Тетраметилендисульфотетрамин. Тетраметилендисульфотетрамин (tets) является высокотоксичным судорожным средством и мощным антагонистом аминомасляной кислоты (гамк), вызывающим возбуждение
 Скачать 43.38 Kb.
|
|
Хотя не было статистической разницы в показателях выживаемости при приеме TETS животными, обработанными транспортными средствами, наблюдалось явное влияние транспортных средств на потери пищи и изменение массы тела (рис. 5). Наблюдалась заметная разница в процентной потере корма (F3,14 = 7,283, p <0,01) среди животных, получавших носитель (фиг. 5A). Крысы расходовали значительно больше пищи по сравнению с теми, которым вводили физиологический раствор в качестве носителя (0%) при введении носителей, содержащих пропиленгликоль (комбинированный носитель, 67%; лоразепам, носитель, 98%; p <0,01 для обоих) или HPBCD ( 79%, р <0,05). Тип носителя значительно повлиял на процентное изменение массы тела (фиг. 5B; F3, 23 = 3,908, p <0,05), хотя группа носителя с телоразепамом была единственной группой, которая значительно отличалась от группы, получавшей физиологический раствор (p <0,05). Не было значительных различий между транспортными средствами в процентах избегания в челночной коробке. Хотя наблюдались незначительные различия в эффектах между лекарствами и дозами в отношении потерь пищи и увеличения веса, ни одно из изменений не указывало на длительное или значительное ухудшение состояния, вызванное лекарствами. кроме тех, которые вызвали очевидную токсичность, описанную выше. Ни один из препаратов не оказал значительного влияния на работу челнока (данные не показаны). Потери пищи отличались от контрольных носителей в группах, которым вводили пентобарбитал (F3, 31 = 3,931, p <0,05) и фенобарбитал (F3, 31 = 3,778, p <0,05). Множественные сравнительные тесты не выявили значительных различий между индивидуальными дозами любого из лекарственных средств по сравнению с контрольными носителями (данные не показаны). Потери пищи были номинально ниже во всех вышеупомянутых группах по сравнению с контрольными автомобилями. Меньше различий наблюдалось в процентном изменении массы тела, и только крысы, получавшие лоразепам, отличались от контрольных носителей (F3,30 = 4,795, p <0,01). Крысы, которым вводили дозу лор-азепама 25 мг / кг, в среднем демонстрировали увеличение массы тела на 4,71%, что было больше, чем изменение -0,377%, наблюдаемое в контроле с наполнителем (р <0,05). 4. Обсуждение Это исследование было разработано для изучения разнообразных групп препаратов в высоких терапевтических дозах для определения тех, которые могут быть наиболее эффективными в предотвращении летальности TETS. Все тестируемые препараты были исследованы по минимуму из трех уровней доз, при этом наивысшая доза была выбрана из литературы, а верхний предел безопасности был основан на опубликованных значениях LD50 каждого препарата. Четыре из девяти испытанных препаратов оказались эффективными при введении через 10 минут после приема TETS, и все они считаются стандартными терапевтическими средствами для начального лечения SE (Chapman et al., 2001; Chen and Wasterlain, 2006; Arif and Hirsch, 2008). Бензодиазепины, диазепам, мидазолам и лоразепам, а также барбитуратный фенобарбитал нацелены на ГАМК-рецептор, место действия TETS. Эффективность однократного введения любого из четырех ведущих соединений особенно впечатляет, когда отмечается, что три из четырех имеют относительно короткий период полувыведения у крыс. Период полувыведения диазепама составляет 1,1 часа (Klotz et al., 1976), тогда как период полувыведения лоразепама и мидазолама составляет 0,3 часа и 0,5 часа соответственно (Kotegawa et al., 2002; Atack et al., 2007). . Фенобарбитал имеет самый длительный период полувыведения из четырех, примерно 17 часов у самок крыс (Brandt et al., 2004). Важно отметить, что TETS имеет чрезвычайно длительный период полувыведения из плазмы, составляющий 56,9 часа после внутривенного введения и 262,5 часа после перорального введения кроликам (Zhang et al., 2005), и остается устойчивым на уровне плазмы, соответствующем примерно 10% введенной дозы. в течение более 4 ч после введения TETS мышам (Васильева и др., 2017). На мышах Radwan и Dodge (1970) показали, что TETS быстро всасывается после перорального приема с пиковыми уровнями в плазме крови, которые наблюдаются в течение 10 минут и остаются неизменными в течение 48 часов. Подобно наблюдениям, проведенным на лабораторных животных, TETS устойчив у людей, обнаруживается в рвотных массах и плазме двух пациентов через неделю после приема TETS (Chau et al., 2005). Несмотря на стойкость TETS и короткие периоды полураспада эффективных терапевтических средств, высокие показатели выживаемости были достигнуты с помощью всего одной дозы терапевтического средства. Важно отметить, что большинство животных, доживших до 24 часов, имели поведенческие и физические недостатки и, скорее всего, для выживания потребовалась бы агрессивная поддерживающая помощь. Тем не менее, настоящее исследование предлагает предположение, что в случае массового несчастного случая, связанного с TETS, однократное введение терапевтического препарата сразу после него может увеличить выживаемость, даже если более обширная медицинская помощь будет значительно отложена. За исключением лоразепама в дозе 50 мг / кг и этанола, терапевтические средства хорошо переносились в отсутствие TETS, несмотря на то, что их вводили в высоких дозах. Большинство отрицательных воздействий на массу тела и потери пищи также наблюдались в контрольной группе транспортных средств, что свидетельствует о том, что средство передвижения, по крайней мере, способствует, если не вызывает, эти неблагоприятные эффекты. Важно отметить, что наиболее серьезная токсичность наблюдалась при использовании этанола и максимальной дозы лоразепама. Этанол оказался неэффективным для снижения летальности TETS, а лоразепам был эффективен в дозе (1,56 мг / кг), в 32 раза меньшей, чем токсическая доза. Летальность дозы лоразепама 50 мг / кг стала неожиданностью, поскольку 24-хинтраперитонеальная ЛД50 лоразепама у крыс часто указывается в таблицах данных по безопасности как 805 мг / кг на основе работы Owen et al. (1971). В этом исследовании были определены средние летальные дозы двух форм лоразепама. Когда лоразепам вводили в виде 0,4% суспензии карбоксиметилцеллюлозы, LD50 составляла 805 мг / кг; однако, когда лоразепам составляли в виде препарата для инъекций с концентрацией 5 мг / мл, ЛД50 снижалась до 48 мг / кг. Инъекционный препарат лоразепама вводили в объеме 10,6 мл / кг. LD50 (внутрибрюшинно) только для инъекционного транспортного средства составляла 11,6 мл / кг, что позволяет предположить, что носитель в значительной степени способствовал летальности инъекционного состава. Хотя компоненты носителя не были перечислены, пропиленгликоль, вероятно, был основным компонентом с LD50 (ip) у крыс 13,0 мл / кг (Bartschet al., 1976). Комбинированный носитель, используемый для лоразепама, диазепама, фенобарбитала, и пентобарбитал содержал (по объему) 62% пропиленгликоля, 18% полиэтиленгликоля 400, 10% этанола, 8% воды и 2% бензилового спирта. Этот носитель был выбран для размещения нескольких лекарств, содержащих разные пропорции общих компонентов, таких как пропиленгликоль, и для сохранения животных, поскольку не ожидалось сильного эффекта носителя. Все соединения, используемые в комбинированном носителе, обычно используются в фармацевтических препаратах. После начала испытаний стало ясно, что большие объемы комбинированного транспортного средства вызывают тяжелую и длительную седацию. После того, как все крысы, получавшие высокую дозу лоразепама, погибли, группа, которым вводили носитель, использованный в коммерческих препаратах, была добавлена к исследованию. Коммерческий автомобиль содержал даже большее количество пропиленгликоля (80%), чем комбинированный носитель, и приводил к летальному исходу вскоре после 24-часового периода во время поведенческого тестирования при введении в дозе 12,5 мл / кг, объем, используемый для крыс, которым вводили 50 мг. / кг лор-азепама. Токсичность пропиленгликоля, часто проявляющаяся в виде осмолярной щели (Barnes et al., 2006), часто наблюдается в сообщениях о пациентах, получавших большие дозы коммерческого лоразепама, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (Cawley, 2001; Al-Khafajiet al. , 2002; Wilson et al., 2005). Сообщенная способность пропиленгликоля сдвигать судорожные пороги пентилентетразола и стрихнина (Zaroslinski et al., 1971), а также задерживать начало гипербарических кислородно-индуцированных судорог (Beckman and Crittenden, 1981) заслуживает признания. Изучение влияния пропиленгликоля на судороги, вызванные TETS, выходило далеко за рамки этого исследования; однако, чтобы гарантировать, что пропиленгликоль не способствует противосудорожной активности лоразепама, доза лоразепама 1,56 мг / кг была воспроизведена с использованием 40% раствора HPBCD. Почти идеальная репликация (выживаемость 90% по сравнению со 100% коммерческого препарата) убедительно свидетельствует о том, что пропиленгликольды не влияют на эффективность лоразепама, и низкие дозы лор-азепама могут эффективно лечить отравление TETS независимо от используемого носителя. были выбраны для противо-онвульсантного действия на рецептор ГАМК или где-либо еще. Другие исследователи TETS оценивали эффективность подгруппы препаратов, о которых сообщалось в этом исследовании. Фенобарбитал был впервые идентифицирован как эффективное терапевтическое средство при интоксикации TETS Voss et al. (1961), а позже было показано, что при введении в качестве предварительной обработки LD50 увеличивается в 5,5 раз (Casida et al., 1976). Было продемонстрировано, что диазепам успешно снижает летальность TETS у мышей (Vito et al., 2014; Shakarjian et al., 2015). Поэтому неудивительно, что наиболее эффективными препаратами в текущем исследовании были бензодиазепины и фенобарбитал. Shakarjian et al. (2012, 2015) обнаружили, что высокие дозы антагониста NMDA (например, кетамина или дизоцилпина) уменьшали тонико-клонические приступы после летальной дозы TETS при введении после первого клонического приступа. В этом исследовании кетамин (только в дозе 37,5 мг / кг) показал некоторые надежды, не соответствуя нашим критериям статистической выживаемости для дальнейшего исследования. Аллопрегнанолон работал в сочетании с диазепамом против летальной концентрации TETS у мышей (Bruun et al., 2015), но при значительно более низких дозах каждого из них, 0,03 мг / кг диазепама и 0,03 мг / кг аллопрегнанолона, по сравнению с настоящим исследованием. Ал-лопрегнанолон, кетамин и дексмедетомидин продемонстрировали некоторые перспективы в настоящем исследовании, но не были статистически достаточно эффективными, чтобы их можно было рассматривать в качестве единственного терапевтического средства. Добавление дополнительного терапевтического средства с другим или дополнительным механизмом действия может улучшить выживаемость; однако текущее исследование демонстрирует, что одной дозы лоразепама, диазепама, мидазолама или фенобарбитала достаточно для значительного увеличения выживаемости в первые 24 часа после воздействия TETS. Текущие исследования оценивают эффективность этих препаратов при введении через отсроченное время после приема TETS. По мере продвижения этих исследований может стать очевидным, что четыре лучших терапевтических средства могут оказаться не столь эффективными, как хотелось бы, при применении в одиночку при более длительных задержках, что требует исследования аллопрегнанолона, декс-медетомидина или кетамина в качестве вспомогательного терапевтического средства. Настоящий обзор терапевтических средств. против острой токсичности TETS показали, что три бензодиазепина (лоразепам, мидазолам и диазепам) и фенобарбитал барбитурат были наиболее эффективными в предотвращении летальности TETS. Лоразепам особенно эффективен в широком диапазоне доз, нижние пределы которого еще предстоит найти. В случае всех четырех лучших терапевтических средств однократного введения через десять минут после приема TETS было достаточно для обеспечения выживания подавляющего большинства крыс. Данные свидетельствуют о том, что, хотя летальность TETS снижалась, терапевтические средства не предотвращали индуцированную TETS потерю веса, потери пищи и поведенческие нарушения. Прежде чем выбрать наиболее эффективный терапевтический метод, необходимы исследования, изучающие долгосрочные функциональные результаты и качество жизни, помимо простого выживания после приема и лечения TETS. |