ИММУНОЛОГИЯ. Строение иммунной системы. Центральные и периферические органы иммунной системы
 Скачать 81 Kb.
|
|
Прочитать! Интерлейкинов большое количество. В настоящее время описано около 20. Разберем некоторые из них. ИЛ1 (IL1) (слайд 16) – это медиатор острого и хронического воспаления. ИЛ1 открыт в 1972г. Выполняет следующие функции: - воздействуя на гипоталамус, вызывает лихорадку; - стимулирует выход нейтрофилов из костного мозга; - активирует лимфоциты и нейтрофилы. - индуцирует хемотаксис нейтрофилов и макрофагов; - индуцирует пролиферацию эндотелиальных клеток и остеобластов; - стимулирует дифференцировку и пролиферацию B-клеток; - играет роль в регуляции и транскрипции генов ИЛ2 и ИЛ3 в определенных Т-клеточных линиях. В терапевтических целях его используют как адъювант при вакцинации; как ранозаживляющее вещество; и как стимулятор гемопоэза и продукции антител. Основным источники продукции ИЛ1: фагоцитирующие мононуклеары, эндотелиоциты, Т- и В-лимфоциты, фибробласты, NK-клетки, кератиноциты, нейтрофилы. ИЛ2 (IL2) (слайд 17) открыт в 1976 году. Биологические функции: - индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов; - активирует цитотоксические Т-лимфоциты, стимулирует естественные киллеры и генерирует лимфокин-активированные киллеры (LAK-клетки); - стимулирует синтез и секрецию ИЛ4, ИЛ6, гамма-интерферона, колоний-стимулирующих факторов (CSFs), факторов некроза опухолей (TNFs). ИЛ2 секретируется, в основном, Т-хелперами. Около 20% цитотоксических T-клеток также способны секретировать данный цитокин. Терапевтическое применение ИЛ2 связано спротивоопухолевым иммунитетом. ИЛ3 (IL3) действует как неспецифический гемопоэтин, стимулирующий образование колоний из нейтрофилов, макрофагов, эритроидных и тучных клеткок. ИЛ3 стимулирует пролиферацию и дифференцировку промежуточных и поздних клеток-предшественников в мегакариоциты, гранулоциты, моноциты и эритроциты. Основные продуценты ИЛ3: активированные T-хелперы, ЦТЛ и эпителиальные клетки тимуса. ИЛ4 (IL4) впервые описан в 1982 г.; относится к группе гемопоэтинов, раньше его называли фактор роста B-клеток (BCGFI). Обладает видовой специфичностью. Основные функции: - усиливает экспрессию антигенов МНС II класса в покоящихся В-клетках; - усиливает синтез IgG и IgЕ; - поддерживает жизнеспособность и рост интактных Т-клеток; - повышает активность ЦТЛ; - усиливает пролиферацию предшественников гемопоэза. Источником ИЛ4 являются T-хелперы, тучные клетки, неидентифицированные клетки стромы костного мозга. Терапевтическое применение связано со способностью восстанавливать клеточный и гуморальный иммунитет. ИЛ5 (IL5) в момент его открытия получил название В-клеточного ростового фактора II. Основные функции: - усиливает и продукцию иммуноглобулинов, в частности IgA; - усиливает пролиферацию В-клеток; - вызывает генерацию ЦТЛ; - стимулирует пролиферацию и дифференцировку костномозговых предшественников эозинофилов; - увеличивает продукцию супероксидантов и усиливает хемотаксис клеток. Основные продуценты данного цитокина: T-хелперы, ИЛ-6 (IL-6) (слайд 18) - является одним из наиболее активных цитокинов, участвующих в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции. ИЛ6 относится к категории ранних медиаторов. Это свойство имеет особое значение в быстром формировании реакции организма на внедрение чужеродных патогенов. Основное действие ИЛ6 связано с его участием в качестве КОфактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки. Основные функции: - индуцирует производство Т-клетками ИЛ2; - стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза. - обладает слабой противовирусной активностью; - индуцирует B-клеточную дифференцировку и стимулирует секрецию IgG; - усиливает ИЛ3-зависимую пролиферацию стволовой кроветворной клетки. Источники ИЛ6: T-хелперы, моноциты-макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки, кератиноциты. ИЛ6 - это мощный ростовой и дифференцировочный фактор В-клеток. Он играет центральную роль в росте опухолевых клеток при множественной миеломе, а также в развитии болезни Кастельмана. ИЛ6 синтезируется опухолевым окружением при крупноклеточных лимфомах, ассоциированных со СПИДом, и его ингибирование может оказывать противоопухолевое действие. ИЛ7 (слайд 19) способствует пролиферации предшественников В- и Т-лимфоцитов. Продуцируется клетками стромы костного мозга, селезенки, тимуса и других органов. ИЛ8 Основные функции: - выступает в роли активатора нейтрофилов; - стимулирует хемотаксис лейкоцитов; - усиливает генерацию активных форм кислорода. Основные продуценты: моноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки. ИЛ9 способствует дифференциации и пролиферации В- и Т-клеток. Продуцируется Т-хелперами. ИЛ10 включен в регуляцию синтеза цитокинов (down regulation). Основные функции: - подавляет образование ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ФНО; - подавляет активацию Th1 типа. Th2 типа. Основные продуценты: CD8-клетки, В-клетки, макрофаги. ИЛ11 - относится к регуляторам гемопоэза и имеет сходный эффект с ИЛ6. Вырабатывается стромальными клетками костного мозга, фибробластами. ИЛ12 - является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного ответа. Основные функции: - вызывает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и ЕК; - усиливает действие ИЛ2; - стимулирует Тх1 и продукцию γ-интерферона; - ингибирует синтез IgE. Основные продуценты: активированные В-клетки, моноциты, макрофаги. ИЛ13 Основные функции: - индуцирует дифференцировку В-клеток, секрецию IgM, IgE, IgG4; - подавляет синтез ИЛ1, ИЛ6, ФНО. Основной продуцент: клетки Th2 типа, ИЛ14 усиливает аутокринно пролиферацию В-лимфоцитов в В-лимфомах. Выделяется активированными Т-лимфоцитами. ИЛ15 Основные функции: - активирует пролиферацию Тх1, дифференцировку их в киллеры; - активирует ЕК. Выделяется макрофагами, ИЛ16 - является лигандом, хемотаксическим и активирующим фактором для CD4+, моноцитов, стимулирует их миграцию. На слайде 20 представлено применение интерлейкинов. Прочитать слайд! 5.3.3 Фактор некроза опухоли Различают 2 вида: - собственно фактор некроза опухоли или ФНОα (слайд 21) - и лимфотоксины или ФНОβ. (слайд 22) ФНОα (TNF) впервые был охарактеризован в 1975 г. и клонирован в 1984 году. Получил своё название из-за способности ингибировать рост некоторых опухолей. Является одним из основных провоспалительных цитокинов. Его большие концентрации обуславливают токсический шок. Кроме того, через свои рецепторы вызывает апоптоз. Выделяется макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, нейтрофилами. ФНОβ - в настоящее время описано 2 его вида: - лимфотоксин-альфа (LTα); - лимфотоксин-пи (LTp). Лимфотоксин-альфа (LTα) впервые описан в 1977г. как цитотоксический фактор Т-лимфоцитов. Играет важную роль в клеточном иммунном ответе, воспалительных реакциях, синдроме септического шока. Способен привлекать нейтрофилы в очаг респираторного воспаления, индуцировать фагоцитоз, и индуцировать защиту от микроорганизмов. Провоспалительная роль LTα заключается в активации в эндотелиальных клетках некоторых хемокинов (RANTES, IP10, МСР1, BLC, SLC, ELC) и молекул клеточной адгезии (VCAM, ICAM, E-selectin, MAdCAM1). LTp открыт в 1993г. Основная биологическая функция: запуск развития лимфоидных тканей в эмбриогенезе и регуляция формирования структур, ответственных за созревание первичного и вторичного гуморального ответа у взрослых мышей. 5.3.4 Трансформирующий фактор роста Наиболее изученным является трансформирующий фактор роста-β (ТФРβ) - полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также факторы роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. (слайд 23). ТФРβ относят к преимущественно противовоспалительным цитокинам, т.к. он снижает продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и цитокинов. Однако в ряде случаев он может оказывать и провоспалительные эффекты. ТФРβ угнетает апоптоз Thl, ингибирует апоптоз Th2. Основные продуценты ТФРβ: макрофаги и некоторые опухолевые клетки. Избыточная активность этого фактора может приводить к: - гломерулонефриту, - склерозированию кожи, - циррозу печени, - а также к прогрессирующему опухолевому росту. 5.3.5 Колониестимулирующие факторы Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор ГМ-КСФ (GM-CSF) образуется Т-и В-лимфоцитами, макрофагами. Основные функции: - стимулирует пролиферацию предшественников гранулоцитов, макрофагов и активирует их функции; - усиливает пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников нейтрофилов. Может действовать дистантно из очага воспаления. Широко применяется в радиотерапии для эффективной стимуляции гранулоцитов. Лекция 6 Тема: Система HLA, строение, функции локусов. Виды мутаций комплекса генов тканевой совместимости. Изучение мутаций Н2. Связь антигенов HLA с наследственной предрасположенностью к заболеваниям 6.1 Система HLA, строение, функции локусов С помощью системы HLA определяют совместимость кроветворных клеток пациента и донора. Это английская аббревиатура, которая расшифровывается как «human leucocyte antigens» (хуман лейкосайт антиженс), «человеческие лейкоцитарные антигены». Другое ее название – «главный комплекс гистосовместимости» или МНС. Она была открыта в 50-десятых годах ХХ века. Она представляет собой комплекс генов, обеспечивающих генетический контроль иммунного ответа и взаимодействие между собой клеток, реализующих этот ответ. Система HLA является наиболее изученной генетической системой человека. Именно она помогает решить важнейшие вопросы трансплантации органов и тканей и борьбы с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями. HLA гены располагаются на коротком плече 6-й хромосомы человека (слайд 3). Они подразделяются на области A, В, С, D и обозначаются как HLA-А, HLA-В, HLA-С и HLA-D. В свою очередь каждая область имеет аллели (варианты) (слайд 4 прочитать). Выделяют 3 класса генов HLA. К 1-му классу относятся гены HLA-А, HLA-В и HLA-С (слайд 5). α-цепи молекул этого класса содержат 340 аминокислотных остатков, формирующих 3 внеклеточных домена (α1, α2, α3), одну трансмембранную часть и внутриплазматический «хвост». Они кодируются генами локусов А, В и С. β-цепь - это β2-микроглобулин, состоящий из внеклеточного домена, в состав которого входят 100 аминокислотных остатков. Он кодируется геном, расположенным на хромосоме. Взаимное расположение α1 и α2-доменов создают как бы «желоб» или «карман», «стены» которого состоят из 2х α-спиралей, а «дно» составляют антипараллельные β-складки. Эта структура назвается пептидсвязывающая бороздка. Функции молекул HLA I класса: - представляют АГ для распознавания предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров (CD8+ клетки); - контролируют образование трансплантационных АГов, т.е. АГов пациента, распознающих донорские клетки, введенных пациенту в трансплантате. Ко 2-му классу относятся гены HLA-D, регулирующие силу иммунного ответа: локусы HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP (слайд 6). Гены системы HLA II-класса обнаружены в норме только на клетках, способных презентовать АГ (В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки). Однако, при воздействии γ-интерферона они могут экспрессироваться и на других клетках (Т-лимфоцитах, эндотелиальных и эпителиальных клетках). α- и β-цепи молекул HLA II-класса состоят из 230 аминокислотных остатков, каждая из которых формирует 2 внеклеточных домена: α1 и α2, β1 и β2. В состав молекул также входят трансмембранная часть, внутриплазматический «хвост» и пептидсвязывающая бороздка. В формировании последней принимают участие поровну α1 и β1; причем «стены» бороздки образуют α-спирали, а «дно» - антипараллельные β-складки. Функция молекул HLA II-класса: представление АГ Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам) для распознавания. Активированные таким образом Т-хелперы участвуют в реализации иммунного ответа Гены 3-го класса контролируют синтез молекул системы комплемента. К ним относят (слайды 7,8): - гены С4, кодирующие 4 компонента комплемента; - сходный по функции ген Bf; - гены RING, участвующие в контроле синтеза белков; - гены LMP, кодирующие и устанавливающие длину и специфичность чужеродных АГов в ходе внутриклеточного процессинга; - гены ТАР, кодирующие структуры белков-транспортеров, участвующих во внутриклеточном процессинге антигенов; - гены CYP, контролирующие активность ферментов цитохрома Р450; - гены белков теплового шока HSPO70, участвующих во внутриклеточном транспорте и представлении антигенов; - гены TNF фактора некроза опухолей; - ВАТ гены, И-ассоциированные транскриптеры и др., кодирующих белки с важнейшими биологическими функциями. Система HLA индивидуально неповторима. Полное соответствие по всем АГам донора и реципиента наблюдается только у однояйцевых близнецов. Во всех других случаях развивается иммунологический конфликт - реакция отторжения трансплантанта. Молекулы MHC проявляют антигенность только тогда, когда распознаются иммунной системой генетически иного организма (!), например, при аллотрансплантации органов. Таким образом, система HLA обеспечивает регуляцию иммунного ответа, осуществляя следующие важнейшие функции (слайд 9): • презентацию АГ Т-лимфоцитам; • селекцию и обучение Т- и В-лимфоцитов в отношении «своего» и «не своего»; • взаимодействие клеток ИС организма; • распознавание «своего» и «не своего», в т.ч. измененных «своих» клеток; • участие в реакциях «хозяин против трансплантата» и «трансплантат против хозяина»; • запуск, реализацию и генетический контроль иммунного ответа; • формирование иммунной толерантности, в т.ч. в период беременности к полуаллогенному плоду; • обеспечение выживания человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии. На слайде 10 представлена упрощенная молекулярная карта HLA человека. Классические гены HLA выделены красным, псевдогены - желтым, неклассические гены HLA - зеленым. Розовым показаны высокополимофные гены MICA и MICB (MHC class I chain related genes), голубым и синим - TAP и LMP гены, кодирующие транспортные белки и субъединицы протеосом. 6.2 Виды мутаций комплекса генов тканевой совместимости. Изучение мутаций Н2 Несмотря на то, что система HLA является наиболее изученной генетической системой, до сих пор неизвестно, какова же его первичная биологическая функция. Доказано, что HLA контролирует целый набор компонентов ИС, имеющих важнейшее значение для выживания. Но до сих пор непонятно, почему все эти гены наследуются вместе, как единый комплекс. Кроме того, ученые определили, что у эволюционно разобщенных видов (человек, мышь, курица и лягушка) МНС практически идентичен. Поэтому огромный интерес представляет изучение мутаций, которые могут происходить внутри генов МНС, и которые могут приводить к иммунодефицитам и аутоиммунным заболеваниям. Для этого используют мутантные линии мышей по комплексу Н2, которые удовлетворяют всем изложенным требованиям. По фенотипическому проявлению различают 2 типа мутаций Н2 (слайд 11) 1. Мутации I типа вызывают отторжение трансплантатов кожи и другие реакции клеточного иммунитета в сочетании «мутант-исходная линия». К I типу относят 5 хорошо изученных мутаций гаплотипа Н2b линии C57BL/6: Н2bа, Н2М, H2bgl, Н2bg2, H2bh. Все они принадлежат к одному локусу. Недавно были описаны еще 4 мутации локуса zl гаплотипа H2b: H2bg3, Н2bi, Н2bJ, Н2bk. 2. Мутации II типа проявляются в тех же феноменах, что и мутации I типа, но отличаются от исходной линии по антигенам. При этом иммунизация в комбинации «мутант-исходная линия» приводит к образованию циркулирующих АТ соответствующей специфичности. Эти мутанты некомплементарны и возникли в одном и том же генетическом локусе z2 в области D гаплотипа Н2. Локус z2 идентичен H2D. Использование мутаций Н2 позволило совершенно по-новому решить проблему соотношения между аллоАГми (Н2) клеточной мембраны и АГми, способными активировать Т-клетки. До недавнего времени считалось, что АГ специфичности Н2 выявляются и АТми, и в реакциях клеточного иммунитета. Теперь доказано, что отторжение трансплантатов в случае несовместимости по мутациям I типа не связано с образованием АТ. Это позволило ученым прийти к выводу, что специфичность рецепторов Т- и В-клеток, распознающих трансплантационные АГ, не идентична. 6.3 Основы трансплантационного иммунитета Трансплантационный иммунитет – это комплекс иммунных реакций, развивающихся на пересаженные органы и ткани (слайд 12). Он обусловлен наличием трансплантационных антигенов: - АГ MHC; - АГ эритроцитов системы АВ0 и Rh; - малый комплекс АГов гистосовместимости, кодируемый Y - хромосомой. Реакция отторжения трансплантата может развиться по двум механизмам: «хозяин против трансплантата»; «трансплантат против хозяина» - развивается на фоне глубоких ИДС, при пересадке красного костного мозга. Выделяют (слайд 13): Раннее отторжение трансплантата (дни – месяцы). Позднее отторжение трансплантата. Гипериммунное отторжение трансплантата (часы – минуты). С учетом генетического родства донора и реципиента трансплантаты подразделяют на ауто-, изо-, алло-, ксенотрансплантаты (слайд 14): |