЧЕБНИК Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство д.doc
• Тип: Руководство; #1872
• Категория: Медицина
• страница: 15 из 25

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

БЕРЕМЕННОСТЬ И КОРМЛЕНИЕ

У 1/3 новорожденных наблюдаются реакции в результате лечения женщин во время беременности. Последствия приема лекарственных средств зависят не только от вида препарата, дозы и длительности терапии, но и срока беременности. Известны случаи отдаленных последствий приема препаратов во время беременности. Результатом действия лекарственных веществ на плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, смерть плода и новорожденного, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром (гипо- и гиперкоагуляция, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания — ДВС), угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, неврологические расстройства (тремор, судороги), острая почечная недостаточность, нарушение функции щитовидной железы, надпочечников, опухоли в отдаленные сроки.

Возраст плода и токсическое действие лекарственных средств
Выделяют так называемые критические периоды эмбриогенеза, когда наиболее опасно воздействие неблагоприятного фактора — микроорганизма, лекарственного препарата или продукта обмена веществ в чрезмерной концентрации.
На первой неделе беременности повреждающие факторы вызывают гибель зародыша и прерывание беременности или же, наоборот, не оставляют последствий (“все или ничего”) за счет высокой регенераторной способности эмбриона.
В конце этого периода начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ эмбриона и снижается регенераторная способность. В это время повышена чувствительность к лекарственным веществам (1 критический период). После имплантации начинается период органогенеза, завершающийся к 3-4-му месяцу внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительной фазой являются первые 3-8 недель (II критический период), когда наиболее часто проявляется тератогенное и эмбриотоксическое действие препаратов, приводящее соответственно к формированию пороков развития и гибели плода. Поражаются те органы, которые в этот момент находятся в процессе дифференциации. Пороки развития зависят от прямого действия лекарственного вещества на эмбриональные органы и ткани. Существует некоторая специфичность тератогенного действия препаратов.
После завершения органогенеза начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40 недель. В этот период практически не встречаются эмбриотоксические и тератогенные поражения, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола, возникающих под влиянием препаратов андрогенного действия. На 18-22-й неделе (III критический период) происходят наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, гемопоэза, продукции гормонов.
В настоящее время накопилось довольно много данных о нежелательном действии лекарственных препаратов на плод. К сожалению, часто о нем узнают поздно. Даже результаты экспериментов на животных не всегда позволяют оценить возможную тератогенность лекарственного вещества у человека. Так случилось с талидамидом. В эксперименте талидамид оказывал тератогенное действие на плод в дозах, в 100-200 раз превышающих терапевтические. Тем не менее, именно в терапевтических дозах он вызывал формирование пороков развития у плода человека. При определенных условиях любой лекарственный препарат может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, поэтому необходимо строго обосновывать показания к назначению лекарственных веществ беременным женщинам.
Фармакокинетика лекарственных препаратов в системе мать — плацента — плод
Лекарственные вещества поступают к плоду из крови матери, проходя через плаценту. Количество поступившего вещества зависит от концентрации препарата в крови матери и состояния плаценты. Изменение онкотического давления, общего объема и распределения воды в организме беременной женщины, гемодинамические особенности могут влиять на распределение лекарственных веществ, в частности, в последнем триместре беременности, когда снижается концентрация альбумина. Изменения функции почек беременной нарушают выведение лекарственных средств. В поздние сроки беременности на выведение препаратов почками существенно влияет положение тела. Беременность способствует изменению метаболизма лекарственных веществ. Прогестерон и прегнандиол в последнем триместре беременности блокируют глюкуронилтрансферазу, ослабляя процесс конъюгации лекарственных средств. Снижено и их окисление. Сульфатизация же, наоборот, повышена. Изменения метаболизма лекарственных веществ у беременных женщин связаны и с гемодинамикой в печени. В последнем триместре беременности объем циркулирующей крови и сердечный выброс увеличиваются, в то время как печеночный кровоток почти не меняется.
При токсикозе беременных в результате задержки жидкости во внеклеточном пространстве меняется распределение лекарственных средств. Снижение клубочковой фильтрации, нарушение метаболизма в печени меняет их фармакокинетику, удлиняя период полувыведения препаратов.
Проникновение лекарственных средств через плаценту зависит от физико-химической характеристики препаратов, морфофункционального состояния плаценты, плацентарного кровотока. Низкомолекулярные вещества легко проходят через плаценту. Проникновение веществ большей молекулярной массы определяется их жирорастворимостью, степенью ионизации, конфигурацией молекул, белковосвязывающей способностью. Переход веществ через плаценту осуществляется путем диффузии, активного транспорта и пиноцитоза. Непроходимость плаценты для чужеродных веществ всегда относительна; при повышении концентрации, по-видимому, любые вещества могут частично проникать к плоду. Проницаемость плаценты в результате ее истончения, увеличения количества ворсин и площади обмена возрастает до 32-35-й недели беременности. По мере увеличения возраста плода падает содержание воды в его организме в основном за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости. В результате увеличивается объем распределения препаратов, растворимых в воде. Количество жира у плода влияет на распределение жирорастворимых лекарственных средств (таких как диазепам). Отложение жира происходит в основном в последнем триместре беременности.
Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными веществами. После прохождения через плаценту лекарственные средства попадают в пупочную вену. Большая часть крови из пупочной вены (60-80%) поступает в печень через воротную вену, однако 20-40% пуповинного кровотока через шунт попадает в нижнюю полую вену. Поэтому часть лекарственных веществ, прошедших через плаценту, достигает сердце и мозг, минуя печень. При гипоксии кровоток к мозгу может усиливаться. Состав крови плода также имеет значение для распределения лекарственных средств. Так, кровь плода может связать больше трихлорэтилена, чем материнская, в результате наличия большого числа фетальных эритроцитов.
Процесс метаболизма лекарственных веществ может рассматриваться как защитный механизм, с помощью которого предотвращается их аккумуляция и интоксикация. Если образующиеся метаболиты токсичны, то они сами по себе оказывают повреждающее действие на развивающийся организм. Метаболизм лекарственных веществ у плода протекает медленнее, чем у взрослых, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия.


Активность окислительных ферментов в гепатоцитах обнаруживают у плода уже в конце первого триместра, хотя она и составляет 20-80% таковой у взрослых. При этом окислительная способность ферментов в отношении лекарственных веществ ниже таковой в отношении эндогенных веществ (гормоны, жирные кислоты и т.д.). Печень является центром метаболизма лекарственных средств у взрослого человека, а у плода важную роль в их биотрансформации играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. Все же разные изоферменты цитохрома Р450 созревают неодновременно, что является причиной неодинаковой окислительной способности в отношении различных препаратов, относящихся даже к одной группе. Например, теофиллин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем кофеин. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода человека метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Окислительная способность плаценты также низкая и она меняется в зависимости от срока беременности.
Активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) низкая и постепенно снижается в процессе беременности. Недостаточность глюкуронилтрансферазы частично компенсируется более ранним появлением сульфатазной активности, поэтому инактивация лекарственных веществ частично происходит путем связывания с серной кислотой. Необходимо учитывать возможность ускорения созревания ферментов плода под влиянием некоторых фармакологических агентов.
Главным выделительным органом для большинства продуктов обмена плода, а следовательно, и лекарственных веществ, является плацента. Важным фактором, определяющим транспорт их через плаценту, является растворимость в жирах. Второй по значению выделительный орган плода — почки. К концу беременности скорость образования мочи составляет 15-20 мл/ч. Моча содержит в 2-5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Экскреция лекарственных веществ почками плода связана с созреванием и формированием в них процессов активного канальцевого транспорта.


Лекарственные вещества, попадающие в амниотическую жидкость (табл. 8.1), могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. При этом количество проглоченного плодом лекарственного вещества зависит от объема поглощаемой амниотической жидкости, который составляет в конце беременности 5-70 мл/ч. Некоторые препараты поэтому могут повторно циркулировать в организме плода, что удлиняет время воздействия на него и повышает риск токсического действия.