Новогаленовые препараты. Технология новогаленовых препаратов состоит из следующих стадий
 Скачать 57.12 Kb.
|
|
Новогаленовые препараты Это группа экстракционных препаратов, максимально очищенных от балластных веществ и содержащих комплекс биологически активных веществ. Высокая степень очистки препаратов повышает их стабильность и позволяет использовать их для инъекционного введения. Технология новогаленовых препаратов состоит из следующих стадий: Подготовка сырья и экстрагента. Получение извлечения. Очистка извлечения. Завершающие операции. Стандартизация. Фасовка, упаковка. Сырье для новогаленовых препаратов, как и других экстракционных, должно отвечать требованиям НД. Для экстрагирования используются различные экстрагенты. Экстрагент должен максимально извлекать действующие вещества и минимально-балластные. В качестве экстрагентов могут быть использованы: водные растворы кислот; водные растворы солей; этанол разной концентрации; смесь хлороформа со спиртом, ацетона с водой. Извлечение из растительного сырья получают различными методами экстрагирования: мацерация, перколяция, УЗ-экстракция, противоточное экстрагирование, циркуляция. Очистка извлечения является самой ответственной стадией в производстве новогаленовых препаратов. Для очистки (отделения балластных веществ) применяются методы, сохраняющие свойства действующих веществ без изменения: жидкостная экстракция; диализ и электродиализ; сорбция; фракционное осаждение. Жидкостная экстракция проводится в системе жидкость/жидкость «Отдающей» средой является полученное извлечение, а другой жидкостью («принимающей») является жидкость, которая избирательно растворяет либс действующие, либо балластные вещества. Происходит перераспределение веществ в жидкостях: в одной - действующие вещества, в другой – балластные Важно, чтобы извлечение не смешивалось с жидкостью для очистки и имело другую плотность. Эти свойства необходимы для последующего отделения жидкостей. Для проведения жидкостной экстракции используются различные по устройству аппараты: смесительно-отстойные, колонные, центробежные учебник «Технология лекарственных форм», т.2, М., 1991, стр. 424-428). Во всех аппаратах обеспечивается сначала перемешивание извлечения с жидкостью, а затем отделение жидкостей друг от друга. Для последующих стадий технологического процесса используется та жидкость, в которой содержатся действующие вещества. Диализ и электродиализ. Основаны на диффузии действующих веществ через полупроницаемую мембрану из полученного извлечения в чистый растворитель. Мембрана пропускает только действующие вещества и не пропускает балластные, являющиеся в большинстве ВМС. Для ускорения процесса используется постоянный электрический ток, т.е. проводится электродиализ. Сорбция - процесс поглощения растворенных веществ твердым поглотителем - сорбентом. Для очистки извлечений используются процессы адсорбции, в которых происходит поглощение балластных веществ поверхностью сорбента. В качестве последних используют активированный уголь, глину, силикагель. Для очистки адсорбцией применяются адсорберы, заполненные адсорбентом. Через адсорбер (или батарею адсорберов) пропускается извлечение. При этом оно освобождается от балластных веществ Фракционное осаждение заключается в осаждении фракции действующих или батластных веществ. Осаждение может быть достигнуто разными способами: Высаливанием высокомолекулярных веществ (балластных) электролитами, которые, разрушая гидратную оболочку молекул ВМС, вызывают их осаждение. Наибольшей высаливающей способностью обладают Li2SO4, Na2SO4, NaCl. Солями тяжелых металлов осаждаются дубильные вещества, белки, пектины. Для осаждения чаще всего применяется ацетат свинца. После фракционного осаждения проводится фильтрация извлечения. после очистки извлечения проводятся завершающие операции. Они различны в технологии разных препаратов. Иногда это может быть сгущение и сушка очищенного извлечения, а затем изготовление из препарата лекарственной Формы - таблеток, гранул или дополнительная очистка с целью получения -репарата для инъекций. Стандартизация новогаленовых препаратов проводится по содержанию действующих веществ, которые определяются биологическими или химическими методами. Номенклатура новогаленовых препаратов Адонизид (Adonisidum) получают из травы адониса весеннего. Для экстрагирования методом циркуляции используется смесь хлороформа (95 ч) с этанолом (5 ч). Очистка проводится адсорбцией окисью алюминия Выпускается в виде жидкости для внутреннего применения. Стандартизуется биологическим методом, применяется как кардиотоническое средство. Лантозид (Lantosidum) получают из листьев наперстянки шерстистой. Извлечение проводится 24% этанолом методом мацерации. Очистка проводится путем осаждения балластных веществ 40% раствором ацетата свинца, а также жидкостной экстракцией. Стандартизация - биологическим методом, выпускается во флаконах-капельницах. Применяют при хронической недостаточности кровообращения. Коргликон (Corgliconum) получают из травы ландыша. Экстрагирование - методом противотока 80% этанолом. Очистка извлечения проводится осаждением и адсорбцией. Стандартизация - биологическим методом. Выпускается препарат в виде 0,06% раствора в ампулах. Применяют при острой сердечной недостаточности. Эрготал (Ergotalum) получают из спорыньи. Для извлечения суммы алкалоидов используют водный раствор хлористоводородной кислоты. Очистка - жидкостной экстракцией и адсорбцией. Стандартизация – химическим методом, определяется сумма алкалоидов. Форма выпуска - таблетки и раствор для инъекций. Применяется в гинекологической практике. Раунатин (Raunatinum) изготавливается из коры корней раувольфии змеиной. Экстрагируют 5% водным раствором уксусной кислоты методом противоточной мацерации. Очистка извлечения проводится адсорбцией и жидкостной экстракцией. Стандартизация - химическим методом. Форма выпуска - таблетки, покрытые оболочкой. Фламин (Flaminum) готовится из бессмертника песчаного. Экстрагирование проводится 50% этанолом методом противотока. Очистка -методом жидкостной экстракции. Форма выпуска - таблетки. Применяется как желчегонное средство. +Плантаглюцид (Plantaglucidum) готовится из подорожника большого, экстрагирование проводится горячей водой методом мацерации. Действующие вещества (полисахариды) осаждают этанолом. Форма выпуска - гранулы. Применяют при заболеваниях желудка. НОВОГАЛЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Новогаленовые (максимально очищенные экстракционные) препараты – это фитопрепараты, содержащие в своем составе комплекс действующих веществ в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденный от балластных веществ. Почти полное отсутствие балластных веществ существенно отличает эту группу препаратов от галеновых препаратов. Новогаленовые препараты имеют следующие преимущества: — повышенная стабильность препаратов; — устранение побочного, вредного действия препарата; — возможность применять препараты для инъекций. Характеристика группы новогаленовых препаратов как лекарственной формы. Отличия от других групп экстракционных препаратов. Развернутая технологическая схема получения максимально очищенных препаратов Характеристика экстрагентов для получения МОФП. Принципы и примеры подбора Методы получения первичных извлечений в технологии МОФП. Пути оптимизации процесса экстракции. Очистка как технологическая стадия получения МОФП. Способы очистки: 5.1 фракционное осаждение (смена растворителей, высаливание, спиртоочистка) 5.2. жидкостная экстракция 5.3. сорбция (адсорбция, абсорбция, хемосорбция) 5.4. диализ, электродиализ 5.5. кристаллизация (изотермическая, изогидрическая и др). 6) Частная технология МОФП: 6.1. сердечных гликозидов: адонизид (жидкий, сухой) коргликон лантозид 6.2. алкалоидов: раунатин эрготал 6.3. флавоноидов: фламин силибинин (силибор) ликвиритон (флакарбин) алантон 6.5 полисахаридов: плантаглюцид мукалтин 6.6. хлорофиллов хлорофиллипт 6.7.тритерпеновых гликозидов - сапарал 7.Получение препаратов индивидуальных веществ. Особенности технологии, характеристики готового продукта 8.Специфические методы очистки: 8.1. перекристаллизация 8.2. комплексообразование 8.3. сублимационная очистка 9.Особенности производства на примерах: дигитоксина, дигоксина целанида, рутина, глауцина гидрохлорида эргометринаолеата кофеина глицирризиновой кислоты Стандартизация новогаленовых препаратов и препаратов индивидуальных веществ. Условия хранения. Технология новогаленовых препаратов характеризуется резко выраженным индивидуальным подходом, обусловленным характером исходного лекарственного сырья, свойствами действующих и сопутствующих им веществ и типом получаемого препарата. Общая технологическая схема получения максимально очищенных экстракционных препаратов складывается из следующих стадий: 1) экстракция; 2) очистка экстракта; 3) выпаривание; 4) сушка; 5) стандартизация; 6) получение лекарственных форм.  Рисунок 1. - Технология получения максимально очищенных препаратов Экстракция При экстрагировании растительного сырья большое внимание уделяется выбору экстрагента и метода экстракции. Экстрагент подбирается экспериментально с таким учетом, чтобы он максимально растворял действующие вещества и минимально сопутствующие. Наряду с этим экстрагент должен быть хорошим десорбентом. Последним обстоятельством объясняется использование смены растворителей. При получении новогаленовых препаратов используют широкий ассортимент экстрагентов: вода, водные растворы кислот, щелочей, солей, этиловый спирт различной концентрации, смеси растворителей (например, смеси хлороформа или хлористого метилена с этанолом 95:5). При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированные вытяжки без использования дополнительных технологических стадий (упаривание). Наиболее широко используют противоточную экстракцию, мацерацию с циркуляцией экстрагента или с механическим перемешиванием, циркуляционную экстракцию. Очистка экстракта Извлечения, полученные в результате экстракции, подвергаются очистке с целью выделения комплекса действующих веществ в нативном состоянии, свободного от балласта. Принцип очистки экстракционных препаратов основан на применении растворителей, избирательно извлекающих либо действующее, либо сопутствующие вещества. При получении максимально очищенных экстракционных препаратов используют следующие методы очистки: а) смена растворителя, обычно обратно в отношении полярности; б) денатурация; в) высаливание; г) спиртоочистка; д) диализ и электродиализ; е) различные виды сорбции (адсорбция хемосорбция); ж) экстракционные методы очистки в системе жидкость - жидкость (при наличии двух несмешивающихся жидкостей). Смена растворителя осуществляется путем удаления (отгонки) экстрагента и добавления к остатку растворителя, имеющего обратную полярность. Например, очистка извлечения, полученного экстракцией неполярным или малополярным (органическим) растворителем от гидрофобных примесей (хлорофилл, смолы и др.), достигается добавлением к остатку воды. Гидрофобные вещества при этом выпадают в осадок и удаляются фильтрованием или центрифугированием. Денатурацией называется процесс необратимого видоизменения белков под воздействием внешних факторов (нагрев, ультразвук и др.), в результате которого белки теряют растворимость и образуют осадки. Этим свойством пользуются для очистки растительных вытяжек от белков. Высаливание заключается в том, что под действием значительных количеств раствора сильного электролита высокомолекулярные природные соединения (белки, камеди, слизи, пектины) выпадают из вытяжек в осадок. Механизм высаливания состоит в том, что добавляемые анионы и катионы солевого Затем, благодаря обратимости процесса, происходит выделе! поглощенных веществ из адсорбента или их десорбция. Адсорбцию проводят в специальных аппаратах — адсорберах. Экстракция в системах жидкость-жидкость основана н переходе вещества из одной жидкости (раствора) в другую, не смешивающуюся с первой. При жидкостной экстракции всегда имеются две фазы. В результате взаимодействия экстрагента с исходной жидкостью получают экстракт — раствор извлеченных веществ и рафинат — остаточный исходный раствор, обедненный извлеченными веществами. Процесс экстракции в системах жидкость-жидкость состоит из следующих стадий: - смешивание исходного раствора с экстрагентом для создания между ними тесного контакта; - разделение двух несмешивающихся жидких фаз; - регенерация экстрагента, т. е. удаление его из экстракта и рафината. В промышленности используются три основных типа экстракторов жидкость-жидкостью: • смесительно-отстойные; • колонные; • центробежные. Наиболее высокой интенсивностью разделения отличаются центробежные экстракторы. Они выгодны тем, что позволяют проводить экстракцию с максимальной скоростью и использовать растворители, плотности которых мало различаются между собой. Исчерпывающая циркуляционная экстракция в аппарате Сокслетаописана ниже на примере приготовления адонизида. Рассчитанное количество измельченной травы горицвета весеннего помещают в мешочек из полотна или в патрон из фильтровальной бумаги и загружают в экстрактор аппарата Сокслета (рис. 2).
Сырье порциями загружают в экстрактор (1), предварительно закрыв ватным тампоном отверстие сливной трубки во избежание засорения сырьем. Сверху на утрамбованное деревянной палочкой сырье кладут кусочек марли и груз. Затем в экстрактор заливают экстрагент в таком количестве, чтобы он, достигнув верхнего края сливной трубки (2), свободно переливался в испари, и еще сверх того приливают 30—50 мл экстрагента для растворения экстрактивных веществ, которые в процессе экстракции будут скапливаться в испарителе. Герметично соединив все части аппарата, начинают нагревать испаритель на водяной бане (6), помещенной на электроплитку. Экстрагент кипит, его пары по трубке (4) поступают в конденсатор (5), откуда образующийся конденсат стекает в экстрактор. При постепенном заполнении экстрактора конденсатом (экстрагеном) происходит экстрагирование растительного сырья. После наполнения экстрактора до верхнего края сливной трубки полученное извлечение полностью сливается в испаритель, где в результате нагревания экстрагент снова переходит в парообразное состояние, и процесс повторяется. Таким образом, экстрагент циркулирует из экстрактора в испаритель, конденсатор и снова в экстрактор. Экстракцию проводит до полного истощения сырья. Дробная мацерация по принципу противотока при получении лантозида. Рассчитанное количество листьев наперстянки делят на три равные части и укладывают в три перколятора. Сначала заливают перколятор № 1 24% этанолом до «зеркала» и оставляют для настаивания в течение 2 ч. Затем извлечение из перколятора № 1 сливают и подают в перколятор № 2 для экстракции сырья, а перколятор № 1 заливают новой порцией чистого экстрагента. Через 2 ч извлечение из перколятора № 2 сливают и заливают им сырье в перколяторе №3. Перколятор № 2 заполняют вторым извлечением, полученным изперколятора № 1, который заполняют чистым экстрагентом. На следующий день извлечение из перколятора № 3 сливают в колбу для осаждения балластных веществ. Перколятор №3 заполняют извлечением, слитым из перколятора № 2. Перколятор № 2 заполняют извлечением, полученным из перколятора № 1. Его отключают от батареи (если достигнута полнота истощения сырья). Через 2 ч из перколятора № 3 сливают вторую порцию извлечения и присоединяют ее к первой. После этого извлечение из перколятора № 2 сливают полностью и перколятор отключают от батареи (если достигнута полнота истощения сырья), а полученным из него сливом заполняют перколятор №3. Через 2ч из перколятора № 3 сливают последнюю порцию извлечения. Все три порции извлечения объединяют. Стандартизация препаратов Стандартизуют максимально очищенные экстракционные препараты по действующим веществам, биологическими или химическими методами, изложенными в ГФ и частных фармакопейных статьях. Принцип метода биологической оценки новогаленовых препаратов, содержащих сердечные гликозиды, основан на способности этих веществ в токсических дозах вызывать систолическую остановку сердца животных. Активность сердечных средств оценивают по сравнению с активностью стандартных образцов и выражают в единицах действия. Испытания проводят на лягушках, кошках или голубях. Устанавливают наименьшие дозы стандартного образца и испытуемого препарата, вызывающие систолическую остановку сердца подопытных животных. Затем рассчитывают содержание раствора гидратируются, отнимая воду у молекул биополимера, способствуя их слипанию и осаждению. Спиртоочистка. Спирт является сильногидрофильным веществом, при добавлении его к вытяжкам образуется осадок биополимеров. Механизм спиртоочистки аналогичен механизму высаливания. Диализ и электродиализ. Применение этих методов для очистки растительных вытяжек основано на свойствах молекул биополимеров, имеющих большие размеры, не проходить через полупроницаемые мембраны, в то время как вещества с меньшими размерами молекул проходят через них свободно. Процесс диализа протекает обычно довольно медленно и может быть ускорен при приложении электрического тока. В этом случае наблюдается явление электродиализа, которому подвержены, в основном, вещества распадающиеся на ионы. Простейшая установка для электродиализа состоит из ванны, разделенной двумя полупроницаемыми перегородками на три отсека. В крайние отсеки опущены катод и анод, в средний отсек наливается диализуемая вытяжка. Катионы под действием электрического тока двигаются через полупроницаемые перегородки к аноду, анионы — к катоду. В процессе работы периодически или непрерывно производится отвод вытяжки растворов продиализованных веществ. Различные виды сорбции. Методы очистки природных веществ сорбцией в настоящее время развиты очень широко. Сорбцией вообще называется процесс поглощения газов, паров, растворенных веществ твердыми и жидкими поглотителями. Различаются несколько видов сорбции. Адсорбция — поглощение вещества на поверхности сорбента (уголь активированный, алюминия оксид, силикагель и др.). Абсорбция — поглощение веществ всем объемом твердого или жидкого сорбента. Хемосорбция — поглощение веществ с образованием химических соединений (ионообменные смолы). В производстве новогаленовых препаратов чаще всего используется адсорбция. Процессы адсорбции избирательны и обратимы. Поэтому возможно удаление из раствора балластных веществ или поглощение твердым сорбентом действующих веществ. Из раувольфии змеиной получают раунатин, содержащий сумму индольных алкалоидов данного растения (резерпин, серпентин, аймалин и др.). Препарат применяется как гипотензивное средство при гипертонической болезни. Мукалтин - смесь полисахаридов, получаемая из травы алтея лекарственного. Выпускается в таблетках по 0.05 г. Применяется как отхаркивающее средство. Хлорофиллипт - аморфный порошок зеленого цвета; представляет собой смесь хлорофилла «А» и хлорофилла «Б» из листьев эвкалипта. Выпускается в виде 1% спиртового или масляного раствора. Препарат обладает антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых стафилококков и применяется при ожоговой болезни, плеврите, пневмонии, флегмоне. Частная технология новогаленовых препаратов
Тест-контроль
Определите верно или неверно каждое из двух приведенных утверждений по отдельности, а затем, верна или нет причинная связь между ними. Для получения плантаглюцида водный экстракт выпаривают в пенном режиме потому, что плантаглюцид выпускают в виде гранул Коргликон получают экстрагированием травы наперстянки шерстистой 80% этанолом и очищают адсорбцией и жидкостной экстракцией потому, что эффективная очистка позволяет использовать препарат внутривенно В процессе получения ряда МОФП первичные извлечения обрабатывают конц. растворамисильных электролитов, потому, что электролит отнимает воду у молекул биополимера Фламин получают экстрагированием цветов бессмертника 90% этанолом, потому, что флавоноидые соединения фламина плохо растворимы в воде Основной метод получения извлечений МОФП - жидкостная экстракция потому, что жидкостная экстракция позволяет освободить извлечения от сопутствующих веществ На завершающей стадии технологического процесса получения раунатина кубовый остаток тонкой струёй вливают, интенсивно перемешивая, в сосуд с бензином потому, что бензин хорошо растворяет алкалоиды-соли. Жидкостная экстракция имеет две фазы, потому, что процессе жидкостной экстракции возникает двойная система. водный раствор гликозидов горицвета очищают фильтрованием через слой алюминия оксида, потому, что адонизид предназначен не только для внутреннего применения, но и для инъекций. Щелочные извлечения свободных алкалоидов, полученные щелочной экстракцией растительного сырья, содержат меньше сопутствующих веществ, чем водные и спиртовые извлечения, потому что эфир, хлороформ, бензол более селективны, чем водные и спиртовые экстрагенты |
