|
|
научная статья. Научная статья. Синтез и свойства 1,3 дизамещённых мочевин и их изостерических аналагов, содержащих полициклические фрагменты ix 1 (1, 7, 7 триметилбицикло 2, 2, 1 гептан 2 ил) 3 r мочевины и тиомочевины
Синтез и свойства 1,3 – дизамещённых мочевин и их изостерических аналагов, содержащих полициклические фрагменты:
ix.1.1- (1, 7, 7 – триметилбицикло [2, 2, 1] гептан – 2 - ил) – 3 - R мочевины и тиомочевины.
Статья посвящена обзору основных методов синтеза замещенных мочевин. Описаны химизм и условия реакции по каждому способу получения, приведены данные по выходам полученных замещенных мочевин. Также статья содержит материал об основных областях практического использования в качестве биологически активных соединений. Для оценки энантиомерной стереоспецифичности у растворимой эпоксидгидролазы человека (hsEH) синтезированы 1,3-дизамещённые мочевины и тиомочевины, содержащие в своей структуре оптически активную бициклическую липофильную группу природного происхождения по реакции (R, S и R/S)-1,1,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина с ароматическими изоцианатами и изотиоцианатами с выходами до 85% и 88% соответственно. Синтезированные соединения – перспективные ингибиторы репликации РНК-вирусов и hsEH.
Ключевые слова: природные соединения, бицикло[2.2.1]гептан, изоцианат, изотиоцианат, мочевина, галогенсодержащие ароматические изоцианаты, растворимая эпоксидгидролаза, оптическая изомерия, реакционная способность, механизм превращения.
1. Ведение. Мы знаем уже,что замещенные мочевины привлекают к себе внимание благодаря широкому применению в промышленности, технике, сельском хозяйстве, медицине [1,2,3]. Они обширно применяются в качестве пестицидов и регуляторов роста растений, являются высокоэффективными присадками к углеводородным топливам многообразного назначения, маслам, полимерным материалам; находят применение как лекарственные препараты и красители.
К настоящему времени накоплен огромный фактический материал по методам синтеза, свойствам и использованию замещенных мочевин. В 1982 году опубликован обзор [4], рассматривающий методы синтеза, строение и свойства особенного класса мочевин — производных углеводородов.
Современная медицинская химия в большинстве своём базируется на принципах комбинаторной химии [2]. Поэтому к реакциям, применяемым для синтеза биологически активных соединений, предъявляются требования по простоте синтеза и выделения, а также возможности получения большого числа продуктов из ограниченного числа исходных реагентов [3]. Двух [4] и трехкомпонентные способы получения 1,3-дизамещенных мочевин вполне угождают объясненным требованиям, а простота отделения разрешает получать чистые продукты, не обращаясь к колонной хроматографии и другим трудоемким методам очистки. Кроме этого, мочевины характеризуются огромным выбором биологически активных свойств, а также имеют многофункциональные строительные блоки для синтеза многообразных биологически активных соединений [6]. 1,3-Дизамещенные мочевины –наиболее сверхэффективные ингибиторы растворимой эпоксидгидролазы человека (sEH), высокоперспективные мишени в терапии гипертонических, воспалительных и болевых состояний [7–9]. Следует учесть, что мочевины и тиомочевины, полученные на базе борниламина проявляют антигрибковую и большую биоцидную активность [10]. Амиды, полученные на основе 3-экзо-аминоизоборнеола, проявляют антибактериальную активность в отношении эталонного штамма H37Rv и штамма с многочисленной лекарственной устойчивостью. Использование природных строительных блоков при получении лекарственных средств является перспективным научным направлением [12, 13]. Недостаток некоторых природных соединений (в контексте их применения в медицинской химии) –это наличие у них оптических изомеров. R- и S-энантиомеры, которые могут значительной степени различаться по биологической активности, а использование рацематов в медицине ограничено .
Известно, что у некоторых белков встречается энантиомерная стереоспецифичность. Излагается что, внешний вид молекулы имеет определяющее значение в проявлении биологической активности: (S,S)-2,2'-(1,2-этандиилдиимино)бис(1-бутанол) имеет активность приблизительно до 500 раз выше, чем у (R,R)-энантиомера [15].
Ранее нами была обнаружена энантиомерная стереоспецифичность у hsEH [16]. S-Энантиомер 1-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(2-фторфенил) мочевины проявляет в 14 раз более высокую ингибирующую активность по сравнению с R-энантиомером. Поэтому дальнейшее изучение энантиомерной стереоспецифичности у hsEH является актуальной задачей.
Методы синтеза 1,3-дизамещенных мочевин содержащих
бициклические фрагменты
К настоящему времени в литературе описаны разнообразные методы
получения 1,3-дизамещенных мочевин, из которых можно выделить самый
распространенный - изоцианатный метод, основанный на реакции аминов с
изоцианатами. Распространенность данного метода связана с высокими
выходами и препаративной лёгкостью. Данный метод позволяет получать как
симметричные, так и не симметричные мочевины.
В литературе сведения о получение мочевин содержащих
бициклические фрагменты, очень малочисленны и ограничены примером
получения 1-алкил-3-(-3-камфорил)мочевин и 1-этил-3-(3-гидрокси-4,7,7-
триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ил)мочевины.
Таким образом, на основании анализа литературных данных, можно
сделать заключение, об отсутствии систематических исследований в области
синтеза и исследования свойств конформационно ограниченных структурных
аналогов производных мочевины и 1,3-дизамещенных мочевин с
циклическими и бициклическими фрагментами, а их использование в
качестве ингибиторов sEH ранее ни кем не изучалось.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Произведен синтез серии 1,3-дизамещенных мочевин 3a–d и тиомочевин 3e–g на базе рацемического, а также (S)- и (R)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина (1), а также ароматических изоцианатов 2a–d и изотиоцианатов 2e–g, замещенные фтором и хлором по ароматическому кольцу. Образование соединений 3a–g протекает с доступным выходом при протекании реакции в диэтиловом эфире. Исходные изоцианаты и изотиоцианаты очень хорошо растворимы в эфире, как и 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амин (1), поэтому применение ДМФА в качестве растворителя не требуется. Хотя гидрохлорид соединения 1 не растворим в эфире, однако при добавлении триэтиламина происходит образование гомогенной системы. Затем после добавления в реакционную смесь изоцианата практически сразу обнаруживается начало выпадения осадка целевой мочевины. В случае тиомочевин, выпадение осадка начинается через 30 мин после смешивания реагентов.
Структуру полученных соединений удостоверяли методом ЯМР-спектроскопии 1H, 13C, а также масс-спектрометрией. В спектрах ЯМР 1Hсоединений 3a–d присутствует характерный сигнал в области 6.18–7.06 м.д. согласный протону NH-мочевинной группы, связанной с бициклическим фрагментом и сигнал в области 8.03–8.55 м.д. соответствующий протону NH-мочевинной группы, связанной с ароматическим кольцом. В спектрах тиомочевин 3e–g аналогичные сигналы находятся в области 7.75–7.99 и 9.47, 9.76 м.д. В спектре ЯМР 19F соединения 3a присутствует предупреждение в области –112.42 м.д., в спектре соединения 3e в области –112.58 м.д., которые соответствуют атому фтора в положении 2 ароматического кольца. Аналогично в спектрах ЯМР 19F соединений 3b и 3f имеются сигналы в области –122.84 и –119.11 м.д. соответственно, которые обязательны для атома фтора в положении 4 ароматического кольца. При этом смещение не зависит от оптической конфигурации согласного соединения. Коэффициент липофильности соединений, содержащих 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептильный фрагмент на 1.13 единиц ниже, чем у соединений, включающих адамантильную и 4-трифторметоксифенильную липофильные группы. При подмене кислорода на серу коэффициент липофильности снижается на
0.1 единицу. Отличие в температурах плавления между R и S изомерами мочевин 3a–d составляет 1–5°C (R изомер имеет более высокую температуру плавления). Температура плавления рацемата в среднем на
14°С ниже, чем у каждого из чистых энантиомеров, что вероятно соединено с меньшей регулярностью рацемической смеси, что создает наличие меньшего числа межмолекулярных связей. Тиомочевины 3e–g плавятся при более низких температурах, чем подобные мочевины, однако они плавятся с разложением.
Обоснование выбора циклических бициклических заместителей
К настоящему времени в литературе описаны разнообразные методы получения 1,3-дизамещенных мочевин, из которых самый распространенный - изоцианатный метод, основанный на реакции аминов с изоцианатами. Данный метод позволяет получать как симметричные, так и не симметричные мочевины, при этом, адамантановый радикал может находиться как в структуре амина, так и в структуре изоцианата.
Используя данный метод нами были получены мочевины содержащие в свой структуре бициклические фрагменты: циклопентил (5), 2-норборнил (6), 2-норборнен-5 (7), 2-борнил (8), 1-камфанил (9) .
Циклогептильный (5) и норборнильный (6) фрагменты позволяют оценить влияние объемных факторов заместителей и конформационных эффектов при одинаковом числе углеродных атомов. Борнильная группа (8) является гомологом норборнильной группы (6) и одновременно бициклическим изомером адамантильного радикала. Все 3 группы не содержат в своей структуре ни доноров (HBD), ни акцепторов (HBA) водородных связей. Норборненовый (7) и камфанильный (9) фрагменты позволяет реализовать два принципиально различных подхода к снижению липофильности «левой» части ингибитора. Так, камфанильный фрагмент (9), превышающий по молекулярной массе адамантильный радикал, имеет в своей структуре два атома кислорода, которые являются акцепторами водородных связей (HBA), а также содержит меньшее количество атомов углерода. Снижение липофильности норборненового фрагмента (7) происходит за счет уменьшения числа углеродных атомов с десяти для адамантильной группы до семи в данном фрагменте. Норборненовый фрагмент (7) содержит также двойную связь, которая ранее не исследовалась в ингибиторах. Кроме того, наличие двойной связи позволяет провести ее дальнейшую модификацию липофильной части для регулирования свойств ингибиторов.
Единым для всех фрагментов является также их большая конформационная подвижность, по сопоставленью с жесткой каркасной структурой адамантильной группы, что может предоставить лучшее связывание в полости фермента.
Расчётные коэффициенты липофильности, полученные по двум самостоятельным алгоритмам, свидетельствуют о том, что норборнильная структура (6) считается менее липофильной, чем моноциклическая циклогептильная структура (5), при равном количестве углеродных атомов.
Расчётные коэффициенты липофильности, показывают, что адамантильный радикал является наиболее липофильным из всех предложенных систем.
Прежде всего совершен синтез мочевины 5а – высокоструктурного аналога ингибитора t-AUCB (транс-4-[(4-(3-(адамантан-1-ил)уреидо)циклогексил)окси]-бензойной кислоты), проявившего высокую ингибирующую активность в отношении sEH изциклогексилизоцианата и 4-((-4-аминоциклогексил)окси)бензойной кислоты, с выходом 85% Реакцию проводили в ДМФА при молярном соотношении реагентов, в присутствии двойного избытка Et3N.
В ходе реакции наблюдалось образование побочной симметричной дициклогептил мочевины 5b. Однако, благодаря значительным различиям в свойствах соединений 5a и 5b, их получилось разложить перекристаллизацией из этанола (симметричная мочевина 5b практически нерастворима даже в горячем этаноле).
Получение симметричной мочевины 5b может быть раскрыто присутствием следов воды в ДМФА, что показывает главные требования к чистоте применяемого растворителя.
Норборнильный (бицикло[2.2.1]гептильный) (6) и борнильный (1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептильный) (8) фрагменты включали в молекулы, применяя в качестве исходных соединений гидрохлориды 2-аминобицикло[2.2.1]гептана и 2-амино-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептана соответственно.
Взаимосвязью гидрохлоридов 2-аминобицикло[2.2.1]гептана и 2- амино-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]гептана с соответствующими изоцианатами в среде ДМФА, при комнатной температуре в течение 8 ч были получены серии бициклосодержащих 1,3-дизамещеных мочевин 6a-c и 8a-c с выходом 88-92% и 89-92% параллельно:
Изоцианаты для реакций с бициклическими аминами были подобраны, исходя из ранее обретенных результатов. Так, на базе 2-фторфенилизоцианата [2, 50] и 4-трифторметоксифенилизоцианата ранее были получены ингибиторы sEH с большой активностью.
Изоцианатоэтилацетат даёт возможность проводить последующую модификацию приобретенных на его основе 1,3-дизамещенных мочевин по сложноэфирной группе.
В синтезе мочевин 8a-c вначале применяли рацемический амин 8, который представлял собой смесь L- и D-изомеров . Ввиду того, что применение рацематов ограничено, нужно исследовать каждый из изомеров по отдельности. Для этого из энантиомерно чистых аминов L-8 и D-8 были получены соответствующие 1,3-дизамещенные мочевины L-L-, D-энантиомеры, а также рацемат, кроме того, состоят из «+» и «–» региоизомеров. По данным ЯМР спектроскопии установлено, что L-8a на 78 %, а D-8a на 56 % состоит из «+»-изомера. Рацемический 8a содержит 62 % «+»-изомера. Синтез таких мочевин позволило оценить влияние оптической изомерии на активность соответствующих 1,3-дизамещенных мочевин.
Все полученные соединения 5a, 6a-c и 8а-с – это твердые вещества,которые плавятся без разложения 8a и D-8a.
Строение и состав полученных соединений 5a, 6a-c и 8а-с удостоверяли с помощью ЯМР 1Н спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа.
В масс-спектрах соединений находятся сигналы молекулярного иона различной интенсивности m/z (Iотн., %): 374 (1) (5а), 248 (40) (6а), 314 (46) (6b), 240 (58) (6d), 290 (52) (8a), 290 (33) (D-8a), 290 (32) (L-8a), 356 (95) (8b), 282 (73) (8c).
При сравнении с аналогами, имеющими адамантильный фрагмент, заметна более низкая липофильность бициклических соединений 6а и 8а. Так коэффициент липофильности адамантановых аналогов соединений 6а (LogP 3.09) и 8а (LogP 4.23) составляет 4.49.
Рассчитанный коэффициент липофильности (LogP) для полученных соединений находится в пределах (1.52 – 5.08), но для большинства из них принимает значения менее 5, что соответствует правилу Липински.
Для получения 1,3-дизамещенных мочевин, содержащих бициклические 2-норборненовые (c) и 1-камфанильные (e) бициклические фрагменты, из бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоновой кислоты и хлорангидрида (1S)-4,7,7- триметил-3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновой кислоты по реакции Курциуса были получены соответствующие изоцианаты 7 и 9. Выходы 83% и 89% соответственно.
Большой выход соединения 9 89% указывает об устойчивости лактамной связи в условиях реакции к хлористому тионилу, большой селективности, а также результативность усовершенствованной нами ранее реакции Курциуса.
Синтез изоцианата 7 из норборненовой кислоты и хлористого тионила, осуществляемый двух стадийным методом, протекал не так избирательно, как для изоцианата 9.
Способом хромато-масс-спектрометрии в продуктах реакции обнаружен хлорид хлорангидрида норборненовой кислоты в количестве
5%. Повидимому, выделяющийся в процессе реакции хлористый водород вступал в реакцию по двойной связи. Поэтому, полученный хлорангидрид бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоновой кислоты, очищали от примеси перегонкой в вакууме.
Очищенный хлорангидрид в растворе толуола добавляли к суспензии азида натрия и проделывали перегруппировку Курциуса. Хромато-масс- спектрометрия изоцианата 7 показала присутствие смеси двух эндо- и экзо- изомеров так как первоначальная карбоновая кислота представляла собой также смесь эндо- и экзо-изомеров в примерно равном соотношении. На хроматограмме время удерживания эндо- и экзо-изомеров изоцианата 7 различается на 14 секунд. Таким образом, синтез изоцианата 7 по реакции Курциуса не привел к какому-либо изменению пропорции изомеров E-7 и Z-7. Масс-спектры изомеров E-7 и Z-7 идентичны [(Iотн, %): 135 (0.6) [M]+, 107 (11.8) [M – CO]+, 91 (10.3) [M – HNCO]+, 66 (100) [M – CH2–CH–NCO]+].
Безусловно, что экзо-изомеры производных норборнена менее стерически усугублены, и, следовательно, будут выходить из хроматографической колонки перед эндо-изомерами. Изомерные изоцианаты находятся в соотношении 55.5% (экзо-) и 44.5% (эндо-). В дальнейших реакциях с аминами изоцианат использовался в качестве смеси изомеров E-, Z- без их разделения.
На основе получаемых изоцианатов 7 и 9 были приобретены серии 1,3- дизамещенных мочевин 7a-b и 9a-с.
В числе аминов, применяемых в реакциях с изоцианатами 7 и 9, была применена транс – 4 - {4-[3-(4-трифторметоксифенил)уреидо]цикло- гексилокси}бензойная кислота.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Исходные 3-хлорфенилизоцианат (99%, CAS 2909-38-8), 3-фторфенилизотиоцианат (99%, CAS 404-72-8), 4-фторфенилизотиоцианат (98%, CAS 1544-68-9), 3-хлорфенилизотиоцианат (98%, CAS 2392-68-9), триэтиламин (BioUltra .99.5%, CAS 121-44-8), ДМФА (Anhydrous 99.8%, CAS 68-12-2) производства фирмы «Sigma-Aldrich»; 3-фторфе-нилизоцианат (97+%, CAS 404-71-7), 4-фторфе Pa№
Структура
Mr log t пл, °C Выход, % R/S-3g 322 4.67 87–88 разл. 82 a
Рассчитан с помощью программы Molinspiration (http://www.molinspiration.com) © Molinspiration Cheminformatics
нилизоцианат (98+%, CAS 1195-45-5), 2-хлорфенилизоцианат (98%, CAS 3320-83-0) производства фирмы Alfa Aesar использовали без очистки.
Исходные R, S и рацемический 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амин получены по известной методике [17].
Строение полученных соединений подтверждали1Н, 13C19F с помощью ЯМРи спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа. Масс-спектры регистрировали на хромато-масс-спектрометре «Agilent GC 5975/MSD 1Н, 13C 7820» (Agilent Technologies, США). ЯМР 19F и выполнены на Bruker Avance 600 (BrukerCorporation, США) в растворителе DMSO-d6; химические сдвиги приведены относительно SiMe4.
Элементный анализ был проделан на приборе«Perkin-Elmer Series II 2400» (Perkin-Elmer, США).
Температуры плавления определены на приборе OptiMelt MPA100 (Stanford Research Systems, США).
(S)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан2-ил)-3-(3-фторфенил) мочевина [(S)-3a]. К 0.2 г (1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,1,7-триметилбицикло [2.2.1]гептан-2-амина [(S)-1] в 5 мл диэтилового эфира прибавляли 0.14 г (1.05 ммоль) 3-фторфенил изоцианата (2а) и 0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч.
Выпавший осадок отфильтровывали и промывали1 н HCl, а затем водой. Эфирный раствор упаривали, добавляли к 5 мл 1 н HCl и перемешивали еще 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали водой и объединяли с первым осадком. Выход 1Н 0.2014 г (66%), т.пл. 230–231°C. Спектр ЯМР (DMSO d6), м.д.: 0.75 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.91 с (3H, CH3), 1.13–1.20 м (1H, CH2), 1.27–1.34 м (1H, CH2), 1.49–1.55 м (1H, CH2), 1.60–1.65 м (2H, CH2), 1.68–1.76 м (1H, CH2), 2.21–2.27м [1H, CH–C(CH3)2], 3.93–3.99 м (1H, CHNH), 6.29 (R)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(3-фторфенил) мочевина [(R)-3a]. Получена аналогично соединению (S)-3а из 0.2 г (1.05 ммоль) гидрохлорида (R)-1,1,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-1], 0.14г (1.05 ммоль) 3-фторфенил изоцианата (2а) и 0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.1731 г (57%),1Н т.пл. 235–236°C. Спектр ЯМР (DMSO-d6), 1Нм.д.: Спектр ЯМР (DMSO-d6), м.д.: 0.75 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.91 с (3H, CH3), 1.13–1.20м (1H, CH2), 1.27–1.34 м (1H, CH2), 1.49–1.55 м (1H, CH2), 1.60–1.65 м (2H, CH2), 1.68–1.76 м (1H, CH2), 2.21–2.27 м [1H, CH–C (CH3)2], 3.93–3.99 м (1H, CHNH), 6.29 д (1H, CHNH, J 8.8 Гц), 6.68 т.далее (1H, 4-H аром., JHH8.4, 2.6 Гц), 6.96–6.98 м (1H, 6-H аром.), 7.20–7.26 м (1H, 5-H аром.), 7.43–7.48 м (1H, 2-H аром.), 8.52 с (1H, NH–Ph–F). Спектр ЯМР19F (DMSO-d6),., м.д.: –112.42 (1F). Масс-спектр, m/z ( (Iотн, М]+, %): 290 (12.0) 207 (12.0) [C4H6–NH––F]+,–CO]+, C(O)–NH–Ph180 (5.0) [C10H17–NH153F]+, [C10H17]+, (5.0) [NH–C(O)–NH–Ph–137 (10.0) F]+, Ph]+, 110 (100) [NH–Ph–95 (25.0) [F–83 (8.0) [C6H11]+, [C3H7]+.43 (12.0) Найдено, %: С 70.29; Н 7.96; N 9.69; F 6.50. C17H23FN2О. Вычислено, %: С70.32; Н 7.98; N 9.65; F 6.54. М 290.38. (R/S)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]геп- тан-2-ил)-3-(3-фторфенил) мочевина (R/S-3a). Получена аналогично соединению (S)-3а из 0.2 г (1.05 ммоль) гидрохлорида (R/S)-1,1,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина (R/S-1), 0.14 г (1.05 ммоль) 3-фторфенил изоцианата (2а) и 0.11 г (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.2278 г (74%),1Н т.пл. 222–223°C. Спектр ЯМР (DMSO-d6), 1Н м.д.: Спектр ЯМР (DMSO-d6), м.д.: 0.75 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.91 с (3H, CH3)
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ МОЧЕВИН
IX491м.д.: 0.75 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.91 с (3H, м.д.: 0.77 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.92 с (3H, CH3), 1.14–1.20 м (1H, CH2), 1.27–1.33 м (1H, CH2), CH3), 1.15–1.21 м (1H, CH2), 1.27–1.33 м (1H, CH2), 1.49–1.55 м (1H, CH2), 1.61–1.65 м (2H, CH2), 1.68–1.51–1.56 м (1H, CH2), 1.64 т (1H, CH2, J 4.4 Гц), 1.75 (1H, CH2), 2.21–2.27 м [1H, CH–C (CH3)2], 3.961.69 т (1H, CH2, J 4.4 Гц), 1.72–1.77 м (1H, CH2), д.д.д.д (1H, CHNH, JHH11.0, 8.8, 4.6, 2.2 Гц), 6.182.25 д.д.д.д [1H, CH–CCH3)2, JHH13.1, 11.0, 4.7, д (1H, CHNH, J 8.7 Гц), 7.03–7.06 м (2H, 3,5-H 3.2 Гц], 3.99 д.д.д.д (1H, CHNH, JHH11.0, 8.8, 4.6,аром.), 7.35–7.39 м (2H, 2,6-H аром.), 8.31 с (1H, 2.2 Гц), 6.93 т.т (1H, 4-H Ph, JHH7.6, 1.5 Гц), 7.06 д19FNH–Ph–F). Спектр ЯМР (DMSOd6), м.д.: (1H, CHNH, J 8.6 Гц), 7.22 д.д.д (2H, 5-H аром., JHH–122.84 (1F). Масс-спектр, m/z Iотн, %): 290 (12.0) 8.7, 7.3, 1.6 Гц), 7.38 д.д (1H, 3-H аром., JHH8.0, [М]+, F]+, 207 (12.0) [C4H6–NH–C(O)–NH–Ph–1801.5 Гц), 8.03 с (1H, NH–Ph–Cl), 8.19 д.д (1H, 6-H–CO]+, (5.0) C10H17–NH153 (5.0) [NH–C(O)–NH–ароPh–137 (10.0) 110 (100) [NH–Ph– [М]+, 306 (5.0) 279 (50.0) [C3H4–NH–C(O)–NH–F]+,–Ph]+, C6H11]+, 95 (25.0) [F83 (8.0) 43 (12.0) Cl]+,–Cl]+, Ph–252 (20.0) C6H11–NH–C(O)–NH–Ph [C3H7
Найдено, %: С 70.34; Н 8.02; N 9.64; FCl]+, 209 (100) [C8H12–NH–C(O)–NH–Ph–
180 (5.0) 6.51. C17H23FN2О. Вычислено, %: С 70.32; Н 7.98; CO]+, CO]+, [C10H17–NH–150 (7.0) [C8H11–NH–126N 9.65; F 6.54. М 290.38.–Cl]+, C7H13]+, (25.0) [NH–Ph97 (15.0) [82 (3.0) [C6H10]+, [C5H13]+, C4H7]+, 73 (16.0) 55 (5.0) [43 (R/S)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]геп- [C3H7]+. (15.0) Найдено, %: С 66.56; Н 7.59; N 9.10. тан-2-ил)-3-(4-фторфенил) мочевина (R/S-3b). C17H23ClN2О. Вычислено, %: С 66.55; Н 7.56; N Получена аналогично соединению (S)-3а из 0.2 г 9.13. М 306.83. (1.05ммоль) гидрохлорида (R/S)-1,1,7-три-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина (R/S-1), 0.14 г (R)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан- (1.05 ммоль) 4-фторфенил изоцианата (2b) и 0.11 г2-ил)-3-(2-хлорфенил) мочевина [(R)-3c]. Получена (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.2352 г (77%), аналогично соединению (S)-3а из 0.2 г 1Нт.пл. 200–201°C. Спектр ЯМР (DMSO-d6),., (1.05 ммоль) гидрохлорида (R)-1,1,7-триметил-м.д.: 0.75 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.91 с (3H, бицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(R)-1], 0.16гCH3), 1.14–1.20 м (1H, CH2), 1.27–1.33 м (1H, CH2), (1.05 ммоль) 2-хлорфенил изоцианата (2c) и 0.11 г1.49–1.55 м (1H, CH2), 1.61–1.65 м (2H, CH2), 1.68– (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.1772 г (55%),1.75 м (1H, CH2), 2.21–2.27 м [1H, CH–C(CH3)2], 1Нт.пл. 214–215°C. Спектр ЯМР (DMSO-d6),., 3.96 д.д.д.д (1H, CHNH, JHH11.0, 8.8, 4.6, 2.2 Гц), м.д.: 0.77 c (3H, CH3), 0.86 с (3H, CH3), 0.92 с (3H, 6.18 д (1H, CHNH, J 8.7 Гц), 7.03–7.06 м (2H, 3,5-HCH3), 1.15–1.21 м (1H, CH2), 1.27–1.33 м (1H, CH2), аром.), 7.35–7.39 м (2H, 2,6-H аром.), 8.31 с (1H, 1.51–1.56 м (1H, CH2), 1.64 т (1H, J 4.4 Гц, CH2), 19FNH–Ph–F). Спектр ЯМР (DMSOd6),., м.д.: 1.69 т (1H, J 4.4 Гц, CH2), 1.72–1.77 м (1H, CH2),–122.84 (1F). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 290 (12.0) 2.25 д.д.д.д [1H, CH–C(CH3)2, JHH13.1, 11.0, 4.7, [М]+, F]+, 207 (12.0) [C4H6–NH–C(O)–NH–Ph–180 3.2 Гц], 3.99 д.д.д.д (1H, CHNH, JHH11.0, 8.8, 4.6,–CO]+, (5.0) [C10H17–NH153 (5.0) [NH–C(O)–NH–2.2 Гц), 6.93 т.т (1H, 4-H Ph, JHH7.6, 1.5 Гц), 7.06 дF]+, C10H17]+, Ph–137 (10.0) [110 (100) [NH–Ph– (1H, CHNH, J 8.6 Гц), 7.22 д.д.д (2H, 5-H аром., JHHF]+, -Ph]+, C6H11]+, 95 (25.0) [F83 (8.0) [43 (12.0) 8.7, 7.3, 1.6 Гц), 7.38 д.д (1H, 3-H аром., JHH8.0, [C3H7Найдено, %: С 70.34; Н 8.02; N 9.64; F
1.5 Гц), 8.03 с (1H, NH–Ph–Cl), 8.19 д.д (1H, 6-H
6.51. C17H23FN2О. Вычислено, %: С 70.32; Н 7.98; аром., JHH
8.4, 1.6 Гц). Масс-спектр, m/zIотн, %):N 9.65; F 6.54. М 290.38. [М]+, 306 (5.0) 279 (50.0) [C3H4–NH–C(O)–NH–Cl]+,–Cl]+, (S)-1-(1,7,7-Триметилбицикло[2.2.1]гептан-Ph 252 (20.0) [C6H11–NH–C(O)–NH–PhCl]+, 2-ил)-3-(2-хлорфенил) мочевина [(S)-3c]. Полу209 (100) [C8H12–NH–C(O)–NH–Ph–180 (5.0) CO]+, CO]+,получена аналогично соединению (S)-3а из 0.2 г [C10H17–NH–150 (7.0) [C8H11–NH–126–Cl]+, C7H13]+, (1.05 ммоль) гидрохлорида (S)-1,1,7-триметил- (25.0) [NH–Ph97 (15.0) [82 (3.0) [C6H10]+, [C5H13]+, C4H7]+, бицикло[2.2.1]гептан-2-амина [(S)-1], 0.16г73 (16.0) 55 (5.0) [43 [C3H7]+. (1.05 ммоль) 2-хлорфенил изоцианата (2c) и 0.11 г (15.0) Найдено, %: С 66.52; Н 7.60; N 9.12. (1.05 ммоль) триэтиламина. Выход 0.2492 г (77%),C17H23ClN2О. Вычислено, %: С 66.55; Н 7.56; N1Нт.пл. 213–214°C. Спектр ЯМР (DMSO-d6),., 9.13. М 306.83.
ВЫВОДЫ
Синтезирована серия 1,3-дизамещённых мочевин, содержащих в своей структуре оптически активную бициклическую липофильную группуприродного происхождения по реакции рацемического, а также энантиомерно чистых l- и d-изомеров 1,1,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-амина с ароматическими изоцианатами и изотиоциана-тами с выходом до 88%. Синтезированные мочевины – перспективные ингибиторы репликации
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / L. Wanka [et al.] // Chem. Rev. – 2013. – Vol. 113. – P. 3516-3604.
2. Synthesis and biological evaluation of sorafenib- and regorafeniblike sEH inhibitors / S.H. Hwang [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2013. Vol. 23. – P. 3732-3737.
3. Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): Metabolism and biochemical function / A. A. Spector [et al.] // Prog. Lipid Res. – 2004. Vol. 43. – P. 55-90.
4. Epoxyeicosatrienoic acids regulate Trp channel-dependent Ca2+ signaling and hyperpolarization in endothelial cells / I. Fleming [et al.] // Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. – 2007. Vol. 27. – P. 2612-2618.
5. (a) Eicosanoids and renal damage in cardiometabolic
6.Syndrome / J.D. Imig // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. – 2008. Vol. 4. – P. 165-174. (b) Soluble epoxide hydrolase regulates hydrolysis of vasoactive epoxyeicosatrienoic acids / Z. Yu [et al.] // Circ. Res. – 2000. Vol. 87. – P. 992-998.
7 Vascular protective effects of cytochrome p450 epoxygenase-derived eicosanoids / M. Spiecker, J.K. Liao // Arch. Biochem. Biophys. – 2005. Vol. 433. – P. 413-420.
8. Soluble epoxide hydrolase inhibition lowers arterial blood pressure in angiotensin II hypertension / J.D. Imig [et al.] // Hypertension. – 2002. Vol. 39
9.An orally active epoxide hydrolase inhibitor lowers blood pressure and provides renal protection in salt-sensitive hypertension / J.D. Imig [et al.] // Hypertension. – 2005. Vol. 46. – P. 975-98\
10. Mammalian epoxide hydrolases in xenobiotic metabolism and signalling / M. Decker, M. Arand, A. Cronin // Arch. Toxicol. – 2009. Vol. 83. – P. 297-318.
11. The 2014 Bernard B. Brodie Award lecture - Epoxide hydrolases: Drug metabolism to therapeutics for chronic pain / S.D. Kodani, B.D. Hammock // Drug Metab. Dispos. – 2015. Vol. 43. – P. 788-802.
12. Питушкин Д.А., Бурмистров В.В., Бутов Г.М. ЖОрХ.
2021, 57, 339–351. [Pitushkin D.A., Burmistrov V.V.,
Butov G.M. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57.] doi 10.1134/
S1070428021030027
13. Rasheed A., Farhat R. Int. J. Pharm. Sci. Res.
2013, 4, 2502–2516. doi 10.13040/IJPSR.0975-
8232.4(7).2502-16
14. Boger D.L., Brotherton C.E. J. Org. Chem. 1984, 49,
4050–4055. doi 10.1021/cc990064+
4. Burmistrov V., Morisseau C., D’yachenko V., Ryba
kov
15.V.B., Butov G.M., Hammock B.D. J. Fluor. Chem.
|
|
|
Скачать 37.85 Kb.