лейкозы-Уразалина С.С.40 мпф. Тема Острые и хронические лейкозы

• Название: Тема Острые и хронические лейкозы
• Дата: 10.03.2021
• Размер: 71 Kb.
• Имя файла: лейкозы-Уразалина С.С.40 мпф.doc
• Тип: Документы; #183378

Тема Острые и хронические лейкозы.

1. 
   Понятие о гемобластозах, классификация.
   

Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Их подразделяют на две большие группы - лейкозы и гематосаркомы.

Лейкозы - опухоли из кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Опухолевые клетки легко выходят в периферическую кровь, что приводит к формированию характерной гематологической картины.

Гематосаркомы - опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом.

В основу классификации лейкозов положены следующие принципы:
1.По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10):
злокачественные иммунопролиферативные болезни (неоплазмы из клеток лимфоидной линии), к которым относят: плазмоклеточный, острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный (редкий) лейкозы и др.;
неоплазмы из клеток миелоидной линии (миелопролиферативные болезни — синдромы, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка): острый и хронический миелоидные лейкозы, острый промиелоцитарный, хронические миеломоноцитарный и моноцитарный лейкозы, хроническая эритремия и др.

2.По степени дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток различают острые и хронические лейкозы.

2. 
   Определение лейкозов. Этиология лейкозов.
   

Лейкоз - это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.

Этиология заболевания неизвестна. Тем не менее признают существование ряда факторов, способствующих развитию ОЛ:
• генетическую предрасположенность (хромосомные аномалии);
• ионизирующую радиацию;
• некоторые токсины и химические соединения (например, бензолы и органические соединения);
• вирусные инфекции, потенцирующие угнетение иммунной системы;
• лекарственные средства - алкилирующие соединения (мелфалан, ломустин) и некоторые другие вещества, применяемые в химиотерапии, могут стимулировать развитие миелодисплазий или миелоидных лейкозов;
• предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).
Эпидемиологические исследования показывают, что в семьях больных ОЛ риск заболеваемости повышается почти в 3-4 раза. На значение генетических факторов в развитии ОЛ указывает и увеличение последней при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития (болезнь Дауна, некоторые виды анемий и др.). Предполагают, что роль генетических факторов ограничена формированием предрасположенности к развитию ОЛ, которая в дальнейшем реализуется под действием различных факторов (лучевых, химических, экзо- и эндотоксических воздействий).

3. 
   Основные патогенетические механизмы при лейкозах.
   

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон опухолевых (лейкозных) клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки (моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом, анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания, «отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного кроветворения.

При лейкозах опухолевая прогрессия отличается рядом следующих особенностей (А.И. Воробьёв, 2002):
трансформация из моноклональной формы в поликлональную;
угнетение процесса нормального кроветворения всех ростков или избирательно-гранулоцитарного, эритроцитарного либо тромбоцитарного;
появление экстамедуллярных метастазов в коже, почках, печени, мозговых оболочках и т. д., отражающих появление новых субклонов;
наличие бластного криза при хронических формах, т. е. смены дифференцированных клеток бластами;
нарастание клеточного атипизма (изменение ядра и цитоплазмы бластных клеток — вместо круглых ядер появляются ядра неправильной формы, увеличивается площадь ядра и цитоплазмы);
утрата ферментативной специфичности;
переход от лейкопении к лейкоцитозу;
формирование устойчивости к антибластомному лечению, возникающей при его применении скачкообразно или постепенно.

4. 
   Клинические синдромы при лейкозах.
   

Симптомы ОЛ могут быть весьма многообразными, в связи с чем их можно представить в виде следующих больших синдромов.
• Гиперпластический синдром, также называемый синдромом лейкемической пролиферации и обусловленный опухолевым ростом как в костном мозге, так и вне его (метастазирование):
- увеличение селезенки, печени, лимфатических узлов (периферические, в средостении, брюшной полости) и миндалин;
- поражения кожи (кожные лейкозные инфильтраты - неспецифическая гемодермия или лейкемиды), мозговых оболочек (нейролейкоз или нейролейкемия), почек, миокарда и легких.
• Анемический синдром.
• Геморрагический синдром - возникновение от мелкоточечных и мелкопятнистых единичных или редких высыпаний на коже и слизистых оболочках до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовые, маточные, почечные, желудочно-кишечные и пр.).
• Интоксикационный синдром - снижение массы тела, лихорадка, поты, выраженная слабость.
Клинические признаки ХМЛ представлены большими синдромами.
• Миелопролиферативный синдром, в основе которого лежит миелоидная пролиферация костного мозга, включает:
- общие симптомы, вызванные интоксикацией, пролиферацией лейкозных клеток в костном мозге, селезенке и печени (потливость, слабость,
снижение массы тела, тяжесть и боль в области селезенки и печени, оссалгии);
- увеличение печени и селезенки;
- лейкемические инфильтраты в коже;
- характерные изменения костного мозга и периферической крови.
• Синдром, обусловленный осложнениями:
- геморрагический диатез (геморрагии и тромбозы вследствие нарушения прокоагулянтного и тромбоцитарного звена гемостаза);
- гнойно-воспалительные поражения (пневмонии, плевриты, бронхиты, гнойные поражения кожи и подкожной жировой клетчатки), обусловленные резким ослаблением иммунитета;
- мочекислый диатез (гиперурикемия вследствие повышенного распада гранулоцитов).
Различная выраженность синдромов на разных стадиях болезни обусловливает полиморфность клинической картины. Некоторые пациенты не предъявляют никаких жалоб и вполне трудоспособны, другие больные с тяжелыми поражениями внутренних органов истощены и полностью теряют трудоспособность.

5. 
   Лабораторные признаки острых лейкозов.
   

У большинства больных острым лейкозом (ОЛ) на момент диагностики заболевания имеется нормохромная нормоцитарная анемия, в большей степени выраженная при остром миелобластном лейкозе. При развитии геморрагических осложнений может отмечаться гипохромия вследствие дефицита железа. Количество лейкоцитов периферической крови варьирует в очень широких пределах (от 1 • 109/л до 200 • 109/л), но чаще остается на сублейкемическом уровне и не превышает 20-30 • 109/л. Наиболее выраженный лейкоцитоз наблюдается у пациентов с Т-ОЛЛ и острым монобластным лейкозом. При подсчете лейкоцитарной формулы у 90% больных острым лейкозом выявляются бластные клетки, число которых может колебаться от 1-2 до 100%. В типичных случаях между бластами и зрелыми гранулоцитами отсутствуют промежуточные формы клеток нейтрофильного ряда («лейкемический провал», или hiatus leukaemicus). У 20% пациентов количество бластных клеток превышает 50 • 109/л, а у 10% бласты в периферической крови отсутствуют (при этом обычно отмечаются панцитопения и относительный лимфоцитоз). При уровне лейкоцитов выше 100 • 109/л резко повышается риск развития лейкостатических осложнений (неврологические нарушения, острый респираторный дистресс-синдром, у мужчин, кроме того, приапизм).

Лабораторная диагностика острого лейкоза - анализы Клинический анализ крови при остром лейкозе. У большинства больных острым лейкозом (ОЛ) на момент диагностики заболевания имеется нормохромная нормоцитарная анемия, в большей степени выраженная при остром миелобластном лейкозе. При развитии геморрагических осложнений может отмечаться гипохромия вследствие дефицита железа. Количество лейкоцитов периферической крови варьирует в очень широких пределах (от 1 • 109/л до 200 • 109/л), но чаще остается на сублейкемическом уровне и не превышает 20-30 • 109/л. Наиболее выраженный лейкоцитоз наблюдается у пациентов с Т-ОЛЛ и острым монобластным лейкозом. При подсчете лейкоцитарной формулы у 90% больных острым лейкозом выявляются бластные клетки, число которых может колебаться от 1-2 до 100%. В типичных случаях между бластами и зрелыми гранулоцитами отсутствуют промежуточные формы клеток нейтрофильного ряда («лейкемический провал», или hiatus leukaemicus). У 20% пациентов количество бластных клеток превышает 50 • 109/л, а у 10% бласты в периферической крови отсутствуют (при этом обычно отмечаются панцитопения и относительный лимфоцитоз). При уровне лейкоцитов выше 100 • 109/л резко повышается риск развития лейкостатических осложнений (неврологические нарушения, острый респираторный дистресс-синдром, у мужчин, кроме того, приапизм). Тромбоцитопения выявляется у подавляющего числа больных острым лейкозом и более выражена при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) (у половины больных число тромбоцитов менее 50 • 109/л). В то же время у 1-2% пациентов отмечается тромбоцитоз

6. 
   Лабораторные признаки хронического лимфолейкоза и хронического миелолейкоза.
   

Диагностические критерии заболевания:
• лейкоцитоз более 20х109/л;
• присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобластов и промиелоцитов) и созревающих гранулоцитов (миелоцитов, метамиелоцитов);
• миелоидная пролиферация костного мозга (по данным миелограммы и трепанобиопсии);
• снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов (менее 25 единиц);
• расширение «плацдарма» кроветворения (по данным сцинтиграфии костей);
• увеличение размеров селезенки и печени.
При хромосомном анализе клеток костного мозга в 95% метафаз обнаруживают Ph-хромосому. Анализ нуклеотидных последовательностей ДНК методом флюоресцентной гибридизации in situ показывает существование гена BCRABL, а проведение полимеразной цепной реакции - присутствие соответствующей ему матричной РНК.

Ниже представлены диагностические критерии ХЛЛ.
• Абсолютный лимфоцитоз в периферической крови более 5,0х109/лсозре- локлеточной морфологией лимфоцитов.
• Иммунофенотип лимфоцитов крови, отличающийся следующими характеристиками:
- преобладание В-клеток (на поверхностной мембране лимфоцитов обнаруживают дифференцировочные В-клеточные антигены СD19+, CD20+, CD23+ при наличии CD5+ [Т-клеточный антиген] и отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров);
- моноклональность по отношению к экспрессии к- или λ-легких цепей иммуноглобулинов;
- низкая плотность экспрессии поверхностных иммуноглобулинов (sIg).

7. 
   Принципы лечения больных с острым лейкозом.
   

Лечение больных острым лейкозом необходимо начинать сразу же после установления диагноза, поскольку при отсутствии терапии продолжительность жизни пациентов не превышает трех месяцев. Терапия должна проводиться в специализированном гематологическом стационаре (отделении), имеющем необходимый опыт и оснащение. Лечение больных острым лейкозом в других стационарах и отделениях недопустимо. Цитостатическая терапия при остром лейкозе основана на двух постулатах:

1) в организме больного имеются две пролиферирующие линии клеток: нормальная (поликлональная) и лейкемическая (моноклональная);

2) для восстановления нормального кроветворения необходима эрадикация (уничтожение) лейкозного клона, что достигается с помощью цитостатической терапии. Выбор цитостатиков и режим их введения должны: а) приводить к быстрому уменьшению количества бластов; б) обеспечить преимущественный рост нормальных стволовых клеток; в) сопровождаться относительной аплазией костного мозга без необратимой супрессии кроветворения.

Антилейкемические средства наиболее активны по отношению к делящимся клеткам, причем некоторые из них активны в каком-то определенном периоде митоза (фазово- и циклоспецифические препараты - меркаптопурин, цитарабин, метотрексат), другие - в течение всего митотического цикла (циклонеспецифические - циклофосфан, винкристин, преднизолон).
Существуют определенные этапы проведения химиотерапии:
• достижение ремиссии (индукция) - проводят при первой «атаке» ОЛ и рецидивах болезни;
• закрепление ремиссии (консолидация) - 2-3 курса;
• противорецидивное лечение (поддержание ремиссии) - проводят в течение всего периода ремиссии;
• профилактика нейролейкемии.
При остром миелобластном лейкозе индукцию ремиссии проводят с помощью программы «7+3»: цитарабин (капельно по 100 мг/м2 каждые 12 ч в течение 7 дней), даунорубицин (внутривенно струйно или капельно быстро по 45 мг/м2 (60 мг/м2) в сутки в течение 3 дней). Помимо химиотерапии, обязательным компонентом считают так называемую сопроводительную терапию, направленную на профилактику осложнений, связанных с применением цитостатиков (переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы, стерилизация кишечника неадсорбирующимися антибиотиками, гидратационная терапия, противорвотные препараты). Индукционная терапия предполагает проведение двух аналогичных курсов полихимиотерапии, консолидация ремиссии - два курса «7+3».
Поддерживающее лечение осуществляют с помощью курсов «7+3», проводимых с интервалом 6 нед в течение года с заменой даунорубицина на тиогуанин (внутрь в дозе 60 мг/м2 2 раза в день). На фоне поддерживающей терапии следует проводить контрольные стернальные пункции (1 раз в 3 мес). Профилактику нейролейкемии осуществляют посредством эндолюмбального введения цитостатиков (метотрексат, цитарабин) в сочетании с преднизолоном. Кроме этого можно проводить облучение головы.

При стандартном риске индукция ремиссии состоит из комбинации винкристина, преднизолона, даунорубицина, аспарагиназы и циклофосфамида, вводимых внутривенно и внутрь, и шести люмбальных пункций с интратекальным введением метотрексата, преднизолона и цитарабина.
Консолидацию (закрепление) ремиссии проводят в течение пяти дней на 13-й, 17-й и после проведения реиндукции на 31-й, 35-й нед лечения. Применяют два препарата - этопозид и цитарабин.
Реиндукцию ремиссии проводят с 21-й по 26-ю нед лечения и далее - через 3 мес после последнего курса консолидации с интервалом 3 мес в те-
чение двух лет. Препараты и их дозы аналогичны таковым при индукции ремиссии.
Поддерживающее лечение проводят метотрексатом и меркаптопурином через 3-4 нед после последнего курса консолидации в течение двух лет.
Профилактику нейролейкемии осуществляют с помощью эндолюмбального введения метотрексата, цитарабина и преднизолона или облучения головы с обоих латеральных полей.
В последние годы для лечения рецидива ОЛ или его профилактики применяют трансплантацию костного мозга (аллогенного или аутологичного, полученного в период ремиссии) после предварительного введения больших доз циклофосфана (по 50 мг на 1 кг массы тела в течение 4 дней) и однократного тотального облучения в дозе 10 Гр.

8. 
   Принципы лечения больных хроническим лейкозом.
   

При отсутствии клинических симптомов и общем хорошем самочувствии, несмотря на клинически ясный диагноз, следует придерживаться выжидательной тактики и ограничиться мероприятиями общего характера: налаживанием
режима труда и быта, нормализацией содержания витаминов в пище, запрещением инсоляции и перегревания, избеганием контакта с гриппозными больными и др.

Ведущее место в лечении принадлежит хлорамбуцилу, который назначают из расчета 0,2 мг/кг массы тела. Назначают прием препарата внутрь в дозе около 12-16 мг до уменьшения числа лейкоцитов на 50%, после чего дозу уменьшают вдвое и переходят на поддерживающую терапию, применяя хлорамбуцил в дозе 4-6 мг 1 раз в 7-10 дней. Иногда оказывается эффективным добавление к хлорамбуцилу небольших доз преднизолона (по 10-15 мг). Лечение проводят все время, пока пациент отвечает на него, но не менее 8-12 мес. Ответ на терапию получают в 40-70% случаев, но полные ремиссии редки. При возникновении признаков прогрессирования болезни вновь переходят на прием препарата в полной дозе.
Реже парентерально применяют циклофосфамид в дозе 200-400 мг (ежедневно или через день) до достижения суммарной дозы 8-12 г. При необходимости, но не ранее чем через 2-4 нед после окончания предыдущего курса назначают повторное применение препарата.
При устойчивости к хлорамбуцилу или циклофосфамиду проводят полихимиотерапию, включающую винкристин (винбластин) + циклофосфамид + преднизолон. При озлокачествлении опухоли комплексную химиотерапию дополняют доксорубицином.
При аутоиммунном конфликте (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) необходимо применять преднизолон по 60-80 мг/сут в сочетании с высокими дозами цитостатических препаратов.
В случае развития инфекционных осложнений назначают антибиотики.
При ХЛЛ антибиотикотерапию следует сочетать со средствами, усиливающими иммунитет (интерферон альфа). Гемотрансфузии проводят при выраженных анемических состояниях, не купируемых приемом препаратов железа,
а также в терминальной стадии или при торпидно текущих инфекционных процессах.
На поздних стадиях ХЛЛ может быть эффективным применение моноклональных антител против CD20+ (ритуксимаб) и антигенов Campath 10 и CD52+ (алемтузумаб).