Система ЕКК. Система естественных киллерных клеток. Система естественных киллерных клеток

Название	Система естественных киллерных клеток
Анкор	Система ЕКК
Дата	31.03.2022
Размер	31.23 Kb.
Формат файла
Имя файла	Система естественных киллерных клеток.docx
Тип	Реферат #431271

Витебский государственный медицинский университет

Кафедра клинической микробиологии
Реферат на тему:
«Система естественных киллерных клеток»

Выполнил:

студент __ группы __ курса

фармацевтического факультета

___________________________

Преподаватель:

__________________________

Витебск, 2020

Введение

На протяжении многих миллионов лет существования жизни на Земле природа создала сложную, но надежную систему, получившую название иммунной или иммунокомпетентной. Основной задачей этой системы является создание условий для того, чтобы конкретный организм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контролем иммунной системы находится функционирование очень многих органов и систем организма. Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отдела, совместное функционирование которых создает очень мощную, имеющую несколько звеньев, защиту: врожденный неспецифический естественный иммунитет (неспецифические факторы естественной резистентности) и приобретенный специфический адаптивный иммунитет.

Если микроорганизму удается проникнуть через первичные барьеры, он сталкивается с клетками и механизмами системы врождённого иммунитета. Врождённая иммунная защита неспецифична, то есть её звенья распознают и реагируют на чужеродные тела независимо от их особенностей. Эта система не создает длительной невосприимчивости к конкретной инфекции. Система врождённого иммунитета осуществляет основную защиту у большинства живых многоклеточных организмов.

Естественными киллерами называют клетки врожденного иммунитета, способные убивать другие клетки организма - опухолевые или зараженные вирусами. Естественные киллеры образуются из клеток-предшественников, которые рождаются в костном мозге. Их превращение в киллеров происходит в различных тканях и органах (лимфатических узлах, селезенке, печени, кишечнике, тимусе, матке и других), где они превращаются в варианты естественных киллеров с несколько различающимися свойствами.

NK: общая характеристика

Естественные киллеры или NK-клетки - это большие гранулярные лимфоциты, являющиеся частью врожденного (неспецифического) иммунитета, поскольку, в отличие от Т- и В-лимфоцитов, на их поверхности отсутствуют антиген-специфические рецепторы. Естественные киллеры составляют 5-10% от общего количества лимфоцитов в крови человека.

Открытие NK-клеток в 1976 году было частично случайным. Иммунологи проводили опыт по измерению противораковой активности лимфоцитов мышей. Животные предварительно иммунизировались соответствующим типом злокачественно трансформированных клеток, как негативный контроль использовались лимфоциты из здоровых мышей и мышей, иммунизированных другим типом раковых клеток. К большому удивлению исследователей, контрольные лимфоциты проявляли хорошо выраженную противораковую активность, осуществляя лизис перерождающихся клеток. Позже было выяснено, что это отвечали большие гранулярные лимфоциты, то есть естественные киллеры.

NK-это большие зернистые лимфоциты с характерной морфологией: основная часть обильной цитоплазмы содержит несколько митохондрий, свободные рибосомы с отдельными элементами шероховатого эндоплазматического ретикулума, аппарат Гольджи и характерные электроноплотные гранулы, связанные с мембраной. Большие зернистые лимфоциты с активностью нормальных киллеров выполняют цитотоксические функции, также, как и цитотоксические T- лимфоциты.

Основная обязанность киллерных клеток - выявлять и уничтожать собственные клетки организма, в которых что-то нарушилось: они убивают опухолевые клетки и клетки, зараженные вирусами (а также, возможно, и другими чужеродными агентами).

Полагают, что NK узнают определенные структуры высокомолекулярных гликопротеинов, которые экспрессируются на мембране инфицированных вирусом клеток. Узнавание клетки-мишени и сближение с ней происходит за счет рецепторов NK. В результате NK активируются, и содержимое гранул выбрасывается во внеклеточное пространство. Возможно, главная роль здесь принадлежит перфорину (цитолизину), имеющему некоторое структурное сходство с компонентом комплемента C9 (антитела к перфорину подавляют внеклеточное уничтожение). Перфорин встраивается в мембрану клетки-мишени и образовывает трансмембранные поры, что приводит к гибели клетки, поскольку содержимое клетки вытекает через эти поры. Кроме того, гранулы NK содержат две сериновые протеинкиназы, которые могут функционировать как цитотоксические факторы, но не вполне ясна их роль в NK-зависимом лизисе. Хондроитинсульфат A - протеогликан, устойчивый к протеинкиназам - тоже обнаружен в NK и может защищать эти клетки от автолиза.

При распознавании мишени NК-клетки способны как к "положительному", так и к "отрицательному" распознаванию. В отличие от T-киллеров NК-клетки несут рецепторы подавления цитотоксичности (KIR, англ. killer inhibitory receptor). При отрицательном распознавании взаимодействуя с молекулами MHC класса I на клетке-мишени, эти рецепторы дают инфицированной клетке сигнал торможения ее цитотоксической активности. Положительное распознавание происходит, когда на клетках-мишенях отсутствует экспрессия молекул MHC, и взаимодействие NК-клеток с инфицированными клетками происходит с участием их собственных (NК-клеток) особых рецепторов, в частности CD2 и CD69, или антител, с которыми они связываются через рецептор для Fc (CD16). Связывание NК с антителами, образовавшими иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней, интерпретируется как проявление киллерной клеточной активности, или антителозависимой клеточной цитотоксичности. К примеру вирусы герпеса пытаются избежать распознавание T-киллерами, подавляя экспрессию молекул MHC класса I на поверхности инфицированных клеток; однако в этом случае вирус распознают NК-клетки.

Следовательно, цитотоксические T-клетки (T-киллеры) и NК-клетки можно рассматривать как два взаимодополняющих инструмента иммунитета против вирусной инфекции тканей.

Набор клеток, подвергающихся литическому действию NК, достаточно широк. Это ряд вирусинфицированных и опухолевых клеток; клетки, на поверхности которых представлены цитофильные антитела; эмбриональные клетки.

Точное происхождение NK до сих пор остается неясным. Они происходят, в основном, из больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ). Несмотря на то что NК морфологически напоминают лимфоциты или лимфобласты, их гистогенетическая связь с Т- или В-лимфоцитами не установлена. Вероятно, NК относятся к самостоятельной линии дифференцировки, хотя на самых ранних этапах развития у них имеется общий с лимфоцитами предшественник. В отличие от лимфоцитов, NК не имеют антигенраспознающих рецепторов, не увеличиваются количественно после взаимодействия с чужеродным (например, вирусным) антигеном и не способны к формированию иммунологической памяти. При этом их активность повышается под влиянием цитокинов Т-клеток и, в первую очередь, интерферона-гамма. Одной из характеристик NК является наличие Fc-рецептора.

NK-лимфоциты играют важную роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете и участвуют в отторжении трансплантата. Снижение цитотоксической активности NK-лимфоцитов выявляется при многих заболеваниях, в том числе при злокачественных новообразованиях, а отсутствие наблюдается крайне редко.

Рецепторы NK-клеток

NK-клетки осуществляют распознавание потенциальных клеток-мишеней, используя специальные клеточные рецепторы, с помощью которых они опознают аномалии клеточной поверхности, такие как снижение или отсутствие экспрессии молекул МНС I класса, необычный профиль поверхностных антигенов, экспрессированных на некоторых опухолевых и инфицированных вирусами клетках, а также повышенное содержание индуцированных клеточным повреждением молекулярных мишеней на клеточной поверхности.

Детектирование клеток-мишеней NK-клетки осуществляют с помощью двух типов рецепторов – активационных и ингибиторных.

Осуществление цитотоксического действия на опухолевые и инфицированные вирусами клетки требует прямого контакта атакующих NK-клеток и клеток-мишеней. Для этого NK-клетки должны обладать механизмом, направляющим их цитотоксическое действие на аномальные клетки и защищающим нормальные. Выполнение этого двойного требования и обеспечивается двумя наборами рецепторов: ингибиторными и активационными.

Ингибиторные рецепторы подавляют цитотоксическое действие NK-клеток путем связывания с белками МНС I класса или другими поверхностными молекулами, постоянно экспрессирующимися на нормальных здоровых клетках.

Активационные рецепторы, напротив, индуцируют цитотоксическое действие NK-клеток путем связывания с молекулярными структурами, которые индуцируются клеточным повреждением или кодируются встроенными в геном клетками.

У человека ингибиторные и активационные рецепторы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и называются KIR-рецепторами (от англ. Killer cell-Ig-like Receptors). KIR-рецепторы NK-клеток являются разновидностью так называемых паттерн-распознающих рецепторов (ППР) врожденного иммунитета, к которым также относятся Толл-подобные рецепторы и NOD-рецепторы. KIR-рецепторы кодируются генами, расположенными в 19-й паре хромосом. В их составе содержится 2 или 3 внеклеточных домена и несколько внутриклеточных, с помощью которых (в зависимости от их структуры) KIR-рецепторы могут подавлять или активировать цитотоксичность NK-клеток. У мышей аналогом KIR-рецепторов являются лектиноподобные рецепторы.

Активация NK-клеток определяется суммарным воздействием на эти клетки активационных и ингибиторных рецепторов, величина этой активации определяется динамическим балансом активирующих и ингибирующих сигналов, обеспечиваемых через эти рецепторы.

Ингибиторные KIR-рецепторы распознают различные варианты полиморфных молекул МНС I класса, а также подобные им по строению вирусные белки. Так как практически все клетки экспрессируют молекулы МНС I класса, ингибирование цитотоксической функции NK-клеток через эти рецепторы является одним из наиболее важных механизмов для предотвращения разрушения нормальных клеток организма NK-клетками. Снижение или полное отсутствие экспрессии молекул МНС I класса (характерное для опухолевых клеток и клеток, инфицированных некоторыми вирусами, которые блокируют эту экспрессию) уменьшает или полностью отменяет ингибирующий сигнал. Это смещает баланс в сторону преобладания активационных сигналов, что стимулирует цитотоксичность NK-клеток.

Таким образом, активационный порог NK-клеток в конечном счете определяется уровнем экспрессии молекул МНС I класса на клетках хозяина. Клетки, экспрессирующие нормальные уровни неизмененных молекул МНС I класса, как правило, избегают всех видов цитотоксического действия NK-клеток.

Активационные KIR-рецепторы более многочисленны, чем ингибиторные. Основные активационные рецепторы NK-клеток распознают либо собственные модифицированные повреждением молекулы, либо белки, кодируемые вирусными генами или онкогенами.

Одной из важных групп, индуцированных клеточным повреждением лигандов, активационных KIR-рецепторов являются молекулы МНС I класса, экспрессия которых нарушена повреждением или стрессом, а также связанные с молекулами МНС I класса стресс-индуцированные белки.

Другая группа лигандов представлена вирусными белками (такими как гемагглютинины вируса гриппа), продуктами онкогенов, а также пептидами патогенов, например, M. tuberculosis. В этой роли могут также выступать МНС-подобные вирусные белки.

Дополнительные сигналы, активирующие NK-клетки, могут быть обеспечены цитокинами, в первую очередь IFN-α, β, TNF-α, ИЛ-12 и ИЛ-15. Активации NK-клеток при вирусной инфекции может способствовать также наличие TLR3 рецепторов их цитоплазме.

Дефицит активационных сигналов, снижая цитотоксическую функцию NK-клеток, может способствовать развитию рака, вирусных инфекций и накоплением в организме поврежденных, нефункциональных клеток. В то же время дефекты ингибиторной сигнализации могут вести к индукции цитотоксической активности NK-клеток против нормальных клеток организма хозяина.

В генетических исследованиях установлено, что определенные комбинации KIR-рецепторов и белков МНС хозяина ассоциированы с репродуктивными нарушениями, такими как частые спонтанные выкидыши или преэклампсия. Некоторые комбинации KIR-МНС способны замедлить прогрессию определенных инфекционных заболеваний, таких, например, как СПИД и цитомегаловирусная инфекция. Установлено также, что одни комбинации KIR-МНС ускоряют прогрессию опухолей цервикального канала, индуцированных вирусом папилломы, другие, напротив, замедляют ее. Выявлены определенные комбинации KIR-МНС, способствующие прогрессии злокачественной меланомы.

Показано, что некоторые комбинации KIR-МНС коррелируют со снижением ингибиторных сигналов и ведут к более быстрому и интенсивному развитию таких аутоиммунных заболеваний, как диабет I типа и псориатический артрит.

NKT-лимфоциты

NKT-клетки (англ. Natural Killer T-cell) рассматривают как высококонсервативную неклассическую субпопуляцию Т-лимфоцитов, зависимую от CDld — неклассической антигенпрезентирующей молекулы главного комплекса гистосовместимости класса I.

Цитотоксичность NKT-клеток, так же как NK-клеток, опосредуется через рецепторы, кодируемые множественными зародышевыми генами. NKT-лимфоциты относятся к уникальной популяции Т-клеток, которые экспрессируют одновременно TCR и лектиновые рецепторы С-типа, характерные для NK-клеток. NKT-клетки распознают гликолипидные антигены. Считают, что NKT-лимфоциты развиваются в тимусе из гемопоэтических предшественников и в процессе формирования их а- и р-цепей происходит инвариантная перегруппировка генов TCR (Va24-Jal8 у человека и Va24-Ja у мыши). Важную роль в их развитии играют стромальные клетки тимуса. Лиганд Val4 NKT клеток человека - гликосфинголипид a-галактозилцерамид (aGalCer), презентуемый молекулами CDld, которые подобны MHC-I. Связывание TCR приводит к быстрой выработке провоспалительных цитокинов, влияющих на другие иммунные клетки, в том числе на NK-, Т- и В-лимфоциты, ДНК.

Выявление NKT-клеток возможно с использованием тетрамеров, которые сконструированы из молекул CDld и aGalCer, выделенного из морских губок. Рецептор NKT-клеток распознает гликосфинголипиды грамотрицательных бактерий Sphyngomonas, не содержащих ЛПС. NKT-клетки обнаруживаются в различных органах, включая тимус, селезенку, печень, костный мозг; их мало в лимфатических узлах и слизистой оболочке кишечника (единичные).

NKT-клетки могут мигрировать в зону воспаления. Содержание NK-, NKT- и Т-клеток памяти повышено в печени, где их рассматривают как внутрипеченочные лимфоциты. У мышей больше 30% лимфоцитов в печени составляют NKT-клетки. В других тканях они составляют 0,1-1,0% от общего числа лимфоцитов. У человека NKT-клеток меньше, чем у мышей, и уровень их варьирует от индивида к индивиду. Так, в тимусе они составляют приблизительно 0,001% тимоцитов, а в печени — около 1% лимфоцитов. Таким образом, помимо эффекторной, NKT-лимфоциты выполняют важную иммунорегуляторную функцию во врожденном и адаптивном иммунном ответе.

Заключение

Естественные киллеры важны для защиты от внутриклеточных инфекций, например, вирусов, и для защиты от опухолей. Если этот механизм защиты нарушен, люди страдают рецидивирующими вирусными инфекциями, у них повышена вероятность возникновения опухолей. Жизнь без естественных киллеров полна болезней и риска.

NK-клетки являются привлекательными объектами для использования в иммунотерапии рака. Некоторые особенности NK-клеток делают их более перспективными в иммунотерапии онкологических заболеваний по сравнению с T-клетками. При введении NK-клеток почти исключается развитие реакции «трансплантант против хозяина», кроме того, NK-клетки практически не оказывают цитотоксического действия на нормальные клетки, что снижает вероятность побочных эффектов иммунотерапии. Однако получить NK-клетки в достаточном для терапии количестве очень сложно, что значительно затрудняет их применение в медицинских целях.

Список использованной литературы

Новиков Д.К. Основы иммунологии / Д.К. Новиков, И.И. Генералов, Н.В. Железняк - Витебск: «Витебский государственный медицинский университет», 2007. – 160 с.
http://humbio.ru
https://ru.wikipedia.org/wiki
https://info-farm.ru
https://medicalplanet.su