Рвотные и противорвотные препараты. рвотные и противорвотные лекарственные препараты
 Скачать 2.27 Mb.
|
2. История ОТКРЫТИЯ РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ50-е годы – начало психофармакологии. В 20-х годах ХХ столетия великий русский физиолог И.П. Павлов сделал выдающееся открытие. Применив в качестве средства, стимулирующего центральную нервную систему кофеин и успокаивающее средство натрия бромид, он показал возможность «управления» функциями центральной нервной системы. Это открытие положило начало современной психофармакологии [7]. В начале 50-х годов появился первый высокоэффективный антипсихотический препарат – хлорпромазин (аминазин). Аминазин впервые синтезирован во Франции; сообщение о нем появилось в печати в 1952 году [8]. История хлорпромазина начинается с конца 30-х годов, когда искали противогистаминные препараты среди производных фенотиазина. Тогда были созданы противогистаминные препараты этизин и прометазин [7]. При изучении прометазина (фенергана) было установлено, что он не только обладает противогистаминным действием, но и успокаивает нервную систему, оказывает адреноблокирующее действие. Французский физиолог Лабори (Laborit) предложил в связи с этим применять фенерган для «нейроплегии» и управляемой гипотензии с целью облегчения проведения хирургических операций. В развитие работ по аналогам фенергана было синтезировано большое количество других производных фенотизиана и среди них соединение R.P. 4560. При изучении этого соединения фармаколог Курвуазье (Courvoisier) обнаружила, что, проявляя относительно слабую противогистаминную активность, оно оказывает выраженное успокаивающее действие на центральную нервную систему, кроме того, обладает адренолитической, гипотермической и другими видами активности. Соединение получило в связи с этим название ларгактил («широко действующее»). В дальнейшем в соответствии с химической структурой оно получило международное название хлорпромазин (в России – аминазин). Хлорпромазин (аминазин) остается до сих пор одним из основных антипсихотических препаратов, хотя вслед за ним была создана целая «гамма» других фенотиазиновых препаратов, оказывающих антипсихотическое действие. В настоящее время из производных этой группы применение имеют: хлорпромазин (аминазин), пропазин, левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален), этаперазин (перфеназин), трифтазин (стелазин), пипотиазин (пипортил), фторфеназин (модитен), тиоперазин (мажептил) и ряд других. Различаясь несколько по структуре, они обладают также несколько разным спектром действия, различной длительностью действия, по-разному переносятся больными. Дипразин синтезирован в 1944 г. во Франции одновременно с динезином [8]. По современной классификации эти препараты относятся к группе «нейролептики». К ней же относятся ряд созданных в дальнейшем антипсихотических препаратов других химических групп: производные бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол и др.); производные дифенилбутилпиперидина (флушпирилен, пимозид и др.); производные бензамида (сульпирид, тиаприд) [7]. В настоящее время изучен в основном нейрохимический механизм действия нейролептиков. Связан он главным образом с блокадой центральных дофаминовых (Д2) рецепторов, частично также – с блокадой адренергических рецепторов. Первое сообщение о синтезе дофамина было сделано одновременно и независимо друг от друга G.Barger, P.C.Ewins (1910) и E.Mannich, W.Jacobsohn (1910) [9]. В 1984 году был синтезорован агонист Д2-рецепторов бромокриптин (Horn A.S., Tepper R., Kebabian J.W. et al.). В 1989 году синтезирован антагонист Д2-рецепторов: домперидон (Teral M., Hidaka K., Nakamura Y.) и в 1990 году – сульпирид (Amalric M., Merhow M., Polis J. et al.). Гистамин относится к наиболее старым биогенным аминам, история изучения которого начинается с 1907 года, когда Виндаус и Фогт синтезировали его из имдазолиронионовой кислоты. Первая работа, посвященная изучению биологической активности гистамина появилась в 1910 году (Dale H. et al.). Только через 26 лет после этого был синтезирован антагонист гистамина, который способствовал идентификации гистаминового рецептора (D.Bovet, A.Staub; 1936) [9]. Антигистаминные препараты были открыты в конце 1930-х годов. К 1950-м годам были предложены высокоэффективные антагонисты гистамина – трипеленнамин и дифенилгидрамин, которые иницирировали широкие исследования в области синтеза этого типа препаратов [10]. Крупным фундаментальным достижением 50-х годов, сыгравшим большую роль в прогрессе нейрофармакологии, явилось открытие медиаторной роли серотонина [7]. В конце XIX века физиологи обнаружили, что при образовании кровяных сгустков из них выделяется вещество, вызывающее сужение кровеносных сосудов, и дали ему название вазотонин. В 40-х годах ХХ столетия было высказано предположение, что это вещество играет роль в патогенезе артериальной гипертензии и началось его подробное изучение. В 1948 году оно было выделено в кристаллическом виде (Раппорт и др.) и названо серотонином. При химическом изучении было установлено, что серотонин является производным индола, именно 5-гидрокситриптамином (5-НТ). Вскоре серотонин был обнаружен в тканях мозга (Тварог, Пэйдж) и было высказано предположение, что он участвует в деятельности центральной нервной системы в качестве нейромедиатора. Синтез серотонина был осуществлен в 1951 году. Исследование физиологической и фармакологической роли серотонина расширило представления о химической природе передачи нервного возбуждения, об эндогенных физиологически активных веществах, появились новые возможности для объяснения механизмов действия некоторых лекарственных средств и для создания новых лекарственных препаратов. При изучении эндогенных серотонинергических процессов было выявлено три вида серотониновых рецепторов: С1(5-НТ1)-, С2(5-НТ2)- и С3(5-НТ3)-рецепторов, локализующихся как в периферических органах, так и в центральной нервной системе. Высокая концентрация 5-НТ1- и 5-НТ3-рецепторов обнаружена в гладкой мускулатуре и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта; 5-НТ2-рецепторов – в гладких мышцах стенок кровеносных сосудов, в бронхах и тромбоцитах; 5-НТ3-рецепторов – в периферических тканях и в центральной нервной системе. Прикладными фармакологическими результатами открытия и изучения серотонина явилось применения самого серотонина и его аналогов в качестве лекарственных средств и создание разных эффективных антисеротониновых препаратов (ондансетрон, трописетрон и др.) Большой интерес вызвали синтезированные в 1989 году блокаторы серотониновых 5-НТ3-рецепторов препараты ондансетрон (латран), трописетрон, гранисетрон и др. Через эти рецепторы, плотно локализованные в триггерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусловленные поступлением в организм химических соединений, особенно противоопухолевых препаратов. Ондансетрон, трописетрон и их аналоги нашли широкое применение для профилактики и терапии этих осложнений при химио- и лучевой терапии онкологических заболеваний. В целом открытие и изучение серотонина внесли крупный вклад в прогресс фармакологии. Начатое в 50-х годах изучение серотонинергической системы продолжается до сих пор [9]. Открытие алкалоидов в начале ХIХ столетии имело большое значение для развития химии, так как ранее считали, что растительные вещества в отличие от веществ животного происхождении не содержат азота [8]. Первым таким веществом, выделенным в 1804 г. Сертюрнером в виде смеси кристаллических веществ из опия, был морфин. В 1817 году Сертюрнер получил более чистый продукт и назвал его морфином ввиду обнаруженных снотворных свойств. Апоморфин получен впервые в 1869 г. дегидратацией морфина. Эмпирическая формула морфина была установлена в 1848 г., но в течении ряда десятилетий, несмотря на многочисленные работы химиков, не удавалось расшифровать его строение. Структура морфина была установлена лишь в 1925 – 1927 гг. Синтез морфина осуществлен Гетисом в 1950 г. Скополамин выделен Э. Шмидтом в 1888 г. из корней Scopolia atropoides. Таблица 2.1 Хронологическая таблица истории открытия рвотных и противорвотных лекарственных препаратов
|