Рвотные и противорвотные препараты. рвотные и противорвотные лекарственные препараты

• Название: рвотные и противорвотные лекарственные препараты
• Анкор: Рвотные и противорвотные препараты
• Дата: 06.12.2022
• Размер: 2.27 Mb.
• Имя файла: Рвотные и противорвотные препараты.rtf
• Тип: Курсовая; #831207
• страница: 6 из 12

4. Механизм биологической активности РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

4.1 Лекарственные средства, блокирующие серотониновые рецепторы

Препараты данной группы (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон) являются конкурентные антагонисты серотониновых 5НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС и устраняют рвоту, индуцируемую химиотерапией, а также синдром желудочной диспепсии в послеоперационном периоде [12].
4.1.1 Трописетрон (навобан).

Механизм действия связан с избирательным блокированием периферических и центральных серотониновых рецепторов [13]. Трописетрон – сильнодействующий и высокоселективный конкурентный антагонист 5-HT3-рецепторов – подкласса рецепторов к серотонину, расположенных на периферических нейронах и в ЦНС. Хирургические вмешательства и лечение с применением определенных препаратов, в том числе некоторых химиотерапевтических средств, могут способствовать выделению серотонина (5-HT) из энтерохромаффиноподобных клеток, расположенных в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это инициирует рвотный рефлекс и сопутствующее ему ощущение тошноты. Трописетрон селективно блокирует возбуждение пресинаптических 5-HT3-рецепторов на периферических нейронах, принимающих участие в возникновении этого рефлекса, а также может оказывать дополнительное прямое действие на 5-HT3-рецепторы, расположенные в ЦНС и опосредующие влияние блуждающего нерва на area postrema. Как считается, эти влияния лежат в основе механизма противорвотного действия трописетрона. Длительность действия составляет 24 часа, что позволяет применять его один раз в день.

Фармакокинетика. Навобан всасывается из желудочно-кишечного тракта почти полностью (более, чем на 95%). Период полуабсорбции составляет около 20 мин.

Неспецифическое связывание трописетрона с белками плазмы (преимущественно с альфа1–гликопротеинами) составляет 71%. Объем распределения у взрослых составляет от 400 до 600 л; у детей в возрасте от 3 до 6 лет – около 145 л, у детей в возрасте от 7 до 15 лет – примерно 265 л. Максимальная концентрация в плазме достигается в пределах 3 часов. Биодоступность зависит от величины дозы: после приема препарата в дозе 5 мг она достигает приблизительно 60% и повышается (вплоть до 100%) после приема препарата в дозе 45 мг. Значения биодоступности и конечного периода полувыведения у детей сходны с соответствующими показателями, наблюдавшимися у здоровых добровольцев.

Метаболизм трописетрона осуществляется путем гидроксилирования в 5, 6 или 7 положениях индольного кольца, с последующей реакции конъюгации с образованием глюкуронида или сульфата и выведением с мочой или с желчью (соотношение содержания метаболитов в моче и кале составляет 5:1). Активность метаболитов трописетрона в отношении 5-HT3-рецепторов значительно снижена, и они не участвуют в реализации фармакологического действия препарата.

При повторных назначениях навобана в дозах, превышающих 10 мг два раза в день, может произойти насыщение ферментной системы печени, участвующей в метаболизме трописетрона, что может привести к дозозависимому повышению уровней трописетрона в плазме. Однако, даже у лиц, плохо метаболизирующих трописетрон, применение таких доз препарата не приводило к увеличению концентрации препарата в плазме выше переносимых значений. Поэтому полагают, что в том случае, когда для предупреждения возникновения тошноты и рвоты во время противоопухолевой химиотерапии на протяжении 6 дней будет применяться рекомендуемая доза препарата, составляющая 5 мг один раз в день, накопление трописетрона не будет иметь клинического значения.

У лиц, быстро метаболизирующих трописетрон, период полувыведения (бета-фаза) составляет около 8 часов; у пациентов, плохо метаболизирующих трописетрон, величина этого показателя может удлиняться до 45 ч.
4.1.2 Ондансетрон (эметрон, зофран).

Оказывает сильное противорвотное действие, механизм которого окончательно не установлен. Препараты, применяемые для химиотерапии, и радиологическое воздействие могут вызывать высвобождение серотонина в тонкой кишке, запуская тем самым рвотный рефлекс через активацию серотониновых 5НТ3-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует пусковые механизмы этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс серотонина в зоне пострема, находящейся на дне IV желудочка, и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Подавление тошноты и рвоты, спровоцированные цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по-видимому, осуществляется благодаря антагонистическому действию ондансетрона на серотониновые 5НТ3-рецепторы нейронов центральной и периферической нервной системы. При психомоторном тестировании показано, что ондансетрон не ухудшает работоспособность и не оказывает седативного действия. Препарат не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Фармакокинетика. После приема препарата внутрь Сmax достигается примерно через 1,5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60 %. После ректального введения 1 суппозитория ондансетрон определяется в плазме через 15-60 мин. Концентрация активного вещества увеличивается линейно, Сmax достигается примерно через 6 ч. и составляет 20-30 нг/мл. Снижение концентрации в плазме происходит с меньшей скоростью, чем после приема препарата внутрь, вследствие продолжающегося всасывания ондансетрона. Абсолютная биодоступность ондансетрона при ректальном введении составляет приблизительно 60% и не зависит от пола. После в/м введения Сmax достигается через 10 мин. Vd как после приема внутрь, так и после парентерального введения составляет 140 л. Связывание с белками плазмы – 70–76 %. Биотрансформируется в печени. Как после приема внутрь, так и после парентерального введения T1/2 составляет 3 ч. После ректального введения T1/2 определяется скоростью всасывания ондансетрона, а не системным клиренсом, и составляет приблизительно 6 ч. В неизмененном виде с мочой выводится менее 5 % от введенной дозы. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.