Восолит забол. Тезисы для вебинара Хронический эндометрит. От общего к частному
![]()
|
Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 1 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 Хронический эндометрит. От общего к частному Хронический эндометрит. Эндометриальный фактор — ключевой фактор репродуктивного здоровья. От общего к частному Филяева Ю. А. Хронический эндометрит — актуальность проблемы * Бесплодие. * Привычное невынашивание беременности (ПНБ). * Воспалительные заболевания малого таза (ВЗОМТ). * Рецидивирующие, трудно поддающиеся лечению кольпиты, вульвиты, цервициты — воспалительные заболевания наружных половых органов (НПО). * Хроническая тазовая боль (ХТБ). * Аномальные маточные кровотечения (АМК). Что нас «держит в рамках» * Пациент: фактор времени, финансовая составляющая, инвазивность, тревожность. * Врач: нормативные документы, мировая доказательная медицина, реальная клиническая практика. Нормативная база. По теме тонкого эндометрия (ТЭ) / ХЭ нет основного гайдлайна или клинических рекомендаций (КР) ни в одной стране мира. Существует лишь канадский гайдлайн по ТЭ. На что опирается врач-акушер-гинеколог? * Приказ МЗ РФ от 20.10.2020 №1130н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (зарег. в МинЮст России 12.11.2020 N 60869). * Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). КР (протокол лечения). * Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и искусственная инсеминация. КР (протокол лечения). * МКБ-10. * ESHRE 2017 «Привычное невынашивание беременности». * Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 2.0, 2020 г. * Монографии, статьи отечественных и зарубежных авторов. ХЭ и бесплодие 5 основных причин бесплодия * Трубно-перитониальное. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 2 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * Эндокринное. * Маточный фактор (анатомически эндометриальный фактор можно отнести к маточному). * Мужской фактор. * Эндометриоз. В силу отсутствия должного внимания к ХЭ как одной из причин бесплодия, долго существовала отдельная группа пациенток с «бесплодием неясного генеза». Впоследствии данная группа изучалась, и было выделено еще несколько отдельных факторов или причин бесплодия. * Шеечный. * Иммунологический. * Генетический. * Эндометриальный. * Тромбофилии. Причины маточного бесплодия * Пороки развития. * Миома матки. * Аденомиоз. * Гиперплазия эндометрия (ГПЭ) и полип эндометрия (ПЭ). * Синехии. * ХЭ. Связь между любыми факторами бесплодия с эндометриальным фактором Любой фактор бесплодия, включая мужской, можно отнести к эндометриальному. Связь между эндокринным и эндометриальным факторами * При СПКЯ (эндокринное бесплодие) без контроля МЦ (без прикрытия второй фазы МЦ) пациентка входит в группу риска по ГПЭ. В свою очередь, ГПЭ является эндометриальным или маточным фактором. * Гипогонадотропная аменорея и гипоэстрогения (эндокринный фактор) являются причиной ТЭ — эндометриальный или маточный фактор. * И т. д. Связь между эндометриозом (аденомиозом) и эндометриальным факторами При аденомиозе структура и гистология эндометрия могут быть сохранены. Однако, отмечаются иммуногистохимические (ИГХ) изменения (наличие и резистентность рецепторов к прогестерону, аутоиммунный эндометрит или АЭ) указывают на наличие эндометриального фактора. Связь между трубно-перитонеальным и эндометриальным факторами Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 3 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 Причинами трубно-перитонеального фактора могут быть перенесенные ИППП с восходящей инфекцией: хламидиоз, гонорея, дисбиоз НПО с условно-патогенной микрофлорой (УПМ) и др. Таким образом, восходящие инфекции также могут быть причиной развития эндометрита и формирования биопленок в полости матки (ПМ) — эндометриальный (маточный) фактор. Таким образом, эндометриальный фактор тесно связан со всеми другими факторами и не может рассматриваться изолированно. Привычное невынашивание беременности НБ — все потери беременности с момента зачатия до 24 недель. Не относятся к ПНБ: * Спорадическое НБ. В 80% спорадические выкидыши происходят из-за генетического фактора. * Неудачи ЭКО / имплантации. * Биохимическая беременность. * Внематочная беременность (ВМБ). Причиной всех этих явлений также может быть эндометриальный фактор. ПНБ (2 и более НБ — 1-2%) Первичное: без предшествующей продолжающейся беременности (жизнеспособная беременность) после 24 недель. Вторичное * После одной или нескольких предыдущих беременностей, прогрессирующих после 24 недель. * Часто развивается впоследствии некорректного прерывания предыдущей беременности. Раннее до 10 недель беременности. Позднее 10-24 недели беременности. Роль патологии эндометрия при ПНБ очень высока. Причины ПНБ * Маточный фактор. * Пороки. * Миома. * ПЭ. * Аденомиоз. * Блок эндометриальных факторов: ХЭ, АХЭ, ТЭ, синехии. Гайдлайн ESHRE 2017 по ПНБ: предполагается роль различных факторов (генетика, эндокринный фактор, тромбофилии, инфекции и воспаление, иммунология, маточный фактор, мужской фактор) в ПНБ, но высокого уровня доказательности нет практически ни у одного из них. Из всех перечисленных причин влияние на ПНБ доказано лишь для субмукозной миомы и маточных Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 4 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 перегородок. Рецептивность эндометрия или здоровье эндометрия Здоровье плаценты контролируется со стороны и матери, и плода, и эндометрия. Таким образом, результатом нездорового эндометрия/плаценты становится бесплодие, НБ, неудачные попытки ЭКО, биохимические беременности и т. д. Недолеченность эндометриального фактора приводит к поздним осложнениям беременности — плацента-ассоциированным большим акушерским синдромам: * ФПН, ЗРП. * Преэклампсия. * ПОНРП. * СПП. * Антенатальная гибель плода. АМК. Классификация PALM-COEIN (2011 г., FIGO) Классификация «PALM» отражает органические или структурные изменения, которые оцениваются при визуализации и гистопатологии. Категория лейомиомы подразделена на 2 — субмукозная и другие, не деформирующие ПМ. Блок «COEIN» — отражает неорганические причины АМК, не поддающиеся объективизации. Пятая категория из этой группы — редко встречающиеся, пока не классифицированные причины. На первом этапе диагностики при АМК необходимо исключить причины PALM: * Polip * Adenomyosis * Leiomyoma * Malignansy и hyperplasia На втором этапе исключаются причины COEIN: * Coagulopathy * Ovulatory disfunction * Endometrial * Iatrogenic * Not yet classified Рекомендовано подходить к подтверждению/исключению эндометриальных причин в конце диагностического алгоритма. При отсутствии других причин и неэффективности универсального лечения АМК диагностический поиск возобновляется с целью поиска эндометриального фактора. Аббревиатуры в классификации PALM-COEIN Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 5 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * Наличие полипа — PI. * Отсутствие полипа — РО. * Овуляторная дисфункция — АМК-0. Тонкий эндометрий vs хронический эндометрит ХЭ не эквивалентен ТЭ, где за ТЭ можно принимать и толстый, и тонкий эндометрий. ХЭ может иметь место при нормальном, тонком или толстом по толщине эндометрии. Помимо того, ТЭ не всегда означает наличие ХЭ. Проблемы ХЭ и ТЭ имеют отношение к: * Репродуктивной медицине (бесплодие, НБ). * Гинекологии (НМЦ, АМК). Взаимосвязь биопленок, первично-хронических ВЗОМТ (ХЭ) Поиск маточного/эндометриального фактора * Острый ВЗОМТ в анамнезе. * Первично-хронический ВЗОМТ: эндометрит/сальпингит/оофорит/сальпингоофорит. * Вторично-хронический ВЗОМТ. При всех видах ВЗОМТ отмечается иммунная несостоятельность эндометрия и других структур внутренних половых органов (ВПО). Симптомы, которые могут указывать на первично-хронические ВЗОМТ (ХЭ): * боли в малом тазу любого характера; * бели с постоянно рецидивирующими кольпитами и вульвовагинитами (риск восходящей инфекции); * НМЦ — неадекватное секретирование, пролиферация, менструирование нездорового эндометрия; * репродуктивные неудачи. Полость матки в разрезе микробиома. Результаты некоторых исследований Традиционно ПМ считалась ранее стерильным отделом верхнего генитального тракта. Однако некоторые исследования бросают вызов данному утверждению и указывают высокую частоту бактериальной колонизации матки, вероятно вагинального происхождения. Бесплодие и лактобактерии * Исследовали микробиом эндометрия и влагалища среди японской бесплодной популяции. * Оценивали влияние эндометриальной и вагинальной среды на имплантацию. * Гарднереллы, стрептококки, Atopobium, Бифидобактерия, Sneathia, превотелла и стафилококк. * Значительный процент — доминирование «нелактобациллярной» (НЛД) микробиоты в эндометрии японских бесплодных женщин. Повышение уровня лактобацилл в эндометрии до >90% может благоприятствовать исходу имплантации бесплодных пациентов с НЛД. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 6 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * Вывод: репродуктивные исходы при обсемененности ПМ условно-патогенной флорой или даже стерильности матки — менее благоприятны прогностически, чем при обсеменении ПМ лактобактериями. ХЭ у пациенток с бесплодием неясного генеза. Распространенность ХЭ и влияние лечения а/б на самопроизвольное зачатие. * Цель исследования: оценить распространенность ХЭ и влияние а/б-терапии на самопроизвольное зачатие в течение 1 года после гистероскопии (ГСК) у женщин с необъяснимым бесплодием (95 женщин). * Общая распространенность ХЭ составила 56,8%. А/б-терапия привела к разрешению ХЭ у 82,3% больных, в то время как у 17,6% заболевание было стойким. * Женщины с излеченным ХЭ показали более высокую частоту наступления беременности и живорождения по сравнению как с женщинами со стойким заболеванием, так и с женщинами без ХЭ (частота наступления беременности = 76,3% против 20% против 9,5%, Р < 0,0001; коэффициент живой рождаемости = 65,8% против 6,6% против 4,8%, Р < 0,0001). Наличие полимикробной биопленки эндометрия у больных БВ и их связь с ВМБ * В исследовании участвовали женщины с неблагоприятными исходами беременности (ВМБ) не из групп риска по ВМБ. Производился забор биоматериала из ВПО (ПМ, ШМ, влагалище, маточные трубы) для анализа обсемененности м/о, в частности для обнаружения и изучения биопленок методом FISH. * Во материалах из всех ВПО были обнаружены биопленки. У половины пациенток с биопленками во влагалище, они были выявлены и в полости матки Структура исследования: * Акушерские пациентки — 19 женщин с выкидышем. * Гинекологические пациентки — 27 женщин с другим диагнозом: ДМК, ПЭ. Всем женщинам проводился кюретаж по медицинским показаниям. Ткань исследовали на наличие биопленок. Обнаружено, что 76% женщин имеют нестерильную среду ПМ, причем микробный пейзаж эндометрия только в 32% случаев был идентичен флоре во влагалище. Для нормального зачатия и развития беременности важно доминирование лактобациллярной микрофлоры во влагалище * У всех женщин с удачными исходами ЭКО во влагалище доминировали Lactobacillus. * Наличие любой другой УПМ ассоциировалось с неудачами ЭКО, несмотря на антимикробную профилактику. * Вагинальная микрофлора на момент переноса эмбриона является важным фактором успеха ЭКО. * Лактобактерии не только обеспечивают защиту слизистой и эндометрия от инфекции, но также выступают синергистами эстрогенов в обеспечении нормальных пролиферативных изменений эндометрия. Биопленки Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 7 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 В реальной практике акушера-гинеколога нет возможности диагностировать биопленки (метод FISH не доступен широко). Однако, существуют косвенные диагностические признаки —длительно протекающие, хронические, вызванные УПМ, дисбиозы, трудно поддающиеся лечению: * аэробный вагинит (АВ); * анаэробный БВ; * вульвовагинальный кандидоз (ВВК); * сочетание кандидоза со стрептококковой инфекцией; * сочетание бактериальной, грибковой и вирусной инфекций; * моноинфекции и др. Особенности биопленок * Состав: вода, белки и полисахариды, ДНК м/о. * Бактерии прикрепляются к клеткам просветной поверхности эндометрия и глубже, в ткани желез, секрет которых богат питательными веществами, но не кислородом. * Снижение иммунного ответа (цитокинов, интерлейкинов и нейтрофилов) в области адгезии биопленки. * Периодическое высвобождение планктонных форм м/о из биопленок приводит к воспалительной реакции. * Вырабатывают факторы выживания от: усыхания (матрикс), выведения (факторы адгезии), лишения азота, дезинфектантов, а/б. * Факторы, позволяющие ускользать от иммунной системы: снижение проникновения иммунных клеток, дефензинов, IgG, предотвращение распознавания активной инфекции у хозяина, стимуляция апоптоза. * Таким образом, биопленки имеют физический, химический, иммунологический барьеры и устойчивость к терапии. * Биопленки имеют тенденцию к распространению в разные стороны и передаваться от партнера к партнеру, проявляя характер ИППП. Опасность биопленок патогенных м/о * Биопленки обеспечивают физический, химический, иммунологический барьеры, которые препятствуют воздействию иммунной системы хозяина и обеспечивают устойчивость инфекции к терапии. * Резервуар (очаг) хронической инфекции — рецидивы БВ. * Позволяют переносить генетический материал среди бактерий сообщества, а это может приводить к развитию резистентности к а/б. * Непроницаемы или плохо проницаемы для а/б-средств. Устойчивость бактерий в биопленках к действию а/б может повышаться в 10-100 раз! Особенности иммунопатологии женских половых органов, течения инфекционно- Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 8 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 воспалительного процесса * Полимикробность (условно-патогенная (биопленки), транзиторная, патогенная флора). * Циклическое влияние половых стероидов. * Эндометрий — иммуно-неагрессивная ткань (преобладание противовоспалительного ответа), что важно для вынашивания беременности, где эмбрион — «наполовину чужеродный». * Преобладание механизмов врожденного неспецифического иммунитета — древняя система, которая работает быстрее, но менее точно, чем более современные, с точки зрения эволюции, механизмы Аг-Ат. Реагирует на общие раздражители, не таргетная, нет памяти о первичном агенте, через Toll-рецепторы запускается система комплемента, фагоциты, интерфероны (ИНФ), лизоцим, медиаторы воспаления (при срыве адаптации разрушает не только м/о, но и эпителиоциты эндометрия). Неспецифический иммунитет эндометрия постоянно находится в состоянии легкого напряжения. Воздействие различных агрессивных факторов приводят к хроническому течению воспалительного процесса, в т. ч. первично-хроническому процессу. Риски восходящей инфекции в развитии ХЭ Хронические рецидивирующие, длительные, вялотекущие/не вялотекущие дисбиотические процессы НПО (БВ, АВ, ВВК, ИППП, вирусные ассоциации: ВПГ, ВПЧ, ЦМВ и др.), которые тяжело подаются лечению — это всегда дисбиоз с агрессивным воздействием на лактобактерии, рН, местный иммунитет, защитные свойства ПО. Любые нозологии с данными особенностями являются риском развития восходящей инфекции, реализации ХЭ и трубного фактора. Гинекологические и репродуктивные последствия данных диагнозов 1. Заболевания и состояния, ассоциированные с БВ: * ПНБ; * самопроизвольные выкидыши, включая поздние (на 12-22 нед.); * преждевременные роды; * преждевременный разрыв плодных оболочек; * плацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода; * респираторный дистресс-синдром новорожденных; * внутриутробное инфицирование, неонатальное инфицирование, хорионамниониты; * острые ВЗОМТ, в т. ч. послеродовые и постабортные эндометриты; * послеоперационные воспалительные осложнения; * постабортный сепсис; * трубно-перитонеальное бесплодие, снижение показателей подвижности и жизнеспособности сперматозоидов; * неудачные попытки ЭКО, в т. ч. доклинические потери беременности; Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 9 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * повышение частоты ЗППП: гонорея, хламидиоз, сифилис, генитальный герпес, ВИЧ-инфекции; * повышение частоты предраковых и раковых заболеваний ШМ. 2. Аэробный вагинит и нарушения репродуктивного здоровья: * АВ связан с высоким риском цервицитов; * АВ/неспецифический/смешанный вагиниты ассоциированы с повышением риска ВЗОМТ; * у пациенток с CIN II-III достоверно чаще, по сравнении с другими инфекциями и контролем, обнаруживается АВ; * АВ до беременности повышает риск самопроизвольного выкидыша; * АВ/дисбиоз в I триместре увеличивает риск преждевременных родов; * АВ в III триместре увеличивает риск послеродовых осложнений. 3. Осложнения ВВК: * Возможно вовлечение в патологический процесс мочевыделительной системы (уретрит, цистит). * На фоне ВВК возрастает частота развития осложнений течения беременности, увеличивается риск анте- и интранатального инфицирования плода (плацентиты, хориоамниониты). * Кандидоз плода может привести к его внутриутробной гибели и преждевременным родам. * У новорожденных кандидоз может протекать в виде локализованной инфекции (конъюнктивит, омфалит, поражение ротовой полости, гортани, легких, кожи) и диссеминированного поражения, развившегося в результате кандидемии и острого диссеминированного кандидоза. Особенности воздействия различных инфекций на иммунный ответ и слизистые НПО и ВПО: * Аэробная инфекция склонна вызывать воспалительный процесс. * При анаэробной инфекции, наоборот, воспаление подавляется, но при этом отмечается токсическое воздействие на слизистые, а также снижение местного иммунитета. * При БВ создаются лучшие условия для персистенции вирусов. * При ВВК больше выражена аллергизация, повреждение слизистой и воспалительный процесс. В любом случае все эти дисбиотические явления приводят к снижению количества лактобактерий, местного иммунитета, изменению рН и риску восходящей инфекции с развитием эндометриального фактора. Роль лактобактерий * Пероксидпродуцирующие лактобактерии обеспечивают колонизационную резистентность, pH 3,8-4,5, перекись водорода и молочную кислоту. * Пероксид-непродуцирующие лактобактерии хорошо «уживаются» с БВ. * 154 вида лактобактерий в природе. * 20 видов лактобактерий, способных жить во влагалище. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 10 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * 4 вида лактобактерий живут во влагалище чаще всего (совокупный вид L. Acidophilus). * 1 из 4 видов доминирует: L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri или L. iners — оказались далеко не однозначными с точки зрения своего функционала. * L. crispatus и L. jensenii неизмеримо активнее продуцируют перекись водорода — мощный защитный фактор, в сравнении с L. gasseri и L. iners (95 против 5-15%). * L. gasseri и L. iners в качестве доминантов в 4 раза чаще обнаруживают у женщин, страдающих БВ. Для «абсолютной здоровой микроэкологии» вагинальной среды важны именно L. crispatus и L. jensenii. Важно: при наличии показаний исследовать микробный пейзаж: бакпосев, ПЦР real time, в т. ч. с дифференцировкой разных видов лактобактерий, а также бакпосев с чувствительностью к а/б и фагам. Вирусные эндометриты * Вирусы обнаруживаются в 9,1-46% случаев ХЭ и ГПЭ, что позволяет предположить участие ВПЧ в их патогенезе. ХЭ имеет потенциал гиперпластического и опухолевого роста. После проникновения ВПЧ в эпителиальные клетки эндометрия вирусный геном запускает массивный синтез повреждающих агентов, блокирующих естественный клеточный цикл инфицированных эпителиоцитов. Из этих веществ наибольшим неопластическим потенциалом обладает продукт вирусного гена Е6. В результате совместного влияния продуктов вирусных генов на эпителиоциты вектор дифференциации этих клеток меняется — образуются типичные морулы с вероятностью трансформации в неоплазию. * ХЭ, обусловленный в т. ч. ВПГ, характеризуется значительным увеличением цитотоксических клеток, иммуноглобулинов в эндометриальном секрете, которые могут быть маркерами тяжести ХЭ с персистирующей вирусной инфекцией. * Вирусные инфекции эндометрия напрямую связаны с репродуктивными неудачами. «Порочный гинекологический круг» Персистенция ХЭ — результат порочного круга, где следующие аспекты неразрывно связаны друг с другом * ХЭ/ХЦ. * Дисбаланс иммунного ответа. * Дисбиоз с риском восходящей инфекции. Изменение pH. * Дисбаланс гормонов. * Психосоматика. В результате терапия ХЭ не приводит к положительным результатам, возникают рецидивы, в т. ч. из-за нисходящей инфекции при ХЭ. Тонкий эндометрий (thin endometrium) Основные понятия Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 11 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * ТЭ — это УЗ-диагноз. Критерий ТЭ: толщина эндометрия <7-8 мм в дни ПЭ/окна имплантации). Синоним ТЭ — синдром регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. * Критически ТЭ — эндометрий толщиной <5 мм. Группа пациенток с критически ТЭ существенно отличается от группы женщин с ТЭ по репродуктивным прогнозам. * ХЭ/АЭ — диагнозы, которые можно заподозрить при УЗИ, ГСК. Но, устанавливаются они гистологически и подтверждаются ИГХ-маркерами. * Рецептивность эндометрия — суммарный параметр, отражающий возможность имплантации яйцеклетки во вторую фазу МЦ, способность эндометрия принять оплодотворенную яйцеклетку в окно имплантации. Определяется ИГХ и гистологически. * Рецепторность эндометрия — рецепторный пейзаж, количество эстрогеновых/прогестероновых рецепторов в различных фазах, которые определяются ИГХ и гистологически. Рецепторность является частью более широкого понятия «рецептивности». Оценка рецепторности и рецептивности эндометрия * Только во 2-ю фазу в окне имплантации — 19-22 / 21-23 дни МЦ при регулярном МЦ. * 5-8 дни после овуляции. * 6-10 дни после пика ЛГ (тест на овуляцию). * Иногда индивидуально (поиск окна имплантации посредством неоднократного забора аспирата во 2-ю фазу по LIF и пиноподиям). * Можно прогнозировать окно имплантации (генетический тест ERA, в РФ не выполняется, биоматериал можно отправить на исследование). Эндометриальный фактор как зеркало всех причин бесплодия/НБ и ключевой фактор репродуктивного успеха Дисрецептивный (тонкий/толстый) эндометрий Причины нездоровья эндометрия * Хирургическая травма эндометрия. * Инфекционно-воспалительные причины (ХЭ, ВЗОМТ). * АХЭ. * Генетические причины. Факторы, которые необходимо исключить для адекватной оценки здоровья/качества эндометрия 1. Отсутствие правильного гормонального фона * Алиментарный фактор. * Дефицит/метаболические нарушения. * Гипер-/гипотиреоз. * ПНЯ и возрастная «гипофункция» яичников. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 12 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * СПКЯ, ВГКН. * Гиперпролактинемия. * НЛФ. * Прием медикаментов: КОК, аГнРГ, гестагены (в пролонгированном режиме), антигестагены, модуляторы эстрогеновых рецепторов. 2. Неадекватные кровотоки * Венозное полнокровие. * Снижение артериального кровотока. * Тромбофилии. * ГБ. 3. (Ауто)иммунные нарушения * ХАИТ. * АТ-ХГЧ. * АТ к прогестерону. * Цитотоксические NK. * ANA. 4. Другие причины * Миома матки (множественная или большой узел близко к эндометрию или с деформацией ПМ). * ПЭ. * Эндометриоз. * ГПЭ. * ГПЭ на фоне ХЭ. 5. Вирусное /бактериальное воспаление. Диагностика (забор материала из влагалища/ШМ): * Фемофлор. * Бакпосев с чувств к а/б и фагам. * ВПЧ, ВПГ, ЦМВ. * ИНФ-статус. Оценка характера и причин дисрецептивности эндометрия * Анамнез (может отсутствовать). Клиническая оценка. * УЗИ и допплер — в разные фазы МЦ. * ГСК. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 13 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * Гистология. ИГХ. * Бакпосев. ПЦР. * Статус: иммунный (интерфероновый), провоспалительный (IL-6), антиоксидантный (гены детоксикации), генетические исследования (ERA, чувствительность Ер). Не весь спектр данных исследований необходим для оценки рецептивности эндометрия. Гистероскопия Показания для ГСК (из гайдлайнов) * При очевидном (известном) маточном факторе — для лечения. * При обнаружении или подозрении (с помощью других методов) на наличие маточного фактора — для подтверждения и лечения. * Заключительный этап обследования при бесплодии неясного генеза. * При неэффективности ЭКО и 2-х переносах эмбрионов. Однако, исследования показали необходимость ГСК не на заключительном этапе изучения эндометрия, а раньше и чаще * ГСК-оценку эндометрия следует рассматривать как регулярное испытание в клинической практике при оценке пациентов с бесплодием (случайные находки, предиктор успеха ВРТ). * При НБ и бесплодии неясного генеза ГСК обнаруживало случайные находки. Наиболее распространенными поражениями были ПЭ (21%), перегородки матки (25%) и субмукозные миомы (18%). * ГСК-операции у женщин с бесплодием неясного генеза значительно увеличивали частоту беременности — в 85% в течение 2-х лет после вмешательства. Стоит отметить, что ГСК не является непосредственным методом диагностики ХЭ. Методы диагностики ХЭ в практике акушера-гинеколога * УЗИ-признаки. * Исследование (иммуногистология/ИГХ) пайпель-аспирата или мануально-вакуумного аспирата. Недостаток метода — высокая стоимость. Преимущества: иммуногистология/ИГХ — «золотой стандарт диагностики ХЭ». * ПЦР real time. Преимущества: доступная стоимость. Недостатки: не всегда обнаруживает наличие УПМ или патогенной флоры при наличии всех признаков ХЭ. * Анализ на интерлейкины в менструальной крови. ХЭ, бесплодие, ГСК-контроль * Жидкостная ГСК (ЖГСК) является мощным инструментом диагностики ХЭ. Диагностические заключения ХЭ от ЖГСК включают микрополипы, стромальный отек, и фокусную/диффузную гиперемию. * ГСК-оценка воспалительного заболевания эндометрия показала гораздо большую Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 14 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 чувствительность к выявлению ХЭ, чем культуры эндометрия. * Даже по сравнению с гистологической диагностикой ХЭ, ЖГСК показала очень высокую диагностическую точность (93,4%). * Расхождения между ГСК-данными и гистологическими наблюдениями могут быть обусловлены многочисленными ограничениями, связанными с гистологической диагностикой ХЭ. * Нормальная ЭМ-картина, наблюдаемая при ГСК была относительно точным предиктором успешной беременности после ВРТ. * В ретроспективном исследовании, включавшем пациенток с необъяснимым бесплодием, у которых ЖГСК-результаты нормализовались после а/б-лечения ХЭ, независимо от результатов эндометриальных культур, частота успешных беременностей была достоверно выше, чем у пациенток, не показавших нормализации. * ГСК-оценку эндометрия следует рассматривать как регулярное испытание в клинической практике при оценке пациентов с бесплодием. Гиперплазия эндометрия: пайпель VS кюретаж VS гистероскопия Существует множество исследований с противоречивой информацией, но большинство из них показали, что для постановки диагноза лучше прибегать к пайпель аспирации. Внутриматочные синехии. Синдром Ашермана Частота: * 0,3%-21,5%. Причины: * В 90% случаев развитие выраженных внутриматочных синехий обусловлено осложненным течением беременности в связи с неполным абортом, неразвивающейся беременностью, пузырным заносом, послеродовым кровотечением, остатками плацентарной ткани, небережным удалением тканей из матки и последующим воспалением. Диагностика: УЗИ ОМТ, ГСГ, СГСГ, ГСК (диагностика и лечение), МРТ (?) менее информативна, чем УЗИ с жидкостью. Полипы эндометрия Клиническая картина * АМК. * ОМК. * Споттинг. * Бессимптомные ПЭ. * Бесплодие. Диагностика * УЗИ + допплер. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 15 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * СГГ (равно-информативна УЗИ + допплеру при очевидной УЗ-картине, более информативна при неясной УЗ-картине). * ГСК, в т. ч. случайная находка. Гиперплазия эндометрия Несмотря на схожесть УЗ-картины пролиферативной фазы ХЭ и ГПЭ, для ГПЭ характерны следующие аспекты * Клиническая картина или УЗ-признаки или ГПЭ в анамнезе. * Хроническая ановуляция. * НЖО, ИР. * Прием ЗГТ. * Другие гинекологические заболевания (гиперпластический синдром) — миома, аденомиоз, ПЭ. * Семейный анамнез рака эндометрия, яичников, молочных желез (МЖ). Диагностика ГПЭ: * УЗИ. * ГСК. * Биопсия эндометрия (аспират vs ГСК + биопсия). * Гистология, ИГХ. Эндометриоз (Аденомиоз) Диагностика: * УЗИ. * ГСК не применяется. Маточный фактор. Миома матки * УЗИ-диагностика. * Наличие миом матки вблизи эндометрия — эндометриальный фактор. Морфология/гистология ХЭ (7-9 д. ц.) 1. Лимфоцитарная инфильтрация (очагово вокруг желез и кровеносных сосудов в базальном и функциональном слое). 2. Плазматические клетки (ИГХ-маркер CD138). 3. Фиброз стромы и желез. 4. Склерозирование сосудов. 5. Периваскулярный склероз. 6. Очаговая гиперплазия базального слоя (не путать с ГПЭ). Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 16 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 Золотой стандарт диагностики ХЭ * ИГХ-исследование эндометрия: CD138 (синдекан-1). * Плазматические клетки. Иммуноморфологические/ИГХ-маркеры состояния эндометрия * LIF — маркер рецептивности (забор во 2-ю фазу). * ER (1-я фаза, реже 2-я фаза), PgR (2 фаза) — маркеры рецепторности. * CD138 — маркер воспаления (ХЭ). * CD56, CD16, CD20, HLA-DR — маркеры АЭ. * CD56 — маркер цитотоксичности. * CD16 — маркер эндометриальных NK (CD56+CD16-/bright). * CD20 — маркер активности воспаления, аутоиммунного компонента. * HLA-DR — маркер активности воспаления. * VEGF — маркер ангиогенеза. Информативность диагностики эндометриального фактора 1-я фаза МЦ 1. УЗИ (с/без жидкости) с целью исключить или оценить «плюс-ткани»: ГПЭ, ПЭ, синехии, аденомиоз, расположение узлов миомы матки. 2. Оценить структуру эндометрия. 3. Аспират — гистологическая оценка качества пролиферации. 4. ИГХ-оценка эстроген-рецепторного интерфейса. 5. ИГХ-диагностика ХЭ, АХЭ. 2-я фаза МЦ 1. Оценить синехии, аденомиоз, расположение узлов миомы матки. 2. Оценить наличие и состоятельность лютеиновой фазы цикла. 3. При наличии и состоятельности лютеиновой фазы — оценить кровотоки и структуру эндометрия. 4. Гистологическая оценка качества секреции и рецептивности. 5. ИГХ-оценка прогестерон-рецепторного интерфейса. 6. ИГХ-диагностика рецептивности, АХЭ. 7. При отсутствии овуляции и адекватной лютеиновой фазы: * рассматривать 2-ю фазу цикла как 1-ю; * оценивать 2-ю фазу в очередном овуляторном цикле; Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 17 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * оценивать 2-ю фазу в цикле СО; * оценивать 2-ю фазу в «протезированном» или скомпенсированном цикле (на фоне ЗГТ: Пр, Э + Пр). Определение ИГХ-маркеров в зависимости от фазы МЦ 1-я фаза МЦ: ER, PgR (в меньшей степени), CD138, CD56, CD16, CD20, HLA-DR, VEGF. 2-я фаза МЦ: LIF, PgR, ER (в меньшей степени), CD56, CD16, CD20, HLA-DR, VEGF. План обследования пациентки с бесплодием. Первая консультация и дальнейшая тактика Консультация * В любой день. * Жалобы, анамнез. * Общий осмотр, гинекологический осмотр, осмотр МЖ. Забор анализов * Мазок на флору. * Фемофлор. * РАР-тест. * Бакпосев из ШМ и влагалища. * ПЦР (Ch. trachomatis. М. genitalium, гонококк, tr.vaginalis, ВПЧ и т. д.). Анализы крови * ПРЛ, ТТГ. * Глюкоза, инсулин (НОМА-индекс). * Ферритин. * Анализы на TORCH-инфекции (Rubella), а также ВИЧ, сифилис, гепатиты В и С. Начало терапии * Прием фолатов (0,4-0,8 мг). * Советы по образу жизни, коррекции питания, немедикаментозым способам увеличения вероятности зачатия. * Спермограмма + MAR-Tecт. Консультации смежных специалистов * При наличии соматических заболеваний. * Психолог. Обследование пациентки можно начинать в день обращения, соответственно дню ее МЦ 2-3 д. ц.: АМГ;ЛГ;ФСГ;эстрадиол;тестостерон общий, свободный;ДГЭА-S;17-ОН-прогестерон. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 18 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 5-7 д. ц.: УЗИ органов малого таза и МЖ. 10-16 д. ц.: УЗИ органов малого таза;тесты на овуляцию;тесты функциональной диагностики. 21-23 д. ц. (овуляция + 7 дней): УЗИ (+допплер сосудов бассейна маточных артерий); прогестерон;при нормальном гормональном фоне, хороших результатах мазков и неудовлетворительном эндометрии — биопсия эндометрия с гистологическим и ИГХ- исследованием. При неадекватности гормонального фона во 2-ю фазу цикла или мазках с плохими результатами (которые необходимо пролечить), обследование не проводится. УЗИ в этом случае назначается в следующую 1-ю фазу МЦ. Забор аспирата в 1-ю фазу также не производится до получения картины скомпенсированной 2-й фазы. ХЭ и а/б-терапия Вопрос целесообразности применения а/б остается дискутабельным. В рамках НБ + ХЭ различные методы терапии, в т. ч. а/б, не имеют доказательной базы. При ХЭ в некоторых случаях показана а/б-терапия, в других — нет. Часто при ХЭ применяются фаги внутриматочно. Лечение синехий * Основной метод лечения — гистероскопический адгезиолизис с применением хирургических энергий: механическая, электрическая, лазерная. * Критериями успешности ГСК-адгезиолизиса являются: восстановление нормальной анатомии ПМ, возобновление МЦ, наступление беременности. * Эффективность хирургического лечения внутриматочных синехий составляет 85-90%, при этом репродуктивная функция восстанавливается всего у 23-35% женщин. * Степень выраженности внутриматочных синехий до ГСК-адгезиолизиса в последующем влияет на вероятность наступления беременности и составляет у пациенток с легкой, средней и тяжелой степенями 64,7%, 53,6% и 32,5%, соответственно. Важно! Перед хирургическим лечением синехий 1. Подготовка (ЗГТ, гиалуронидаза). 2. Возможно — ГСК-адгезиолизис в несколько этапов с соответствующей медикаментозной подготовкой. 3. Реабилитация и профилактика повторного спайкообразования (ЗГТ, фаги, гиалуроновая кислота, гиалуронидаза, ГКС, физиолечение). Реабилитация может быть длительной. 4. Далее на прегравидарном этапе — медикаментозное лечение, направленное на увеличение толщины эндометрия. Эндометриальный фактор. Немецкие КР (2017 г.) * УЗИ. * ГСК. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 19 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * Биопсия — нецелесообразна для постановки диагноза. * Эстрогены, аспирин, гепарины — эффективность сомнительна. Стоп-сигналы при поиске эндометриального фактора Существуют стоп-сигналы в матрице по бесплодию, наткнувшись на которые необходимо остановиться в лечении пациентки. * Синдром Ашермана, резистентный к лечению (единственное решение — суррогатное материнство). * Нарушение рецептивности эндометрия любого генеза (единственное решение — суррогатное материнство). * Отсутствие матки. «Чемоданчик с инструментами» — удобная схема для подбора лечения при патологии эндометрия В зависимости от результатов обследования, коморбидности, особенностей иммунного ответа и проч., применяются совершенно разные схемы лечения, согласно данной схеме. Основные группы препаратов для лечения патологии эндометрия: * антибактериальные средства: а/б, фаги; * противоспаечные средства; * ферменты; * антиоксиданты; * препараты для улучшения рецептивности — филграстим, метод PRP и др.; * ЗГТ; * физиотерапия; * сосудистые препараты, улучшающие кровотоки; * гамма- / альфа-ИНФ; * ГКС (при аутоиммунном процессе). Интерфероны (альфа, гамма) как средства иммунотропной терапии * ИНФ — ряд объединенных сходными свойствами белков, выработкой которых клетки организма отвечают на вторжение м/о. * Продуцируются различными типами клеток. * Образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства м/о. * Участвуют в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток. * Обеспечивают модуляцию иммунного и воспалительного ответов. Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 20 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * При ХЭ, АЭ, длительно персистирующей вирусно-бактериальной инфекции, рецидивирующих проблемах ВПО и НПО, ИНФ — это универсальная первая линия защиты, которая не требует предварительного изучения иммунного статуса женщины. Генферон®: широкие возможности лечения инфекционных урогенитальных заболеваний Препарат входит в классические схемы лечения пациенток с гинекологическими заболеваниями. Показания * БВ. * Трихомоноз. * ХЭ. * Уретрит. * Цервицит. * Вульвовагинит. * Бартолинит. * Хламидийная инфекция. * Микоплазменная инфекция. * ВЗОМТ: аднекситы — сальпингит, оофорит острый и хронический. * Генитальный герпес. * ВПЧ-инфекция. * Вагинальный кандидоз. Проведено большое количество КИ (12) препарата с высоким уровнем доказательности. Доказано, что применение Генферон® в комбинации с а/б и антимикробной терапией: * приводит к более высокой частоте элиминации инфекционных агентов; * хорошо переносится пациентами, не вызывает местных и системных нежелательных реакций; * уменьшает болевой синдром; * снижает частоту рецидивов заболевания. Лечение острых ВЗОМТ: Генферон® на 21% повышает эффективность стандартной а/б-терапии. Лечение острых вагинитов: частота рецидивов после проведенного курса в 5 раз ниже. Состав Генферон® — уникальная комбинация ИНФ с многопрофильным лечебным действием 1. ИНФ-альфа-2b: * противомикробное действие (противовирусное и а/б); * иммуномодулирующая активность; Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 21 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 * антипролиферативные свойства. 2. Таурин: * противовоспалительное действие; * сохранение биологической активности ИНФ и повышение лечебного эффекта препарата; * регенерирующее действие — заживление слизистой. Бензокаин: * при вагинальном применении способствует устранению локального зуда, раздражения, болевых ощущений и жжения. Т. о., Генферон® эффективен в комплексной терапии широкого круга инфекционно- воспалительных заболеваний урогенитального тракта (УГТ), в т. ч. ХЭ. Возможность выбора дозировки * 500 тыс. ME. * 1 млн. ME. Схемы лечения * 500 тыс. ME — 2 р/д. * 1 млн. ME — 1 р/д. * Ректально/вагинально. Генферон®: роль и место в комплексной терапии пациентов с УГИ * Тройной эффект: ИНФ борется с инфекцией, таурин обладает мембраностабилизирующим действием, бензокаин устраняет дискомфортные ощущения. * Допустимо местное применение при беременности. * Входит в федеральные стандарты по ведению пациенток с ВЗОМТ. * Возможно интравагинальное применение, что способствует созданию высокой концентрации ИНФ непосредственно в очаге инфекции. * Предотвращает хронизацию воспалительных заболеваний, способствует сокращению рецидивов. * Обладает наибольшей степенью убедительности данных по терапии гинекологических инфекций среди класса ИНФ. Вопросы Применимо ли использование стволовых клеток до ВРТ? Да. Клеточная терапия активно применяется в мире в данном направлении. Технология не имеет высокого уровня доказательности, несмотря на большое количество проводимых исследований, поскольку необходимо больше времени для оценки их результатов. У нас не используют данный метод ввиду отсутствия технических возможностей. КР по лечению ХЭ включают в себя метаболическую терапию. Что это за препараты? Тезисы для вебинара «Хронический эндометрит. От общего к частному» 22 2021 © АНО «Открытые Медицинские Коммуникации». https://openmedcom.ru/lections/3886 Почему в инструкциях к метаболическим препаратам нет показания эндометрит? Четких КР по ХЭ нет. В ситуациях, когда ХЭ, ТЭ и другие патологии эндометрия не поддаются адекватному лечению по неясным причинам, применяется метаболическая терапия, несмотря на недостаточную доказательную базу. В т. ч. используются сосудистые препараты, L-аргинин, силденафил (виагра) для улучшения микроциркуляции, аспирин, гепарины, сулодексид, витамины в больших дозах (D, Е) в качестве антиоксидантов. В инструкциях к метаболикам действительно нет показаний «эндометрит». Однако, стоит помнить о том, что практически вся терапия ТЭ (кроме эстрогензависимого ТЭ) — это терапия off label. Длительность курсов Генферон®? Курс: 500 тыс. МЕ 2 р/д или 1 млн 1 р/д в течение 10 дней. Если женщина лечится несколько месяцев и более (особенно при персистенции, к примеру, ВПЧ, который имеет тенденцию продвигаться выше в эндометрий, или персистирующем ВГЧ с обострением или без него), то возможно назначение 2-х курсов. Как проводится внутриматочное введение препаратов? Посредством пластикового одноразового внутриматочного катетера для инсеминации — это катетеры с раздувающейся манжеткой. Иногда применяются канюли. Эффективность УЗ-кавитации ПМ? Существует большое количество КИ по применению УЗ-кавитации ПМ с хорошими результатами. Мы не применяем данную методику в виду отсутствия соответствующего оборудования, используем внутриматочное введение некавитированных растворов. |