Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией
 Скачать 7.13 Mb.
|
|
Перечень лекарственных веществ, которые .в виде порошков отпускаются в вощеных капсулах
В практической работе необходимо учитывать, что многие сложные порошки, в состав которых входит эуфиллин, отсыревают. Эуфиллин гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие (реакция нейтрализации). Смеси при этом расплываются и часто желтеют (реакция окисления-восстановления). В определенных условиях эуфиллин не совместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот: димедролом, дибазолом, спазмолити-ном (алкалоиды и соли азотистых оснований). Во всех случаях необходимо эуфиллин по согласованию с врачом отпускать отдельно. Rp.: Phenobarbitali 0,025 Dibazoli 0,02 Euphyllini 0,15 Rutini 0,02 Acidi ascorbinici 0,2 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 12 Signa. По 1 порошку 3 раза в день Сразу после приготовления порошки отсыревают, образуя липкую массу. Если с согласия врача заменить эуфиллин на эквивалентное количество теофиллина (0,12 г), порошки не отсыревают в течение 10 дней даже при относительной влажности 75—80 %. Потеря сыпучести порошками может происходить за счет образования эвтектики, которая характеризуется тем, что она более низкоплавкая, чем близкие по составу к ней сплавы данных компонентов. Постоянство и низкий уровень температуры плавления эвтектики по сравнению с температурами плавления исходных веществ обусловлены искажениями кристаллической решетки и наличием дефектов (вакансий, дислокаций и др.) у тонкого граничного слоя на поверхности раздела компонентов. Эвтектику приходится считать частным случаем растворения, а именно раствором, одновременно насыщенным обоими компонентами. В результате взаимодействия компонентов получаются либо густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизующиеся и склонные к значительному переохлаждению, либо смесь просто ком-куется и теряет сыпучесть. Процесс образования жидкостей зависит не только от природы взятых лекарственных средств, но и от влияния внешних факторов: — температуры воздуха в помещении (особенно в тех случаях, когда температура плавления эвтектики близка к комнатной); — количественного соотношения, механического воздействия и т. п. Упаковочный материал не влияет на плавление смесей. Rp.: Antipyrini 0,25 Phenacetini 0,3 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 12 Signa. По 1 порошку на ночь Порошки расплавляются независимо от того, будут они завернуты в простую или вощеную бумагу. Что касается относительной влажности воздуха помещений, влажности препаратов, то эти факторы на скорость плавления смеси не оказывают влияния. В отдельных случаях компоненты, которые переходят в жидкое состояние, образуют молекулярные соединения, например, антипирин 4- хлоралгидрат, антипирин + натрия салицилат и др. Легко образуют эвтектические смеси ментол, тимол, камфора, бромкамфора, антипирин, хлоралгидрат, фенилсалицилат, резорцин (см. табл. 43). Таблица 43 Компоненты, образующие эвтектические смеси
В случае прописывания веществ, образующих эвтектику, рецепты не подлежат выполнению, за исключением тех случаев, когда эвтектика предусматривается врачом (например, в стоматологической практике) или используется для совершенствования технологической операции. Например, явление эвтектики может быть использовано для получения жидкого сплава. Rp.: Thymoli 0,1 Mentholi 1,5 Acidi borici 10,0 Boli albae Talci aa 15,0 Misce, fiat pulvis Da. Signa. Присыпка При приготовлении присыпки по этому рецепту тимол и ментол в виде жидкого сплава более равномерно распределяются в смеси порошков, чем при введении их в кристаллическом виде. Малое количество образующейся жидкости в результате эвтектики не повлияет на сыпучесть порошков. Кроме того, ментол и тимол в кристаллическом виде могут оказывать раздражающее действие на кожу или слизистые оболочки. Выделение воды кристаллизационной. При смешивании некоторых лекарственных веществ, содержащих воду кристаллизационную, разрушается кристаллизационная решетка, образуются новые вещества, не содержащие или содержащие в меньшем количестве воду кристаллизационную. Выделяется вода, смесь отсыревает. Например: Rp.: Dibasoli 0,005 Thiamini bromidi 0,005 Natrii phosphatis 0,3 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 20 Signa. По 1 порошку 3 раза в день Если натрия фосфат взять кристаллический, содержащий 12 молекул воды кристаллизационной, смесь будет отсыревать за счет разрушения кристаллической решетки и выделения воды. Необходимо брать высушенный натрия фосфат. Иногда отсыревание или расплавление смесей сопутствуют друг другу их бывает трудно разграничить, но преобладает обычно одно из явлений. С целью устранения несовместимости в порошковых смесях рекомендуются следующие технологические приемы: 1. Выделение из лекарственной формы одного из взаимодействующих компонентов (кроме ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ), выписав его на отдельном рецептурном бланке. 2. Замена по согласованию с врачом реакционноспособного компонента его фармакологическим аналогом (см. с. 582). 3. Введение в смесь вспомогательных веществ — влагорегуля-торов, цель которых адсорбировать влагу. В качестве таковых применяют глинистые минералы, аэросил, магния карбонат, крахмал подсушенный. Количество и вид влагорегулятора подбирают экспериментально с учетом совместимости ингредиентов. Наиболее часто используют аэросил. Добавление 0,02—0,03 г его на один порошок увеличивает срок хранения отдельных смесей в 3—10 раз. Аэросил не взаимодействует с лекарственными веществами, не влияет на скорость и полноту их диффузии. При влажности 70—80 % и ниже аэросилом удается предотвратить отсыревание даже солей алкалоидов с эуфиллином. 4. Фракционное смешивание. 5. Подсушивание кристаллогидратов перед приготовлением порошков. 6. Подбор упаковочного материала. 7. Замена лекарственной формы на другую. Адсорбция лекарственных средств. Адсорбция — концентрирование вещества из окружающей среды (газа или раствора) на поверхности твердого тела (адсорбента). Происходит под влиянием молекулярных сил поверхности адсорбента и ведет к уменьшению свободной поверхностной энергии. При распределении на поверхности образуются адсорбционные слои толщиной в одну, две или несколько молекул в зависимости от интенсивности поля на поверхности адсорбента. Адсорбция может быть физической или химической (хемосорб-ция). При физической молекулы адсорбирующего вещества (адсорбата) сохраняют свою индивидуальность, при хемосорбции — образуют поверхностное, химическое соединение с адсорбентом. При постоянной температуре физическая адсорбция увеличивается с возрастанием концентрации раствора — это явление обратимое. На явление адсорбции веществ из раствора впервые обратил внимание в 1785 г. русский академик Т.Е. Ловиц. Адсорбция широко применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья, для адсорбционной сушки и т. д. Явление адсорбции чаще всего происходит в порошках, суспензиях, пилюлях. Она может наблюдаться при выделении в микстурах неядовитых осадков, которые на своей поверхности могут адсорбировать входящие в состав микстуры лекарственные вещества. Это особенно опасно, когда в состав лекарства входят ядовитые или сильнодействующие вещества. В качестве адсорбентов, как правило, могут быть высокодисперсные вещества, нерастворимые и не всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте. Наиболее сильные адсорбенты — активированный уголь, кальция карбонат, алюминия гидроксид, бентонит, в меньшей степени тальк, крахмал, висмута нитрат основной, растительные порошки и другие подобные им вещества. Поэтому сочетания алкалоидов, ферментов, некоторых антибиотиков, гликозидов и других лекарственных веществ с адсорбентами нерациональны, так как в результате адсорбции теряются лечебные свойства прописанных ингредиентов. Адсорбция относится к латентным (скрытым, визуально не проявляющимся) несовместимостям. Основной метод преодоления несовместимости — выделение адсорбирующегося вещества из лекарственной формы. Например: Rp.: Extracti Belladonnae 0,015 Papaverini hydrochloridi 0,03 Carbonis activati 0,5 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 6 Signa. По 1 порошку З раза в день Активированный уголь почти полностью адсорбирует папаверина гидрохлорид и алкалоиды из экстракта красавки. Следует отпустить (по согласованию с врачом) активированный уголь отдельно (в таблетках), а в качестве формообразующего компонента ввести в пропись другое вещество, например сахар. Необходимо также учитывать возможную адсорбцию алкалоидов углем в организме больного. Поэтому прием порошков, отпущенных раздельно, должен быть разграничен по времени (сначала принимают папаверин с экстрактом красавки, а через некоторое время — после их всасывания — активированный уголь). В лекарственных препаратах, содержащих глину белую, может происходить не только физическая адсорбция, но и химическая. Rp.: Morphini hydrochloridi Extracti Belladonnae aa 0,01 Boli albae 0,5 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 6 Signa. По 1 порошку 3 раза в день Глина белая адсорбирует как морфина гидрохлорид, так и алкалоиды из экстракта красавки, которые на ее поверхности разрушаются по месту эфирной связи и теряют активность. Пропись нерациональна. Если лекарственный препарат предназначен больному диабетом, то нежелательно в качестве формообразующего вещества вводить сахар. Лучше для этих целей использовать кальция карбонат или натрия гидрокарбонат, но не глину белую. В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть лекарственные вещества, растворяющиеся в желудочном соке, но в самом лекарственном препарате находящиеся в виде взвеси. К таким веществам относится, например, кальция карбонат. Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,36 Mucilaginis seminis Lini ex 8,0—180,0 Calcii carbonatis 6,0 Natrii sulfatis 10,0 Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день Кальция карбонат адсорбирует папаверина гидрохлорид. При отмеривании дозы осадок равномерно не распределяется, что может привести к неравномерной дозировке папаверина гидрохлорида. Rp.: Codeini 0,2 Inf usi rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 6,0 — 200 ml Calcii chloridi 10,0 Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день В данном случае в результате взаимодействия кальция хлорида с органическими кислотами, содержащимися в настое корня валерианы, выпадает осадок и, кроме того, происходит коагуляция экстрактивных веществ сильным электролитом. Осадок объемистый, рыхлый, сам по себе не ядовитый, но может частично адсорбировать кодеин, выводя его из раствора. Поэтому лекарственный препарат представляет собой несовместимость, так как нарушается дозировка сильнодействующего наркотического вещества кодеина. Лекарственный препарат отпуску не подлежит. ХИМИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ Химические несовместимости — это такие несовместимости, которые сопровождаются непредвиденными химическими реакциями одновременно прописанных лекарственных средств. В основе этого вида несовместимостей лежат различной интенсивности химические реакции, в результате которых образуются вещества неактивные или малоактивные, а часто и ядовитые. Характер взаимодействия между лекарственными веществами может быть самым различным и зависит от физико-химических свойств веществ, вида лекарственной формы, рН дисперсионной среды и ее способности реагировать с лекарственными веществами или способствовать реакции взаимодействия. Химические несовместимости могут быть обусловлены самыми разнообразными реакциями, скорость протекания которых зависит особенно от вида лекарственной формы и температурного режима. Наибольшую сложность вызывает приготовление многокомпонентных инъекционных растворов и глазных капель, требующих тепловой стерилизации, что ускоряет медленно протекающие реакции в сотни раз и нередко делает совместимые при комнатной температуре сочетания несовместимыми. Классифицировать химические несовместимости можно двояко: по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка; изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений; по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации. Мы будем придерживаться классификации по визуальным признакам протекающих химических реакций. Тем более, что одно и то же внешнее проявление, например, осадки могут возникать в лекарственных препаратах в результате разных химических процессов. Образование осадков. Эта группа несовместимостей — самая распространенная и в основном проявляется в жидких лекарственных формах. Различают образование осадков ядовитых и неядовитых. Часто выделившиеся неядовитые осадки не обладают терапевтической активностью исходных веществ и значительно изменяют характер воздействия лекарства на организм. Выпадение осадков из растворов может привести к неправильной дозировке, что особенно важно для осадков, представляющих ядовитые или сильнодействующие вещества. Поэтому такие лекарственные препараты отпускать нельзя. Причины образования осадков могут быть самые различные: — осаждение алкалоидов, азотистых оснований, сердечных гли-козидов, дубильных веществ, производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидных препаратов, соединений тяжелых металлов, антибиотиков; — вытеснение слабых кислот (оснований) из солей более сильными кислотами (основаниями), реакции окисления-восстановления, нейтрализации, обмена. Образование осадков алкалоидов и азотистых оснований происходит под влиянием щелочей, аммиака и водорастворимых карбонатов, гидрокарбонатов, боратов, барбитуратов, солей сульфаниламидов, двузамещенных фосфатов, солей тяжелых металлов, соединений йода с калия йодидом, дубильных веществ. Даже щелочное мыло может вызвать сразу или через некоторое время выделение осадка. Как правило, большая часть алкалоидов в виде солей хорошо растворяется в воде, поэтому и используется всегда в водных растворах. Как отмечалось в разделах, посвященных стабилизации инъекционных растворов и глазных капель, соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания малорастворимы в воде и выпадают в осадок. Чтобы в дальнейшем было легче ориентироваться в возможности образования осадков, в табл. 44 приведена растворимость в воде азотистых оснований и оснований алкалоидов. Таблица 44 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||