Теломеры. Теломеразная активность. Молекулярно-генетические механизмы старения. 2-СРС(Реферат)110А Алибекоа Ж.Р. Теломеры. Теломеразная активность. Молекулярногенетические механизмы старения Алибекова Ж. Р
 Скачать 75.73 Kb.
|
 Кафедра биологии и биохимии Реферат Тема: Теломеры. Теломеразная активность. Молекулярно-генетические механизмы старения Выполнила: Алибекова Ж.Р Группа: В-ЖМОА-10-20 Преподаватель: Жолдасов К.Т Шымкент 2020 План Теломеры – структура, функции Проблемы недорепликации теломерных отделов ДНК Механизм действия теломеразы Теломераза и старение Теломераза и онкогенез Старение – этап онтогенеза. Характеристика проявлений старения у разных систем органов. Основные теории старения. Молекулярно–генетическая теория старения. Литературные источники Теломеры Существование специальных структур на концах хромосом было постулировано в 1938 году классиками генетики, лауреатами Нобелевской премии Барбарой Мак-Клинток и Германом Мёллером. Независимо друг от друга они обнаружили, что фрагментация хромосом (под действием рентгеновского облучения) и появление у них дополнительных концов ведут к хромосомным перестройкам и деградации хромосом. В сохранности оставались лишь области хромосом, прилегающие к их естественным концам. Лишенные концевых теломер, хромосомы начинают сливаться с большой частотой, что ведет к тяжелым генетическим аномалиям. Следовательно, заключили они, естественные концы линейных хромосом защищены специальными структурами. В 1932 Г. Мёллер предложил называть их теломерами (от греч. телос - конец и мерос - часть). Хромосома имееет две теломеры. У человека теломеры содержат единственный повтор GGGTTA. Cтруктура теломер В клетках человека теломеры обычно представлены одноцепочечной ДНК и состоят из несколько тысяч повторяющихся единиц последовательности ТТАГГГ. Эти последовательности с высоким содержанием гуанина стабилизируют концы хромосом, формируя очень необычные структуры, называемые G-квадруплексами и состоящие из четырёх, а не двух взаимодействующих оснований. Четыре гуаниновых основания, все атомы которых находятся в одной плоскости, образуют пластинку, стабилизированную водородными связями между основаниями и хелатированием в центре неё иона металла (чаще всего калия). Эти пластинки располагаются стопкой друг над другом Функций теломер Основная функция этих участков — поддержание целостности концов хромосом; Теломера содержит специальные последовательности ДНК, обеспечивающие точную репликацию хромосом; Кроме своей роли в репликации и кэпировании хромосом теломеры, участвуют в мейотическом спаривании хромосомом, мейотической и митотической сегрегации хромосом и в организации ядра; Ответственны за прикрепление хромосом к ядерным матриксом; Теломеры также защищают концы ДНК от деградации экзонуклеазами и предотвращают активацию системы репарации. Проблемы недорепликации теломерных отделов ДНК В каждом цикле деления теломеры клетки укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК с самого конца. Она в состоянии лишь добавлять нуклеотиды к уже существующей 3’-гидроксильной группе. По этой причине ДНК-полимераза нуждается в праймере, к которому она могла бы добавить первый нуклеотид. Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одной из важнейших причин биологического старения. Впервые гипотезу, объясняющую экспериментальные данные Леонарда Хейфлика, в 1971 г. выдвинул советский учёный Алексей Матвеевич Оловников, предложив теорию маргинотомии — отсчёта клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК на концах хромосом (теломерных участков). Теория предполагает, что «нестарение» бактерий обусловлено кольцевой формой ДНК, а теломерные последовательности в стволовых и раковых клетках защищены благодаря постоянному — при каждом делении клетки — удлинению особым ферментом — тандем-ДНК-полимеразой (современное название — теломераза). Механизм действия теломеразы Теломеразы являются рибонуклеиновыми ферментами. РНК-компонент теломераз содержит короткий район (матрицу), комплементарный одному повтору G-богатой цепи теломерной ДНК. Повторное копирование матрицы, включающее этап элонгации, когда дезоксирибонуклеотиды последовательно добавляются к 3'-концу G-богатой цепи теломеры, и этап транслокации фермента на конец новообразованной цепи. В результате действия теломеразы образуется достаточно длинный 3'-конец, по которому затем достраивается комплементарная цепь. В итоге теломера становится длиннее В механизм входят: (1) обратная транскриптаза; (2) теломеразная РНК; (3) нуклеаза, отщепляет от 3'-конца теломерной ДНК один за другим несколько нуклеотидов до тех пор, пока на этом конце не окажется последовательность, комплементарная нужному участку матричного сегмента теломеразной РНК; субъединица(4), отвечающая за поиск и связывание 3'-конца хромосомы (выполняющая якорную функцию); субъединицы(5), связывающие продукт реакции (однотяжевую ДНК); (6) комплементарный РНК-ДНК комплекс. Основные теории старения МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ Теломерная теория Элевационная (онтогенетическая) теория старения Адаптационно-регуляторная теория СТОХАСТИЧЕСКИЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ) ТЕОРИИ Теория свободных радикалов "Старение – это ошибка« Теория апоптоза (самоубийства клеток) Теломераза и старение Теломеры: Не несут генетической информации Каждая клетка нашего организма содержит 92 теломеры Играют важную роль в процессе деления клетки - обеспечивают стабильность генома Защищают хромосомы в процессе репликации от деградации и слияния Обеспечивают структурную целостность окончаний хромосом Защищают клетки от мутаций, старения и смерти Пока мы молоды, клетки эффективно делятся. Каждый раз, когда делится клетка, должны делиться и хромосомы, в результате чего теломеры уменьшаются. В конечном счёте, теломеры становятся настолько короткими, что больше не могут защищать хромосомы. Клетка стареет и больше не может выполнять свои функции. Теломераза и онкогенез Теломераза и онкогенез Кроме старения, теломеры и теломераза связаны с другой важнейшей биологической проблемой - проблемой опухолевого роста (онкогенезом). Теломераза и онкогенез Получение линий опухолевых клеток Нормальные соматические клетки делятся в культуре ограниченное количество раз. Опухолевые клетки в своих делениях не имеют какого-либо предела: их популяция может удваиваться бесконечно. Чтобы подчеркнуть данную особенность таких клеток, их часто называют иммортализованными («бессмертными»). Получить «бессмертные» линии можно двумя способами: либо трансформировать нормальные клетки in vitro, либо выделить клетки из опухоли, растущей in vivo. Теломеразная активность Теломераза добавляет особые повторяющиеся последовательности ДНК к 3'-концу цепи ДНК на участках теломер. Длина теломерных участков хромосом увеличивается или сохраняется на постоянном уровне, компенсируя таким образом концевую недорепликацию и позволяя клетке делиться неограниченно долго. РНК-компонент экспрессируется на постоянном уровне практически во всех клетках, и для индуцирования теломеразной активности необходима экспрессия белкового компонента, названного поэтому каталитическим компонентом теломеразы. Искусственно индуцированная экспрессия гена каталитического компонента теломеразы, делает клеточную культуру иммортальной (бессмертной), т.е. способной делиться неограниченно долго, отменяя тем самым для культуры предел Хейфлика. Теломераза экспрессируется в стволовых, половых и некоторых других типах клеток организма, которым необходимо постоянно делиться для функционирования определённых тканей. Клетки 85 % раковых опухолей обладают теломеразной активностью Теломеразная активность соматических клеток В подавляющем большинстве соматических клеток человека на стадии раннего эмбриогенеза происходит выключение гена ее каталитической субъединицы (обратной транскриптазы),кодирующего теломеразу. Тем самым инициируется процесс прогрессивного укорочения теломер, или так называемого "репликативного" старения. Другие же составляющие теломеразы, включая теломеразную РНК, образуются в этих клетках, хотя и в меньших количествах, чем в их "бессмертных" прародителях, но постоянно (или, как говорят, конститутивно). Теломеразная активность раковых клеток Клетки большинства раковых опухолей характеризуются достаточно высокой активностью теломеразы, которая поддерживает длину теломер на постоянном уровне. Этот уровень заметно ниже, чем, например, у эмбриональных клеток, но он достаточен, чтобы обеспечить безграничное деление раковых клеток в культуре. Сравнительно небольшая длина теломер у большинства раковых клеток наводит на мысль о том, что они происходят из нормальных клеток, достигших предкризисного состояния. Это состояние характеризуется нарушением регуляции многих биохимических реакций. В таких клетках происходят многочисленные хромосомные перестройки, которые в том числе ведут и к злокачественной трансформации. Большинство этих клеток погибают, но в части из них в результате случайных мутаций может активироваться постоянная экспрессия генов теломеразы, которая будет поддерживать длину теломер на уровне, необходимом и достаточном для их функционирования. Литературные источники https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%B5%D0%BB%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D1%80%D1%8B http://www.ta-65md.ru/product/pacientam/telomery.php Альбертс Б., Брей Б., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. М.: Мир, 1999. Т. 1-3. http://antiaging.org.ua/theories-of-aging Теломера, теломераза, рак и старение // Биохимия. 2003. Т. 62 http://mrmarker.ru/p/page.php?id=775 |