ИММУНОЛОГИЯ. Строение иммунной системы. Центральные и периферические органы иммунной системы
 Скачать 81 Kb.
|
|
Нейтрофилез – это повышение количества нейтрофилов, является отражением защиты организма от инфекций и воспалений. Нейтрофилез, как правило, сочетается с лейкоцитозом (нейтрофильный лейкоцитоз). Нейтропения – снижение числа нейтрофилов, свидетельствует или об угнетении кроветворения в костном мозге или об усиленном разрушении нейтрофилов под воздействием различных факторов. Нейтропения обычно свидетельствует о снижении иммунитета. 4. Эозинофилы. Эозинофилы (слайд 11) - это неделящиеся гранулоциты, созревают в костном мозге в течение 3-4 дней, потом покидают его и циркулируют в крови несколько часов. Затем они перемещаются в ткани, преимущественно в легкие, кожу и ЖКТ, где могут оставаться до 10-14 дней. Функция эозинофилов: - уничтожение чужеродного белка в организме; они поглощают белок и растворяют его своими ферментами. Эозинофилия – это увеличение количества эозинофилов в крови. Наиболее частые причины эозинофилии: - аллергические заболевания и, в первую очередь, болезни дыхательных путей и кожи; - гельминтозы, Эозинопения – это уменьшение количества эозинофилов в крови. Наблюдается практически при всех острых инфекционных заболеваниях в разгаре болезни. Возникновение эозинофилов в крови во время острого инфекционного заболевания считается прогностическим ранним признаком выздоровления и является очень благоприятным симптомом («заря выздоровления»). В норме количество эозинофилов в крови составляет 0-5%. 5. Базофилы. Это наиболее малочисленная группа лейкоцитов, выполняющая множество функций в человеческом организме (слайд 12). Основные функции базофилов: - подавление и «блокировка» аллергенов; - препятствие распространению чужеродных частиц по организму; - сохранение защитных сил организма; - регуляция проницаемости и тонуса микрососудов; - поддержание водного и коллоидного состояния, а также метаболизма кожи; - нейтрализация токсинов и ядов, в том числе и насекомых; - участие в процессах свертываемости и фагоцитоза. В норме количество базофилов в крови 0,5-1%. Базофилы в тканях называются тучными клетками. 4.3 Строение и дифференцировка Т-лимфоцитов Существуют 2 стадии дифференцировки Т-лимфоцитов (слайд 13): 1 стадия - АГ-независимая - происходит в тимусе и не зависит от внедрения в организм чужеродного агента (антигена). 2 стадия - АГ-зависимая - происходит во вторичных лимфоидных органах и запускается только при попадании в организм антигена. Как видно из слайда 13 в костном мозге из коммитированной клетки-предшественницы лимфоцитов образуется пре-Т-лимфоцит, который током крови мигрирует в тимус. В тимусе она превращается в тимоцит (незрелый наивный Т-лимфоцит), еще не имеющий на свое поверхности рецепторов к антигенам. Дифференцировка в тимусе сопровождается сменой поверхностных маркеров Т-лимфоцитов. Она включает следующие стадии: - перегруппировку генов TCR (Т-клеточного рецептора) и формирование полноценного рецептора; - формирование зрелых субпопуляций CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов; - выход (эмиграцию) зрелых Т-клеток из тимуса. Основные маркеры дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе – это характерные КОрецепторные молекулы: - CD4 для Т-хелперов; - CD8 для ЦТЛ, - а также рецепторный комплекс TCR-CD3 для всех видов Т-лимфоцитов В тимусе зрелые покоящиеся Т-лимфоциты находятся в G или 0 стадии клеточного цикла. Покидая тимус, они с током крови попадают во вторичные лимфоидные органы и расселяются в их Т-клеточные зоны. Именно здесь они встречаются с чужеродным антигеном. Чужеродный АГ презентируется Т-лимфоцитам в виде пептида молекулами МНС класса I и класса II. CD4+ клетки распознают чужеродный АГ в комплексе с молекулами МНС класса II. Они в процессе развития иммунного ответа становится Т-хелперами, которые продуцируют цитокины, необходимые для разрушения клеток, поврежденных патогеном. Т-лимфоциты-хелперы (CD4+клетки) представлены 3мя субпопуляциями: - т.н. нулевыми Т-хелперами (Тх0), которые затем дифференцируются; - Т-хелперы 1-го типа (Tx1); - и Т-хелперы 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют следующие цитокины: ИЛ12, ИЛ2, γ-интерферон, ИЛ10, ИЛ4, ИЛ5. А CD8+ клетки взаимодействуют с чужеродным АГ в комплексе с молекулами МНС класса I. Они выполняют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, т.е. непосредственно убивают клетки, на мембране которых они распознали АГ. Зрелые Т-лимфоциты не способны распознавать большинство аутоАГ. И это является главным препятствием для развития аутоиммунного ответа. Поверхностные рецепторы Т-лимфоцитов (слайд 14): - CD2 (рецептор к эритроцитам барана); - CD3 (рецепторы к антигенам); - к Fc-фрагменту иммуноглобулинов; - к белкам системы комплемента (но не имеют рецепторов к C3b); - к интерлейкинам. 4.4 Субпопуляции Т-лимфоцитов Лимфоциты дифференцирутся на субпопуляции (слайд 14): нулевые Т-лимфоциты; Т-хелперы; Т-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа (ТГЗТ); цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры); Т-супрессоры; Т-клетки памяти. Нулевые клетки (слайд 15) или ни Т-, ни В-лимфоциты. Составляют 5-10 % от общего числа лейкоцитов. Выделяют: естественные киллеры (NK-клетки); эффекторы антителозависимой клеточной цитотоксичности (т.н. К- и L-клетки). Основная функция 0-клеток: сохранение генетического постоянства организма путем киллинга всех генетически чужеродных клеток. NK-клетки не нуждаются в предварительной антигенной стимуляции. Они являются ранними факторами защиты от патогенов и взаимодействуют с ними задолго до формирования антигенспецифического ответа иммунной системы. На их поверхности выявлены рецепторы к Fc-фрагменту антител и маркеры CD16, CD56 и NK-клетки. Т-хелперы (CD4)(Слайд 16). Среди них различают: - Т-хелперы 1типа (Th1): обеспечивают реакции Т-клеточного иммунитета; продуцируют ИЛ2, ИЛ12, ИФНγ (интерферон гамма), ФНОα (фактор некроза опухолей альфа); - Т-хелперы 2 (Th2): стимулируют синтез антител, т.е. стимулируют гуморальный иммунитет; продуцируют ИЛ4, ИЛ5, ИЛ10, ИЛ13. Функции Т-хелперов: - распознают антиген в комплексе с антигенами МНС II класса; - стимулируют пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, выделяя интерлейкины. Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8) (слайд 17). Имеют на своей поверхности рецептор CD8 для молекул МНС I класса. После активации связываются с АГ на поверхности клеток, выделяют цитотоксин (белок перфорин) и разрушают клетки. Функции ЦТЛ: - уничтожают различные опухолевые клетки, - клетки чужеродных трансплантантов, - патологически мутированные клетки, - клетки, инфицированные вирусами. Т-супрессоры (CD8) (слайд 18). Это центральные регуляторы иммунного ответа. Они выполняют следующие функции: - регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность CD4-лимфоцитов; - предотвращают развитие аутоиммунных реакций; - защищают организм от нежелательных последствий иммунных реакций; - обеспечивают толерантность матери к чужеродным антигенам, представленных на клетках вынашиваемого плода. Т-клетки иммунологической памяти (CD45RO) (слайд 18). Это долго живущие потомки Т-клеток, встречавшихся с антигенами и сохранившие к ним рецепторы. Т-эффектор гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (слайд 19). Т-эффектор – это Т-лимфоцит, который прошел иммунологическое «обучение» в тимусе. Такие Т-лимфоциты несут на своей поверхности различные специфические рецепторы, с помощью которых распознают не только чужеродные вещества, но и трансплантационные антигены, и способны с ними взаимодействовать. В настоящее время под термином «Т-эффектор ГЗТ» понимают все те клетки, которые принимают участие в аллергической реакции 4 типа и присутствуют в очаге реакции: это нейтрофилы, Т-хелперы первого типа, макрофаги, цитотоксические лимфоциты. 4.5 Регуляторная система «Т-хелперы/Т-супрессоры» В организме имеется четкая система «Т-хелперы/Т-супрессоры», которая осуществляет контроль за интенсивностью развития специфического иммунного ответа при внедрении чужеродного. Кроме того, в организме имеется жесткая система остановки АТтелообразования после прекращения действия антигена. Начавшееся в плазматических клетках антителообразование по принципу обратной связи тормозит выход и дифференцировку новых В-лимфоцитов. Они не выйдут до тех пор, пока не начнется гибель плазматических клеток, и в лимфатическом узле еще сохраняется антигенный стимул. ЛЕКЦИЯ 5 Тема: Цитокины: свойства, характеристика, классификация. Понятие цитокиновой сети. Механизмы действия цитокинов План: 1. Общая характеристика и свойства цитокинов 2. Механизмы действия цитокинов и их свойства 3. Классификация цитокинов 5.1 Общая характеристика цитокинов. Понятие цитокиновой сети В последние годы среди различных эндогенных механизмов иммунорегуляции особое внимание привлекают цитокины. Цитокины – это регуляторные молекулы пептидной природы, продуцируемые активированными лейкоцитами. Все цитокины объединяются следующими общими свойствами (слайды 3,4): - синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета; - проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 моль/л); - служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью; - действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков); - образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием; - обладают полифункциональной активностью и перекрывающимися свойствами. По химической структуре цитокины – это низкомолекулярные белки, полипептиды, гликопротеиды, являющиеся биологически активными молекулами, способными влиять на процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. Все цитокины действуют на клетку мишень через специфические цитокиновые рецепторы. Каждый цитокин служит индуктором экспрессии каскада других цитокинов и их рецепторов. Любой индуктор синтеза цитокинов вызывает продукцию разных, но взаимосвязанных молекул. На этом базируется концепция цитокиновой регуляторной сети, которая объединяет позитивные и негативные эффекты самих цитокинов в рамках определенного биологического ответа. Таким образом, цитокиновая сеть – это саморегулирующаяся система, нарушение в которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов, что в свою очередь может способствовать развитию разнообразных патологических процессов. Схема цитокиновой сети приведена на слайдах 5,6. 5.2 Механизмы действия цитокинов и их свойства Различают следующие механизмы действия цитокинов (слайд 7): - интракринный; - аутокринный; - паракринный; - и эндокринный. 1. Интракринный механизм – действие цитокинов происходит внутри клетки-продуцента. Цитокины связываются со специфическими внутриклеточнымирецепторами. 2. Аутокринный механизм – секретируемый цитокин действует на саму секретирующую клетку. Например: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ18, ФНОα) являются аутокринными инактивирующими факторами для моноцитов/макрофагов. 3. Паракринный механизм – действие цитокинов на близко расположенные клетки и ткани. Например: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ12, ИЛ18, ФНОα продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (Тh0), распознающий антиген и МНС макрофага. 4. Эндокринный механизм – действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например: ИЛ1, ИЛ6, ФНОα могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект, индуцируют выработку гепатоцитами белков острой фазы. На слайде 8 представлена аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа. Цитокинам присущи следующие свой ства: плейотропность, синергизм и антагонизм в действии, каскадность эффектов и избыточность (слайд 9). Плейотропность – это способность одного и того же цитокина вызывать различные биологические эффекты у различных типов клеток-мишеней. Синергизм проявляется в том, что эффекты двух цитокинов намного выше, чем сложенные эффекты отдельных цитокинов. Антагонизм проявляется в том, что одни цитокины способны подавлять или нейтрализовать эффекты других цитокинов. Каскадность наблюдается в случае, когда действие одного цитокина на клетку-мишень приводит к тому, что она начинает вырабатывать другой цитокин, который, воздействуя на вторую клетку-мишень, вызывает выработку новых цитокинов и т.д. Под избыточностью понимают способность клеток продуцировать цитокины со сходными биологическими эффектами. Многие цитокины обладают свойствами гормонов и факторов роста. Главные биологические эффекты и реакции, опосредуемые цитокинами - это: - иммунные реакции, - воспалительный ответ, - регуляция гемопоэза, - ангиогенез, - репаративные процессы в тканях. Их действие является антиген-неспецифическим. Они способны воздействовать на любые клетки, которые содержат соответствующие рецепторы и находятся в адекватной физиологической активности. 5.3 Классификация цитокинов Цитокины разделяют на несколько групп (слайд 10): 1. Интерфероны (ИНФ) – цитокины с противовирусной активностью; 2. Интерлейкины (ИЛ, IL) – факторы взаимодействия между лейкоцитами; 3. Факторы некроза опухоли (ФНО/TNF - α, -β ) ; 4. Колониестимулирующие факторы (КСФ) – гемопоэтические цитокины; 5. Хемокины (ХК) – хемотаксические цитокины. 6. Факторы роста – регуляторы роста, дифференцировки и активности разных клеток (фактор роста фибробластов; эпидермиса; эндотелиальных клеток, трансформирующий фактор роста (ТФРβ). На слайдах 11,12 представлены клетки-продуценты цитокинов и биологические эффекты цитоцинов. Прочитать!. 5.3.1 Интерфероны Интерфероны – группа низкомолекулярных биологически активных пептидов, белков, которых в настоящее время известно более 20. Они вырабатываются клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Интерфероны блокируют репликацию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов (слайд 10): А) I типа: ИНФα и ИНФβ В) и II типа: ИФНγ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, а интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность. ИНФα и ИНФβ, обладают одинаковым механизмом действия, но отличаются по структуре и клеткам-продуцентам. В норме ИНФα продуцируется мононуклеарными фагоцитами (лейкоцитарный ИНФ), а ИНФβ - фибробластами (фибробластный ИНФ). Функции ИНФ I типа: - антивирусное действие: заключается в том, что он угнетает клеточную пролиферацию и препятствует синтезу аминокислот (триптофана); - противоопухолевое действие: в основе его лежит тот же механизм; - усиление литического действия нормальных киллеров на клетки-мишени, в т.ч. трансформированные клетки; - индуцирует экспрессию антигенов МНС I класса; - и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов МНС II класса. Интерфероны II типа, или ИНФγ (иммунный ИНФ)продуцируется Т-лимфоцитами и NK-клетками. Функции иммунного ИНФ: - стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов; - усиливает экспрессию молекул МНС I и II классов; - стимулирует дифференцировку Th0 в Thl; - поддерживает баланс соотношения Thl/Th2; - регулирует апоптоз нормальных, а также инфицированных и трансформированных клеток. Способностью вырабатывать интерферон обладают все клетки организма. Наиболее сильными продуцентами интерферона являются иммунокомпетентные клетки. Эффект интерферонов неспецифичен. На слайде 14 представлена классификация интерферонов, используемых при вирусных инфекциях и в онкологической практике с целью иммуностимуляции. 5.3.2 Интерлейкины Интерлейкины (лат.Inter - между, греч.Leukos -белый и лат.-in(e) суффикс, обозначающий «подобный») - группа белков, передающих сигналы между лимфоцитами, необходимых для создания нормального иммунного ответа. Они стимулируют рост и дифференцировку клеток. Термин введен в 1978 г. на II Международном рабочем совещании, посвященном лимфокинам. На слайде 15 представлена функциональная характеристика интерлейфкинов. |