Кровь. Средства, влияющие на кроветворение. Препараты, влияющие на эритропоэз
 Скачать 123.5 Kb.
|
|
Средства, влияющие на кроветворение. Препараты, влияющие на эритропоэз Эритропоэз – процесс образования эритроцитов, который обычно протекает в кроветворительной ткани костного мозга. Определение: Это группа лекарственных средств, регулирующие функцию красного ростка кроветворения. Классификация: І. Препараты стимулирующие эритропоэз: 1. Средства для лечения Fe – дефицитных (гипохромных) анемий – а) внутрь – железа закисного сульфата, ферро – градумет, «Сорбифер – дурулес», «Ферроплекс», железа лактат, « Гемостимулин», гемофер, сироп алоэ с железом, р-р «Тотем», ферамид и т.д. б) в/м – Феррум –лек, фербитол, жектофер. в) в/в – Феррум –лек, феркофен, феррлецит, венофер. г) препарат кобальта: коамид. 2. Средства для лечения В12, фолиево-дефицитных (гиперхромных) анемий - Цианокобаламин (вит В12, нейробене), оксикобаламин, фолиевая кислота, эпоэтин альфа, бета, омега. ІІ. Препараты угнетающие эритропоэз: Р-р Na фосфата, меченного фосфором -32 → снижение числа эритроцитов. тромбоцитов. ІІІ. Препараты стимулирующие лейкопоэз: Натрия нуклеинат Пентоксил Метилурацил Филграстим (↑ нейтрофилов) Молграмостим, сарграмостим (↑ гранулоцитов, моноцитов, Т- лимфоцитов) ІV. Препараты угнетающие лейкопоэз: Миелосан Меркаптопурин Тиотеп ( тиофосфамид) Допан Fe – в организме содержится 2 -5г. ⅔ часть входит в Hв. Остальная часть в тканевых депо (костном мозге, печени, селезенке). Железо входит в состав миоглобина. Из ЖКТ всасывается только ионизированное Fe, причем лучше 2-х валентное (Fe**). NB! Наличие в организме хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизированное) и аскорбиновая кислота ( Fe *** в Fe**) способствует всасыванию из пищеварительного тракта. Механизм действия: а) препараты железа →всасывания в тонком кишечнике (особ. 12 п. к) за счет активного транспорта и диффузии → связываясь с белком апоферритином слизистой оболочки кишечника железо образует ферритин Þ в тканях образуется депо. Не связанное в апоферритином железо (лабильный пул) Þ в кровь Þ трансферрин Þ к нормобластам костного мозга Þ железо включается в гем молодых эритроцитов, плаценту, мышцы, гепатоциты: включаясь в гем, железо способствует переносу кислорода; включаясь в клетки плаценты и миоциты железо способствует синтезу миоглобина; включаясь в гепатоциты железо способствует синтезу железосодержащих ферментов. б) цианокобаламин. При попадании в кровь цианокобаламин с метилмалонил-СоА-мутазой преобразует метилмалонил-СоА в сукцинил-СоА Þ предотвращает накопление метилмалонил-СоА Þ угнетается синтез аномальных жирных кислот мембраны клетокÞ продуцируются зрелые формы эритроцитов. А также цианокобаламин попадая в кровь в присутствии фолат-гомоцистеин-метил-трансферазы превращает 5-СН3-Н4-фолат в Н4-фолат и гомоцистеин в метионин Þ стимулируется синтез кофакторов необходимых для синтеза ДНК. Фолиевая кислота. При попадании в организм восполняет недостаток фолатов. Фолиевая кислота в присутствии тимидилат-синтетазы синтезирует дезокситимидинмонофосфат (дТМФ) Þ синтез ДНК. вит. В12. Оба вещества необходимы для быстрого деления клеток! Эритропоэтин связывается со специфическими рецепторами эритропоэтина, которые находятся на предшественниках эритроцитов в костном мозгеÞ стимулируется продукция эритроцитов. Филгастрим (неупоген) связывается со специфическими рецепторами миелоидных клеток Þ стимулируется рост нейтрофилов. Саграмостим (лейкин) связывается со специфическими рецепторами миелоидных клеток Þ стимулируется рост моноцитов-макрофагов. Железо – незаменимый компонент ряда ферментов геминовой и негеминовой структуры, участвующих в транспорте О2; обеспечивающих тканевое дыхания, образования АТФ и креатин – фосфата и др. При недостатке Fe: ↓ не только содержания гемоглобина, но и активность дыхательных ферментов → О2 голодание. NB! Свободное, не связанное с белками, железо является сосудистым « ядом», ↓ тонус мелких артериол и венул и ↑ их проницаемость. Скорость ликвидации Fe – деф. анемии повышается при одновременном введении микроэлементом меди, кобальта, магния, цинка, марганца. Препараты меди – для восстановления и поддержки активности содержащих её ферментов, участвующих в транспорте Fe через клетку сл /об. кишечника, во включении Fe в гемм, в биосинтезе порфирино (все порфирины при их соединении с Fe, магний, цинком,никелем, медью, кобальтом образуют хелаты. Они входят состав гемоглобина, миоглобина, цитохрома и хлорофилма, играя важную роль во многих окислительно- восстановительных реакциях, протекающих во всех живых организмах), в стимуляции созревания ретикулацитов. Магний – способствует поддержанию эластичности мембран эритроцитов. При недостаточности эритроциты быстро утрачивают свою функцию и разрушаются в селезенке. Препараты кобальт (коамид) – соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты. Стимулирует эритропоэз и способствует усвоению Fe для образования гемоглобина. Анемия пернициозная (нар-е образование эритроцитов) – дефицит В12, причиной может быть недостаточность образование в желудке спец-го в-ва (внутренний фактор Касла), облегчающего всасывание В12 из кишечника, либо недостаточное поступление. Цианокобаламин – в организме (в печени) превращается в коэнзим – кобамамид, который входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, превращающую неактивную фолиевую кислоту в активную → фолиениевую килоту. Кобамид – поддерживает активность сульфгидрильных групп в глутатионе, защищающим эритроциты от гемолиза. В12 активирует синтез дезоксирибозы, следовательно ДНК и нуклепротеидов, заверш - е созревание эритроцитов. NB! В12 – он необходим для синтеза нуклеиновых кислот, поддержания в нормальном состоянии миелина (образует миелиновую оболочку аксонов ряда нейронов, по миелинизированным нервным волокнам импульсы проходят быстрее) и усвоения организмом фолиевую кислоту. Метаболическая роль фолиевой кислоты зависит от наличии в организма вит. В12. Оба вещества необходимы для быстрого деления клеток! Цианокобаламин - ↑ фагоцитарную активность лейкоцитов, стимулирует РЭС, усиливает бактерицидные свойства сыворотки, способствует образованию антител, улучшает трофику, регенерацию нервов, спинного мозга и сердца, улуч. Функции печени, предотвращает её жировую инфильтрацию. Вит В12 неэффективен при мегалобластном (перниц.) анемиях грудных детей и беременных женщин, т.к. причиной их развития яв-ся недостаточность фолиевой кислоты. Макроцитарная анемия ( нарушения форма эритроцитов) – при дефиците Вс фолиевой кислоты образуется макроциты. Фолиевая кислота - в организме превращается в активный кофермент – фолиниевую кислоту, под влиянием редуктаз, активируемых вит. В12. аскорбиновой кислотой и биотином ( витамин входяший в состав комплекса витаминов В – участвует в синтезе жирных кислоти глюконеогенезе). При хронической недостаточности ФК → макроцитарная анемия, при острой – агранулоцитоз и алейкия. Фолиниевая кислота - стимулирует эритро-, лейко-, тромбоцитопоэз, пластические и регенеративные процессы во всех органах и тканях. NB! Фолиевую кислоту отдельно не назначает, т.к. она не только не устраняет патологических изменении со стороны нервной системы, но даже усиливает их. Нормализуется лищь картина крови! Потому что, её прием увеличивает использоание вит В12 для включения в редуктазу, что усугубляет его недостаточность и может ухудшить патологические изменении нервной системы при мегалобластической анемии Аддисона – Бирмера. Фолиевая кислота способствует синтезу белка → детям с гипотрофией. NB! Препарат фолиевой кислоты Са фолинат обладает Вс – витаминной активность, но преимущество перед фолевой кислотой не имеет. Его используют как антагонист припоявлении побочного действия противоопухолевых прпаратов метотрексата и фторурацила. Показания: Препараты железа: железодефицитные анемии (ревматоидный артрит, хр.кровопотеря, беременность, синдром мальабсорбции, недоношенные и переношенные дети) , пернициозная анемия. Цианокобаламин: б-нь Аддисона, при гипотрофии недоношенных, резекция желудка (в послеоперационном периоде),при невритах, параличах, при гепатитах, интоксикациях, спру; анемия при применении неомицина, метформина, прологнированных форм калия хлорида, противосудорожных средств. Фолиевая кислота: мегалобластическая анемия (глутеновая энтеропатия, спру), беременность, макроцитарная анемия (противосудорожные средства), при гипотрофии недоношенных. Эритропоэтин: анемия при ХПН; анемия, вызванная заболеваниями костного мозга (миелодистрофия, миеломная болезнь, СПИД, рак); анемия, вызванная приемом зидовудина, у недоношенных детей; гемохроматоз. Филгастим, саграмостим: трансплантация костного мозга, химиотерапия костного мозга, гранулоцитопения, миелодисплазия, волосато-клеточный лейкоз, рак костного мозга, ВИЧ-инфекция, при лечении зидовудином. Побочные эффекты: Препараты железа – окрашивание каловых масс в черный цвет, гемосидероз, лейкоцитурия, диспепсический синдром, коллапс и т.д. Цианокобаламин – гипокалиемия и т.д. Фолиевая кислота – аллергические реакции и т.д. Эритропоэтин: повышение гематокрита, эритроцитоз, гипертензия, тромбозы и т.д. Филгастим, саграмостим: боли в костях, артралгия, лихорадка, повышение проницаемости сосудов, отеки, выпотной перикардит, плеврит и т.д. Противопоказания: Препараты железа – талассемия, гемосидероз, гемохроматоз, идиосинкразия. Цианокобадамин – эритремия, эритроцитоз, тромбоэмболия, стенокардия, с Тиамином и Пиридоксином. Фолиевая кислота – пернициозная анемия и т.д. Эритропоэтин: ГБ, тромбофлебит. Филгастим, саграмостим: капилляротоксикоз, перикардит, плеврит. При передозировке организма препаратами железа назначают дефероксамин (десферал) – антидот → удаляет не только из плазмы крови,но и из тканей (где оно м/б в виде ферритина или гемосидерина). Амп. по 0,5 и 2,0 сух. в-ва + 5 мл дист. воды в мыщцу ( в вену капельно) – 10 -20 мл каждые 3 -12 ч. Железо Fe Железо – антианемический минерал, входит в молекулу гемоглобина,участвует в оксигенации клеток, усваивается организмом только при наличии витаминов С и Е, придает коже розовый цвет. В организме человека содержится до 5 г железа. 70 % от этого количества приходится на долю гемоглобина, часть его содержится в мышцах (миоглобин),окислительно-восстановительных ферментах (пероксидазы, цитохромы и др.).Гемоглобин, содержащий основную часть железа, перерабатывается и используется повторно, при замене кровяных клеток каждый 120 дней. Железо, связанное с белком (ферритин) накапливается в организме, также как и тканевое железо (в миоглобине) в очень маленьких количествах. Ежедневная потребность в железе у взрослого человека – 15 мг. Потребность в железе у женщин на 30-60 % больше, чем у мужчин вследствие его физиологических потерь. В течение месяца женщины теряют в 2 раза больше железа, чем мужчины. При беременности у женщин потребность в железе превышает обычную физиологическую. Потребность в железе особенно увеличена у будущей матери в последние три месяца беременности. Учитывая, что железо впрок не накапливается в организме, при недостаточном его поступлении с пищей (железо главным образом содержится в мясе) может возникнуть гипохромная микроцитарная анемия. Всасывание железа в кишечнике зависит от потребности всего организме в этом элементе. У больных анемией всасывание железа происходит более эффективно, чем у здоровых людей. Это обусловлено тем, что переход железа из содержимого кишечника в плазму регулируется ферритином (комплексное образование соединений железа с белком апоферритином). Недостаточность железа может развиться из-за его дефицита в пище (у грудных детей, содержащихся на искусственном вскармливании, при несвоевременном прикорме на фоне естественного вскармливания, так как с грудным молоком железо не поступает). Недостаточность железа возникает при наличии в диете больших количеств неорганического фосфора, с которым оно образует плохо растворимые соединения, либо при воспалительных процессах в кишечнике, которые сочетаются с нарушением ферритинового механизма. Избыточное поступление в организм трехвалентного железа приводит в депонированию железа в плазме крови и тканях (гемосидерозу). Полезность железа не ограничивается только его участием в формировании гемоглобина. Этот элемент необходим для правильного метаболизма витаминов группы В, способствует росту и укреплению иммунитета, повышает толерантность к нагрузкам. Источником железа для организма человека являются натуральные продукты: свиная печень, говяжьи почки, сердце и печень, непросеянная мука, сырые моллюски, сушеные персики, красное мясо, яичные желтки, устрицы, орехи, бобы, спаржа, черная патока, овсяное толокно. При заметном дефиците железа в организме он может ликвидироваться приемом пищевых добавок, содержащих железо в хелатной (легкоусваиваемой) форме: глюконат железа, фумарат железа, цитрат железа и пептонат железа. Усвоение железа снижается при чрезмерном потреблении чая и кофе, а также яиц. Чрезмерные дозы железа могут быть опасными для детей, больных наследственной анемией, поэтому железосодержащие добавки к пище могут быть использованы для детей только по назначению врача. Средства, применяемые при нарушении свертываемости крови І. Лекарственные средства, способствующие свертыванию крови, а значит, остановке кровотечений (гемостатики). 1. Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибринных тромбов): а) прямого действия – тромбин, фибриноген, гемостатическая губка, фибринная пленка б) непрямого действия – препараты вит К3 – менадион = викасол), фитоменадион (вит К1) 2. Ингибиторы фибринолиза: а) синтетические (ингибиторы перехода плазминогена в плазмин) – аминокапроновая кислота, аминометилбензойная кислота = амбен = памба), транексамовая кислота. б) естественные (ингибиторы протеиназ плазмы → «плазмина - фибринолизин») – апротинин = гордокс = контрикал = трасилол = апротекс). 3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов: серотонин, препараты кальция; 4. Антагонисты гепарина – протамина сульфат (гепарин →нарушает переход протромбина в тромбин + инг. тромбин) 5. Средства, понижающие проницаемость сосудов: адроксон (+ активация агрегации и адгезии тромбоцитов), этамзилат = дицинон ( + способ. образованию тромбопластина) рутин = вит Р аскорбиновая к-та = вит С ІІ. Лекарственные средства, понижающие свертываемость крови (антитромботические). 1. Антикоагулянты: а) прямого действия – гепарин и его препараты, гирудин, цитрат натрия → (для консервирования крови, т.к связывает Са). б) непрямого действия – неодикумарин, синкумар, фенилин, варфарин- пероральные, антивитамины К. 2. Фибринолитики (тромболитики): а) прямого действия – фибринолизин (плазмин) б) непрямого действия – активаторы плазминогена: стрептокиназа, урокиназа, стрептолиаза. 3. Средства, препятствующие агрегации тромбоцитов (антиагреганты): а) Средства, угнетающие циклооксигеназу – ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо АСС, аспирин кардио), индобуфен; б) Средства, влияющие на аденилатциклазу – простациклин, тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавикс); в) Средства, угнетающие фосфодиэстеразу – дипиридамол (курантил, персантин); г) Средства иного типа действия – антуран. Тромбопластин + Са Фактор Ха Протромбин ————————→ Тромбин ( II фактор, образуется при участии вит К в печени) Фибриноген ————→ Фибрин ( I фактор) Плазминоген (профибринолиз) ————→ Плазмин (Фибринолизин) Растворение сгустка крови I. Коагулянты прямого действия - белки, получаемые из донорской крови. Они вызывают эффект in vivo и in vitro. Раствор тромбина применяют только местно для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов: черепно-мозговых операции, операциях печени, почках, легких, мозге, кровотечение из костной полости, десен и т.п. В/ в и в/м введение не допускается. Фибриноген препарат системного действия. В/в ч/з систему с фильтром, капельно ( ex tempore) – не позднее, чем ч/з 1 час после приготовления. Показания: - при гипо – и афибриногенемии; - при кр/течении ( в травм., хирур., онкол., акуш., гинек.) Противопоказания: - при предтромбатических состояниях, тромбозах различной этиологии - ↑ сверт. крови - инфаркт миокарда. Коагулянты непрямого действия – Викасол ( Vikasolum в таб. по 0,015 и в амп. по 1 мл 1% раствора) , синтетический аналог вит К. Механизм действия: викасол участвует в биосинтезе (в эндоплазматической сети гепатоцитов – основная клетка печени) протромбинового комплекса (протромбина ,7,9,10 ф), а так же фибриногена, белков, связывающих Са в плазме крови и тканях ( в костях – остеокальцина) и способствует нормальному свертыванию крови. Различают вит К1- поступает в организм с растительной пищей: шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвое, зеленых томатах. Вит К2 – в продуктах животного происхождение ( свиной печень, в молоке, яйцах) и образуется (частично) кишечными бактериями. NB! Вит К – жирорастворимый и всасывается при участии желчи! Причины К – авитаминоза: - часто при обтурационной желтухе и различных заболеваний паренхимы печени. - заболевания, сопровождающиеся нарушением всасывания жиров кишечной стенкой ( диарея, язвенный колит, дизентерия, заболеваний поджелудочной железы). Ранним признаком является ↓ содержание протромбина в крови. До 35 % - опасность кровоизлияния при травмах; до 15 – 20 % - тяжелое кровотечение. Действие через 12 - 24 часов после введения, при в/в – ч/з 30 минут, при в/м – через 2-3 часа. Показания: - при желтухах в случае задержки поступления желчи в кишечник; - о. гепатит; - паренхиматозных и капиллярных кровотечений; - кровотечениях на почве язвы желудка и 12 п/к и т.д. Эффекты могут быть ослаблены при одновременном назначении антагонистов викасола: аспирин, НПВС, ПАСК, непрямые антикоагулянты группы неодикумарина. Побочные эффекты: гемолиз эритроцитов при в/в ведении. При гемофилии не эффективны. II. Ингибиторы фибринолиза: Аминокапроновая кислота - опосредованно, через систему фибринолиза, ингибирует переход плазминогена в плазмин (фибринолизин) и частично угнетает действие плазмина. Обладает противошоковой активностью ( ингибирует протеолитические ферменты, а так же стимулирует обезвреживающую функцию печени) + ингибитор кининов, угнетает образования антител. Показания: травмы, хирургических вмешательств, при циррозе печени, передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях, 2 -3 стадиях ДВС синдрома. При шоковых реакциях и как антиаллергическое средство. Назначают в/в и внутрь. При о. фибринолизе дополнительно вводят фибриноген (↑ св. крови) NB! С осторожностью при нарушениях мозгового кровообращения, нецелесообразно применение с целью профилактики ↑ кровопотерь при родах в связи с возможностью тромбоэмболических осложнении в послеродовом периоде. Побочные эффекты: головокружение, тошнота, понос, легкий катар ВДП. ↓ дозы – проходят. Противопоказания: склонность к тромбозу, эмболии, заболевание почек с нарушением функции, беременность. Контрикал – прямого действия, ингибитор протеолиза, т.е. ферментов, ингибирует активность плазмина. Оба препарата ( АК к-та и контрикал) тормозят активность кининов. Поэтому их применяют при травматическом шоке, панкреатите, ожогах, сотрясение г/м, менингитах, т.е. при патологических состояниях, характеризирующихся высокой активности кининов. Вводят в/в, кап.,медленно! При резкой активации фибринолиза их назначают одновременно с фибриногеном. Показания: локальный гиперфибринолиз - постоперационный и постпортальный кр/теч., Генерализованный первичный и вторичный гиперфибринолиз в акушерстве и хирургии; начальная стадия ДВС – синдрома и др. Побочные эффекты: редко аллергии; эмбриотоксичекое действие; При быстром – недомогание, тошнота. III. Стимуляторы агрегации тромбоцитов: Серотонин ( Serotonini adipinatis по 1мл по 1% р-ра) - в виде адипината применяют в/в и в/м при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях. При применении ↑ количество тромбоцитов в периферической крови, усиливает агрегацию тромбоцитов, укорачивается время кровотечения, так же оказывает периферическое сосудосуживающее действие. Препарат может вызвать спазм гладкой мускулатуры бронхов и сосудов кишечника, поэтому у детей применяют редко! Показания: для лечения геморрагического синдрома при различных патологических состояниях. Побочные эффекты: быстрое введение в вену и в малом объеме жидкости → боль по ходу вены, боли в животе, неприятное ощущения в области сердца, повышение АД, тяжесть в голове, затрудненное дыхания, тошноту, диарею, снижение диуреза. Обычно проходят без осложнений. При выраженных побочных явлениях противогистамины. Противопоказания: о. и хр. гломерулонефрит, хр. нефроз, заб. почек, сопровождающихся анурией ( серотонин вызывает сужение сосудов почек и оказывает антидиуретический действие), ГБ 2 -3 ст., острых тромбозах, отек Квинке, бр.астма, при заболеваниях, сопровождающихся повышением свертываемости крови. Кальций – непосредственно участвует в агрегации и адгезии тромбоцитов и активизирует образование тромбина и фибрина. Т.о, он стимулирует образование и тромбоцитарных и фибринных тромбов. Препараты кальция – кровоостанавливающие средство при кровотечениях, а также как средство, уменьшающее проницаемость сосудов при геморрагическом васкулите. Противопоказания: при склонности к тромбозам, при далеко зашедшем атеросклерозе и повышенное содержание Са крови. Побочные эффекты: Быстрое в/в введение Са может привести к остановке сердца и снижению АД; при в/в – ощущение жара, при п/к – некроз тканей. V. Средства, понижающие проницаемость сосудов: Адроксон ( Adroxonum в амп. по 1 мл 0, 025%) – синтетический препарат, оказывает гемостатическое действие при капиллярных кровотечениях, характеризирующихся повышенной проницаемостью стенок капилляров. При массивных кровотечениях ( особенно артериальных) не действует! Не вызывает повышение АД, на деятельность сердце не влияет, не влияет на свертываемость крови. Показания: для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечениях: а) местно путем наложение марлевых салфеток или тампонов, смоченных 0,025% р-р. б) путем в/м,п/к – по 1 мл 0,025 % 1-4 раза до, во время или после операции. Возможно с другими гемостатиками. Этамзилат или дицинон ( Ethamsylatum в таб. по 0,25 и в амп. по 2 мл 12,5% р-р) - синтетеик. Препарат снижает проницаемость сосудов, нормализует проницаемость сосудистой стенки и улучшает микроциркуляцию, повышает свертываемость крови, т.к. способствует образованию тромбоплпастина. Показания: Тромбоцитарная пурпура, кишечные и легочные кр/течения (хирургия), геморрагический диатез, операции на ЛОР – органах, диабетические ангиопатии (офтальмологии) Побочные эффекты: Иногда изжога, чувство тяжести в подложечной области, головная боль, головокружение, гиперемия лица, парестезия ног, снижение АД. Лекарственные средства, понижающие свертываемость крови (антитромботические). 1. Антикоагулянты: Снижают свёртываемость крови 1) прямого действия – действуют на факторы свёртывания крови 2) непрямого действия – угнетают синтез факторов свертывания в печени Классификация: Прямого действия: среднемолекулярные гепарины: гепарин. низкомолекулярные гепарины: надропарин кальция (фраксипарин), эноксапарин (клексан), дальтепарин (фрагмин), кальципарин, парнапарин натрия (флуксум), ревипарин натрия (кливарин), тинзапарин натрия (инногеп), анкрод; Непрямого действия: кумарины – аценокумарол (синкумар), этил бискумацетат (неодикумарин, пелентан), варфарин; индандионы – фенилдин, фениндион, диндеван. Механизм действия: Прямого действия: в присутствии гепарина повышается активность антитромбина III Þ ингибируется активная форма Х фактора свертывания Þ снижается скорость свертывания крови. Они близки по структуре в витамину К Þ конкурентно ингибируют эпоредуктазу Þ угнетается включение активных форм витамина К в биосинтез II, VII, IX, X факторов свертывания в печени Þ ингибируется свертываемость крови. Гепарин – (Heparinum во флаконах по 5 мл, содержащих 5000, 10000 и 20000 в 1 мл, Получает из легких и печени крупного рогатого скота. Гепарин, связываясь с антитромбином III, повышает скорость образования этого комплекса в среднем в 1000 раз, что приводит к быстрой ( почти мгновенной) инактивации тромбина ( фактора IIа). Одновременно нейтрализуются фактор Ха и др. Фармакологические эффекты: 1) Антикоагуляционный эффект → активирует антитромбин III и необратимо угнетает IXа, Xа, XIа, XIIа факторы свертывающей системы; 2) тормозит агрегацию тромбоцитов (в больших дозах); 3) ингибирует тромбин (IIа); 4) снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов; 5) снижает содержание сахара, липидов и хиломикронов (липиды) в крови, обладает антисклеротическим эффектом, связывает некоторые компоненты комплимента, угнетает синтез Ig –ов, АКТГ (→ иммуносупрессивный эффект), альдестерона, связывает гистамин, серотонин → противоаллергический эффект. 6) обладает К – сберегающим, пр/восп., анальгезирующим эффектами. Из–за опасности кр/теч., гепарин в качестве гипохолестеринемического средства не применяется! Противопоказания: нарушение всертываемости крови (гемофилия), инсульт, гипертензия, ЯБЖ, цирроз печени, алкоголизм, беременность. Показания: - для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий (о. инфаркт миокарда, тромбоз легочной артерии, почечных вен, илеоцекальных сосудов); - для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения, искусственной почки и сердца; - в лабораториях для предотвращения св. крови; - ожоги и обморожении; - нач. стадия ДВС – синдрома; - при гиперальдостеронизме; - противоаллергическое средство (бронхиальная астма, ревматизм) - комплексное терапия гломерулонефрита и т.д. Противопоказания: При склонности к кровотечениям, тромоцитопении, лейкозах, анемиях, беременности (1 триместр), подостром бактериальном эндокардите, тяжелых нарушениях функции печени и почек, остро развившейся аневризме сердца, венозной гангрене, инсульт, гипертензия, ЯБЖ, цирроз печени, алкоголизм. Побочные эффекты: кровотечение, тромбоцитопения, остеопороз, аллопеция, аллергические реакции. Отрицательные черты: связывается с белками плазмы, в т.ч. фактором IV тромбоцитов → инактивирует гепарин, вызывает тромбоцитопению (из-за образования АТ к комплементарному пептиду – IV ф-р) – 2 -2,5 % необходим контроль – коагуляционные тесты Осторожность! При язвенных и опухолевых поражениях ЖКТ, кахексия, ↑ АД 180-90, в ближайшем послеродовом и послеоперационном периоде (в течение 1-х 3-8 сут.), за исключением случаев, когда гепаринотерапия необходимо по жизненным показаниям. Антагонист гепарина – протамина сульфат (из спермы рыб) или полибрен. С гепарином образует нерастворимый комплекс. Вводят в/в. 1 мг нейрализует 85 – 100 ЕД гепарина. Эффект сохраняется ≈ 2 часа. Низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, фрагмин, фраксипарин = надропарин, репиварин) Меньше связываются с белками крови → концентрация относительно постоянно Тромбоцитопения реже Большая биодоступность при п/к введении Выше времени действия ( меньше инактивация) Применяется преимущественно при венозном тромбозе, ИМ, стенокардия, экстракорпоральном кровообращении Отрицательные черты: Высокая цена Непрямого действия кумарины – аценокумарол (синкумар), этил бискумацетат (неодикумарин, пелентан), варфарин; индандионы – фенилин, фениндион, диндеван. Неодикумарин - таб. по 0,05 и 0,1г. По химической структуре похожы на вит К, блокируеют его активность → нарушается синтез проконвертина, протромбина ( в печени), IХ и X факторов, необходимых для образования фибринных тромбов. В отличие от геприна: активность при энтеральном применении ( исп-ся только внутрь) значительный латентный период постепенное нарастание эффекта кумулирует. Максимальное ↓ свертывания крови – ч/з 1 -2 дня, общая прод-ть – до 2-4 дней. Эффективность контралируется по протромбиновому индексу ( не д.б меньше 40 -50 %) Применение: NB! Анализ мочи → гематурия, значит передозировка, ранний признак! После ↓ протромбина до 50 - 40% - продолжают малыми дозами, поддерживает этот индекс. Прекращает постепенно → т.к. м/б быстрое компенсаторное ↑ концентрации протромбина → тромбоз ( опасно!). Не следует во время менструации ( прием препарата прекращают за 2 дня до начало менструации) и в первые дни после родов. Осторожность у пожилых лиц. Нередко сначала вводят гепарин и одновременно преп. Неодикумарина. Учитывая латентный период, первые 2-4 дня гепарин, затем инъкцию прекращают, а внутрь продолжают. Они могут вызвать кровотечение: с изменением свертываемости крови ↑ проницаемости капилляров → усиливает простоциклинсинтезирующую активность в стенках кровеносных сосудов) 4 –оксикумарины ( хим.состав) могут усиливать действие: Бутамида ( гипогликемия), Дифенина ( токсическое действие) ГКС ( ульцерогенное действие → кр/теч. при ЯБЖ и 12.п.к.) Показания: для длительного ↓ св. крови в целях прф-ки и лечения тромбозов, тромбофлебитов, тромбоэмболических осложнении при инфаркте миокарда, эмболических ( но не геморрагических) инсультов, эмболическое поражений различных органов, в хирургии – для предупреждение тромбообразования. С целью проф-ки образование фибринных тромбов → м. стеноз с постоянной или пароксизмальной мерцательной аритмией, наличие клапанных протезов. Побочные эффекты: Головная боль, аллергические кожные реакции, кровоизлияние, угнетение функции печени. Противопоказания: Гематурия, ЯБЖ и 12 П.к., язвенный колит, почечнокаменная болезнь к тенденцией к гематурии, при исходном содержании протромбина ↓ 70%, при заболеваниях, сопроваждающихся пониженной свертываемостью крови, злокачественных новообразованиях. При патологии печени осторожно! Синкумар – таб. по 0,004 (4 мг) и 0,02 (2мг) № 50. Фенилин – кумулятивный эффект сильнее, чем у неодикумарина. При лечении фенилином отмечается окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи в розовый → хим. превращение → не представляет опасности. Фибринолитики (тромболитики) – группа ферментных лекарственных средств, обладающие способностью разрушать фибриновые волокна на начальном этапе тромбообразования. Классификация: а) прямого действия – фибринолизин (плазмин) б) непрямого действия – активаторы плазминогена: стрептокиназа, урокиназа, стрептолиаза. Фибринолизин – расщепляет фибрин, действуя лишь на поверхности тромба. Ликвидирует лишь фибринные тромбы в течение 1–х дней их образования, растворяет лишь свежие нити фибрина в венах. Показания: (препарат экстренной помощи) Тромбоэмболии легочной и периферической артерий, сосудов мозга, глаз, острая фаза инфаркта миокарда (в первые 46 часов), устранение тромба из сосудистого шунта (протезы). Побочные эффекты: кровотечение, аллергические реакции. Стрептокиназа, стрептолиаза- продукт жизнедеятельности стрептококков. Механизм действия: связывается с проактиватором плазминогена (профибринолиз) Þ катализируется конверсия неактивного плазминогена в активных плазмин Þ тромб разрушается изнутри, начиная со скелета. Венозные лучше лизируется, чем артериальные. Препарат проникает внутрь тромба. Эффективна при действии на тромб, который образовался на более 7 дней назад. Пролонгированного действия - Стрептодеказа → после 1 кратного введения эффект сохраняется 48 – 72 часа. Поэтому при повторном → ↑ вероятность аллергических реакции. Поэтому вводят с интервалом 6 месяцев. Показания: легочная эмболия, тромбоз, острая фаза инфаркта миокарда (в первые 46 часов). Побочные эффекты: - аллергические реакции (антитела стрептококку); - геморрагии; - падение уровня гемоглобина, гемолиз эритроцитов (прямое токсическое действие) Противопоказания: геморрагические диатезы, тяжелая форма сепсиса, стойкое ↑АД, тяж. нарушение мозгового кр/обр., ЯБЖ, тяжелая форма диабета, туберкулез легких с кавернозным процессом, в первые 6 -10 дней после операции и родов, первые 18 нед. бер-ти. Стрептодеказа: + ко всему: о.воспалительные заболевания брюшной полости, о. стрептококковые инфекции, выраженный атеросклероз. Урокиназа – фермент, обр-ся в почках (выделена из мочи). В отличие от предыдущих не вызывает тех побочных эффектов. В клинике ограничено: 1. из-за трудностей её получения; 2. ↑ стоимость препарата. Общее замечание: при применении большого кол-ва фибринолитиков в организме компенсаторно развиваются процессы свертывания крови. Поэтому все эти препараты необходимо вводить вместе с гепарином! Кроме того, постоянно контролировать уровень фибриногена и тромбиновое время. Антикоагулянты мало эффективны в предупреждении артериальных тромбозов, т.к. в артериях в условиях быстрого кровотока формируются тромбы с малым содержанием большим количеством тромбоцитов. Для предупреждения развития артериальных тромбозов используют антиагреганты. Препараты высоко эффективны при ИБС и особенно для предупреждения инсультов. Антиагреганты – группа лекарственных средств, обладающие способностью препятствовать агрегации тромбоцитов и используемые для лечения и профилактики тромбоза. Классификация: а) Средства, угнетающие циклооксигеназу – ацетилсалициловая кислота (аспирин, тромбо АСС, аспирин кардио), индобуфен; б) Средства, влияющие на аденилатциклазу – простациклин, тиклопидин (тиклид), клопидогрел (плавикс); в) Средства, угнетающие фосфодиэстеразу – дипиридамол (курантил, персантин); г) Средства иного типа действия – антуран. Механизм действия: Аспирин - ацетилирование циклооксигеназы Þ угнетение синтеза тромбоксана А Þ угнетение агрегации тромбоцитов. Угнетает специфические GP (гликопротеиновые) - рецепторы мембраны тромбоцитов. Ингибирование фосфодиэстеразы Þ угнетение АДФ-зависимых реакций тромбоцитов Þ снижение активности тромбоцитов. Аспирин – ингибитор ЦОГ → нар-ся синтез эндопероксидов и их метоболитов → тромбоксана ( ↑ Са) и простоциклина ( ↓ Са). Это различие эффекта четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. Синтез тромбоксана подавляется больше (более чувствительно) → в результате преобладает антиагрегантный эффект, который сохраняется несколько дней → объясняется необратимостью ингибированного действия аспирина на ЦОГ. Тромбоциты заново ЦОГ не синтезируют. Восполняется в процессе образования новых тромбоцитов ( прод –ть «жизни» тромбоцитов 7 -10 дней). Действие аспирина зависит от возраста. У молодых в больших дозах не влияет на кровотечение, а в малых дозах удлиняет. У пожилых людей во всех дозах удлиняет время кровотечения. Дипиридомол (курантил, персантин) – таб. по 0,025 и 0,075г и амп. 2мл 0,5% р-ра ( 0,01г) препарат влияющий на коронарное кровообращение, т.е. коронарорасширяющее средство. Обычно Д принимает в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с аспирином. Он стимулирует биосинтез простоциклина ( синтезируется эндотелием сосудов) и тормозит синтез тромбоксанов. Антуран – таб. по 0,1 и 0,2г - противоподагрическое средство. Препарат угнетает ЦОГ или (и) его действие на мембрану тромбоцитов и ↓ освобождение АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов. Показания: профилактика инфаркта миокарда (аспирин), инсульта; предоперационная подготовка больных с патологией сердечно-сосудистой системы; ДВС-синдром, синдром длительного сдавливания. Побочные эффекты: диспепсия, геморрагии, лейкопения, аспириновая астма. Противопоказания: лейкоз, бронхиальная астма, геморрагический синдром, язвенные болезни, беременность и лактация. |