Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов Под редакцией
 Скачать 7.13 Mb.
|
|
РАЗДЕЛ 5 ЗАТРУДНИТЕЛЬНЫЕ И НЕСОВМЕСТИМЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Глава 29 ЗАТРУДНИТЕЛЬНЫЕ СЛУЧАИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВ Одним из важных факторов проявления лечебного действия лекарственных препаратов является совместимость веществ в прописанной лекарственной форме. Однако бывают случаи, когда ингредиенты, входящие в состав лекарственного препарата, при взаимодействии образуют новые вещества. Иногда такое взаимодействие не нарушает терапевтического действия лекарственного препарата, так как образующиеся вещества обладают теми же терапевтическими свойствами, что и исходные. Например, пилюли Шерешевского, в которых свободный йод вступает во взаимодействие с другими компонентами, но его терапевтическое действие при этом сохраняется. Иногда врач сознательно создает условия для взаимодействия компонентов прописи в расчете на фармакологическое действие продуктов реакции (различные комбинации натрия тиосульфата с кислотами, рассчитанные на терапевтический эффект мелкодиспергированной серы, выделяющейся при разложении натрия тиосульфата в кислой среде) или предусматривает при этом усиление специфического действия ингредиентов (что называется фармакологическим синергизмом — содружественное, совместное действие), в других — ослабление или даже полное устранение побочного действия одного из прописанных компонентов, то есть предусматривает разумное использование фармакологического антагонизма некоторых лекарственных веществ для достижения желательного терапевтического действия. В технологическом аспекте при приготовлении сложных лекарственных препаратов могут возникать различные затруднения, требующие применения особых приемов или добавления (без согласования или с согласия врача, прописавшего рецепт) не предусмотренных в рецепте вспомогательных веществ. Затруднительные прописи — это такие сочетания лекарственных веществ, по которым фармацевт в силу своих профессиональных знаний может приготовить лекарственный препарат, прибегая к особым технологическим приемам. При поступлении в аптеку затруднительных прописей необходимо вначале выяснить причину затруднения, а затем, руководствуясь физико-химическими свойствами входящих веществ, подобрать соответствующий способ приготовления. Затруднения, которые носят технологический характер, могут быть преодолены путем изменения порядка приготовления или применения других приемов (измельчения, нагревания и др.), не изменяя состава и действия препарата. Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение их с частью основы или другими компонентами препарата и последующее объединение частей применяются для предотвращения затруднений в жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и других лекарственных формах. При изучении отдельных лекарственных форм уже были приведены примеры затруднительных прописей (растворов кислоты борной, меди сульфата, рибофлавина, этакридина лактата, йода, фура-цилина, капель Зеленина, микстуры кислоты хлористоводородной с пепсином и др.). Ниже приведены наиболее типичные случаи затруднительной рецептуры и возможные способы их устранения. Rp.: Natrii benzoatis 4,0 Calcii chloridi 5,0 Aquae purificatae 150 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день В процессе приготовления микстуры по общим правилам технологии жидких лекарств массообъемным способом образуется осадок трудно-растворимого в воде кальция бензоата. При смешивании рассчитанных количеств воды и концентрированных растворов, приготовленных порознь, осадка не образуется. Rp.: Iodi Kalii iodidi Ichthyoli aa 2,5 Aquae purificatae ad 10 ml Misce. Da. Signa. Для смазывания воспаленных участков кожи При смешивании ихтиола с раствором йода в калия йодиде наблюдается выделение сульфоихтиоловых кислот в виде черной смолистой массы. Прозрачный раствор можно получить, если приготовить отдельно растворы йода в калии йодиде и ихтиола в воде, а затем оба раствора слить. Rp.: Novocaini 10,0 Solutionis Furacilini (1:5000) 500 ml Spiritus aethylici 90% 15 ml Misce. Sterilisa! Da. Signa. Для смачивания пораженных участков кожи Раствор при стерилизации приобретает темно-бурую окраску, поэтому его готовят следующим образом. Фурацилин в количестве 0,1 г растворяют при нагревании в 500 мл воды для инъекций и добавляют 15 мл 90 % спирта. Раствор фильтруют во флаконах для отпуска, укупоривают и стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 45 минут. Затем к охлажденному раствору добавляют в асептических условиях новокаин. Получается прозрачный раствор желтого цвета. Rp.: Ichthyoli 12,0 Pulveris radicis Glycyrrhizae q.s., ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле З раза в день Пилюли с пахучим веществом — ихтиолом, прописанным в значительном количестве. Затруднение связано с большим количеством лекарственного вещества. Его прописано 0,4 г на каждую пилюлю, поэтому после добавления консистентного вещества могут получиться пилюли весом более 0,5 г, что не соответствует требованиям фармакопеи. Ихтиол перед введением следует упарить. В предварительно подогретую ступку помещают ихтиол и распределяют его по внутренней поверхности. После остывания добавляют порошок солодки до получения пилюльной массы требуемой консистенции. По общим правилам готовят пилюли, обсыпают ликоподием, оформляют к отпуску. Если, несмотря на упаривание, вес готовой пилюльной массы превышает 15,0 г (то есть на одну пилюлю получается более 0,5 г), пилюльную массу делят на две равные части и выкатывают 60 пилюль. Больного предупреждают, что принимать нужно по две пилюли одновременно. Путем применения различных вспомогательных веществ в качестве растворителей, стабилизаторов, антиоксидантов, веществ, регулирующих рН, мазевых основ и др. можно предотвратить большую часть случаев затруднительных прописей. ХАРАКТЕРИСТИКА КАЖУЩИХСЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЕЙ Кажущиеся несовместимости — это такие прописи, в которых антагонистическое сочетание препаратов по фармакологическому действию или химическое взаимодействие между ингредиентами, а также изменение физического состояния лекарственных средств предусматривается врачом как лечебный фактор. Примером терапевтически рациональной комбинации лекарственных веществ, действующих антагонистически, является микстура Павлова, жидкость Демьяновича, микстура с кальция хлоридом и натрия гидрокарбонатом и др. В противогнойничковой мази по прописи Дарье антимикробное действие усиливается в результате взаимодействия резорцина и ртути оксида желтого. Rp.: Hydrargyri oxydi flavi 1,0 Resorcini Acidi salicylici aa 0,3 Axungiae porcinae depuratae Lanolini Vaselini aa 10,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Наносить на пораженное место В результате взаимодействия между ртути оксидом желтым и резорцином выделяется металлическая ртуть в мелкодисперсном состоянии, которая и оказывает лечебное действие. Rp.: Kalii permanganatis 3,0 Spiritus aethylici Aquae purificatae aa 30 ml Misce. Da. Signa. Для смазывания кожи В результате взаимодействия компонентов калия перманганат окисляет этанол с выделением бурого осадка диоксида марганца. Препарат предложен для лечения эритематозной волчанки. Образование эвтектического сплава в порошках нежелательно, но в зубных каплях — оправдано и целесообразно. Поэтому важно, прежде чем делать вывод о несовместимости, проверить способ применения. Rp.: Acidi carbolici crystallisati 2,0 Mentholi Thymoli Phenylii salicylatis aa 4,0 Misce. Da. Signa. Зубные капли Если бы в этом случае предусматривался препарат в виде порошка, тогда данная пропись квалифицировалась бы как физическая несовместимость. Но так как прописаны зубные капли, препарат относится к совместимым прописям и подлежит приготовлению. Глава 30 НЕСОВМЕСТИМЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Фармацевтическими несовместимостями (Incompatibilita pharmaceutica) называются такие сочетания ингредиентов, в которых в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой и со вспомогательными веществами существенно изменяются их физико-химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе приготовления и хранения лекарственных препаратов. Юридические аспекты проблемы фармацевтических несовмести-мостей регламентируются приказом МЗ Украины № 117 от 30.06.94 г. Рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным, и лекарство по нему отпускать нельзя. К этой же группе относятся неясные, нечеткие и неточно выписанные рецепты. Если в аптеку поступает рецепт, в котором прописаны несовместимые лекарственные средства, провизор должен поставить на нем штамп «Рецепт недействителен» и возвратить больному. Об этом можно поставить в известность врача, который должен выписать больному другой рецепт. За неправильно выписанный рецепт врач несет ответственность. Контроль правильности рецептов, которые поступают в аптеку, — обязанность провизора. В случае отпуска лекарства, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленные лекарства, если это приводит к тяжким последствиям. Врачу все труднее учитывать возможные возникновения несовме-стимостей при сочетании различных ингредиентов. Острота этой проблемы в особенности возрастает с увеличением номенклатуры применяемых лекарственных веществ. Поэтому при составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и фармацевта. Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, провизор и врач должны быть хорошо информированы о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики. Универсального способа преодоления несовместимостей в лекарственных препаратах не существует. В каждом конкретном случае фармацевт должен сам изыскать способы и средства для решения задачи, исходя из знаний физико-химических свойств компонентов лекарственной формы. Основные мероприятия, используемые в этих случаях: изменение состава и количества растворителя; добавление или исключение ингредиентов, которые существенно не изменяют терапевтического действия препарата; замена одних лекарственных средств другими; замена лекарственной формы. Эти действия должны обязательно согласовываться с врачом. Замена лекарственных веществ и изменение растворителя. В литературе имеются рекомендации по преодолению несовместимостей путем замены следующих лекарственных средств: калия бромид — натрия бромидом, кодеин — кодеина фосфатом (1,0—1,33 г), кодеина фосфат — кодеином (1,0—0,75 г), кофеин-бензоат натрия — кофеином (1,0—0,4 г), натрия тетраборат — борной кислотой (1,0— 0,65 г), жидкий фенол — фенолом кристаллическим, эуфиллин — теофиллином (1,0—0,8 г). В некоторых случаях лекарственные вещества могут быть нерастворимы или малорастворимы в прописанных растворителях. Путем замены растворителя можно регулировать их растворимость. Rp.: Picis liquidae Sulfuris praecipitati aa 10,0 Tincturae Capsici 1ml Acidi salicylici 1,0 Olei Ricini 1,5 Spiritus aethylici 70 % 50 ml Misce. Da. Signa. Наносить на пораженные участки кожи Деготь и касторовое масло растворимы в спирте крепостью не ниже 90 %. При смешивании порошка серы с касторовым маслом, обволакивающим серу, образуется нерастворимая тягучая масса, выпадающая в осадок. Для устранения несовместимости необходимо 70 % спирт заменить 90 %. Серу растирают в ступке с настойкой стручкового перца. Салициловую кислоту, деготь и касторовое масло растворяют в 90 % спирте и при постоянном растирании смывают серу полученным спиртовым раствором из ступки во флакон для отпуска. Замена лекарственной формы. Этот способ при условии терапевтической эквивалентности заменяемых форм весьма эффективен. Имеются примеры преодоления несовместимостей путем замены микстур порошками, капель микстурами, порошков микстурами и т. д. Например, смесь камфоры с фенилсалицилатом или хлоралгидратом не совместимы в порошках, вполне совместимы в пилюлях и в жидкой форме — зубных каплях. Выделение одного из компонентов препарата. При реализации этого способа возникают некоторые трудности, так как ядовитые, наркотические и сильнодействующие средства запрещается отпускать не в составе приготовленного препарата. Rp.: Iodi 0,1 Kalii iodidi 1,0 Chloroformii 5,0 Olei Vaselini 5,0 Misce. Da. Signa. Растирание В данной прописи вводить калия йодид нерационально, так как йод хороню растворяется в хлороформе. Следует указать врачу об исключении из прописи калия йодида (для растворения которого необходимо добавлять воду, не смешивающуюся с хлороформом и маслом вазелиновым). Как видно, во многих случаях все же удается прописи, содержащие несовместимые сочетания, сделать рациональными, используя соответствующие технологические приемы, согласованные с врачом. КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЕЙ Несовместимости лекарственных веществ можно разделить на два вида: взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарств (фармацевтические несовместимости); взаимодействия, происходящие после приема лекарства, то есть протекающие в организме (фармакологические несовместимости). В зависимости от характера изменений, которые возникают в прописях при сочетании лекарственных средств, фармацевтические несовместимости разделяют на физические (физико-химические) и химические. Несовместимости могут встречаться во всех лекарственных формах, но проявляются они по-разному. Больше и энергичнее — в жидких, меньше и медленнее — в твердых и мягких. ФИЗИЧЕСКИЕ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ) НЕСОВМЕСТИМОСТИ Физические (физико-химические) несовместимости — это несовместимости, при которых происходит изменение только физического состояния лекарственных веществ, входящих в препарат. Причинами физических несовместимостей могут быть: влияние света; влияние высоких или низких температур; нерастворимость лекарственных веществ или ухудшение условий их растворимости; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем и ВМС; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ; расслоение эмульсий; летучесть ингредиентов. Очень часто наряду с физическими явлениями в подобных прописях протекают и химические реакции: коагуляция коллоидных растворов под влиянием электролитов и образование солей металлов с белковыми кислотами одновременно; отсыревание порошковых смесей в результате реакции нейтрализации между веществами кислотного и щелочного характера и т. д. Поэтому более правильно эти несовместимости называть физико-химическими. В настоящее время внимание исследователей привлекают физико-химические несовместимости, связанные с взаимодействием лекарственных веществ со вспомогательными веществами. Например, относительно небольшое количество кальция фосфата образует при таблетировании с тетрациклинами практически невсасывающиеся комплексы. Фенобарбитал в лекарственных формах, в которых в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего) используется полиэтиленоксид, слабо растворяется и всасывается. В организме фенобарбитал в присутствии левомицетина и поливинилпирролидона образует труднорастворимые комплексы. Кислота стеариновая и магния стеарат замедляют скорость растворения салициловой кислоты, а кислота лауриновая ускоряет этот процесс. Концентрация норсульфазола, сульфадимезина в крови животных выше при высвобождении из суппозиториев, приготовленных на основе ГХМ5Т и ГПЯ5Т (гидрогенизированное хлопковое и пальмоядровое масла с добавлением 5 % эмульгатора Т-2), чем приготовленных на масле какао. Замена крахмального клейстера на поливинилпирролидон увеличивает высвобождение гормонов из лекарственной формы в 10 раз. Иногда изменения протекают без внешних проявлений (например, в случае адсорбции действующих веществ) и обнаруживаются только по снижению лечебного эффекта. Известно, что в растворенном состоянии вещество наиболее реак-ционноспособно. Поэтому в жидких лекарственных формах наиболее часто встречаются физико-химические несовместимости. Нерастворимость ингредиентов или ухудшение условий растворимости наблюдается в том случае, если прописано нерастворимое лекарственное вещество, превышен предел растворимости или неправильно подобран растворитель. Случаи превышения предела растворимости часто встречаются при приготовлении капель, поскольку они представляют собой сравнительно высококонцентрированные растворы веществ. Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следующих случаях: в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества; грубо-дисперсная взвесь или осадок пристает к стенкам и дну флакона и невозможно точное дозирование препарата. Если же осадок легко ресуспендируется и дозируется, не ядовит, то имеет место фармацевтическая суспензия, подлежащая приготовлению и отпуску больному. Rp.: Sol. Acidiborici 2% 50 ml Spiritus camphorati 10 ml Misce. Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи После смешения двух жидкостей образуется примерно 10 % спирт, в котором камфора очень плохо растворяется и выпадает в осадок. С согласия врача необходимо камфорный спирт отпустить отдельно. Rp.: Chinini hydrochloridi 3,0 Ammonii chloridi 10,0 Aquae purificatae 150 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день От добавления к раствору хинина гидрохлорида аммония хлорида растворимость хинина гидрохлорида значительно понижается и он выпадает в осадок. С согласия врача аммония хлорид следует отпустить отдельно. Rp.: Ichthyoli 10,0 Acidi salicylici 2,0 Spiritus aethylici 40 ml Misce. Da. Signa. Смазывать пораженный участок кожи Спустя некоторое время после приготовления лекарства по приведенной прописи наблюдается выделение осадка, прилипающего к стенкам флакона. Это объясняется тем, что ихтиол плохо растворим в спирте. Образование осадка можно избежать, если в качестве растворителя взять по согласованию с врачом смесь равных объемов спирта и эфира, в которой ихтиол растворяется полностью. Несмешиваемость ингредиентов может быть причиной несовместимости в случаях комбинирования веществ разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ. Встречается в жидких лекарственных формах, мазях, реже в пилюлях и суппозиториях. Наиболее часто они имеют место при сочетании водных растворов с гидрофобными жидкостями. Данные о взаимной смешиваемости некоторых жидких сред приведены ниже. |