Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
 Скачать 2.42 Mb.
|
Дозовый режим для взрослых
Все осложнения терапии (таблица 17) можно разделить на следующие группы: 1. Аллергические реакции; 2. Фармакотоксические реакции (диспепсический синдром, гематотоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность, нефротоксичность); 3. Иммунобиологические реакции (дисбиоз органов и систем). Цефалоспорины не имеют доказанного эмбрио- либо фетотоксического влияния, хотя все они определяются в тканях плода. Применение цефалоспоринов во время беременности возможно только по жизненным показаниям со стороны женщины. Во время лактации, на период применения цефалоспоринов, кормление ребенка грудью необходимо прекратить. При назначении цефалоспоринов для повышения эффективности и безопасности антибиотикотерапии необходимо учитывать возможность физико-химического и фармкокинетичного взаимодействия (таблица 18). Таблица 17 Осложнения терапии при применении цефалоспоринов
Таблица 18 Взаимодействие цефалоспоринов с другими лекарственными средствами
Аминогликозиды Аминогликозиды относятся к бактерицидным антибиотикам широкого спектра действия. Механизм их антибактериального действия связан с необратимым связыванием с 30S субъединицами рибосом, что приводит к дефектам считывания кода и-РНК и включение необычных аминокислот в пептидной цепи. Препараты влияют на аэробные грамотрицательные и некоторые грамположительные возбудители. Между отдельными антибиотиками этой группы есть существенные различия в спектре действия (таблица 10). Аминогликозиды не активны в отношении "атипичных" микроорганизмов, грибов, вирусов и подавляющего большинства анаэробных бактерий. В клинической практике выделяют три поколения аминогликозидов: I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин; II поколение: гентамицин; III поколение: амикацин, тобрамицин, нетилмицин, сизомицин. От I-го поколения к III-му увеличивается сила антибактериального воздействия на грамотрицательную флору и уменьшается вероятность ото - и нефротоксического эффектов. Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Резистентность к аминогликозидам у микроорганизмов обусловлена способностью продуцировать специфические ферменты (аминогликозидацетилтрансферази, N-фосфаттрансферазы, О-нуклеотидтрансферазы), которые инактивируют эти антибиотики. Фармакокинетические особенности аминогликозидов приведены в таблице 19. Все препараты этой группы имеют короткий период полувыведения, они преимущественно не подвергаются метаболизму и выводятся с мочой в активном состоянии. Такая особенность фармакокинетики обуславливает высокую вероятность нефротоксического эффекта и способность к кумуляции при нарушении функции нирок. Таблица 19 Фармакокинетические параметры аминогликозидов
Дозовый режим (таблица 20) при применении аминогликозидов необходимо обязательно корректировать больным со степенью проявлений почечной недостаточности. Коррекцию дозы проводят с учетом клиренса креатинина или уровня креатинина крови. Таблица 20 Дозовый режим при применении аминогликозидов у взрослых
При применении аминогликозидов в составе комбинированной терапии следует учитывать возможность физико-химического взаимодействия (таблица 21). Особенно необходимо учитывать невозможность смешивания в одном шприце аминогликозидов с любыми другими антибиотиками. Вероятность нефротоксического действия повышается при одновременном применении с нефротоксичными препаратами других лекарственных групп. Осложнения терапии имеют общий характер. Наиболее вероятными являются ото - и нефротоксичность препаратов. Ототоксичность связана с гибелью окончаний слухового нерва, она является необратимой и может проявляться в виде кохлеарного или вестибулярного вариантов. Нефротоксичность обусловлена некрозом эпителиальных клеток почечных канальцев. Первыми признаками ее является полиурия, затем появляются белок в моче и повышение уровня креатинина крови. В целях своевременного выявления этих осложнений терапии необходима запись аудиограммы каждые 10 суток и контроль функции почек. Таблица21 Взаимодействие аминогликозидов с другими лекарственными средствами
Таблица 22 Осложнения терапии при применении аминогликозидов
Макролиды Макролиды относятся к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидное действие в отношении β - гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 10). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазним центром рибосомальной 50S - субъединицы, что приводит к торможению синтеза белка. Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце: I 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин; II 15-членные макролиды: азитромицин; III 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин. Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что весьма существенно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и другие). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления. При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды или через 2 - 3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина пища не влияет. Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 23) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и с последующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21-гликопротеинами) рокситромицин (92-96 %), а наименее - ровамицин (10-18 %). Таблица 23 Фармакокинетические параметры макролидов
Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа СУРЗА4) с образованием неактивных метаболитов и соединений с антибактериальной активностью. Метаболиты выводятся с желчью и с мочой. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы кларитромицина и рокситромицина, а при циррозе печени удлиняется период полувыведения эритромицина и джозамицина. Основными показаниями для применения макролидов являются: инфекции дыхательных путей (в том числе вызванные "атипичными" возбудителями), инфекции уха, кожи и мягких тканей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекции ЖКТ, токсоплазмоз, оппортунистические инфекции у больных СПИДом, болезнь Лайма, одонтогенные инфекции. Рекомендуемые дозы макролидов приведены в таблице 24. Таблица 24 Дозовый режим у взрослых при применении макролидов
При проведении комбинированной терапии следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия на этапе биотрансформации. Ведь за счет конкуренции в отношении цитохрома Р 450, макролиды могут изменять безопасность и эффективность препаратов, применяемых с ними одновременно (таблица 25). Например, торможение биотрансформации антигистаминных препаратов II-й генерации приводит к повышению их концентрации в крови с последующим усилением кардиотоксичности (развитие синдрома "пируэта"). Осложнения терапии (таблица 26) при применении макролидов это: аллергические реакции, фармакотоксические реакции, среди которых наиболее распространены диспепсический синдром и гепатотоксичность, которая проявляется повышением уровней билирубина и печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Как и все другие антибактериальные средства, макролиды способны вызвать дисбактериоз. Таблица 25 Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами
Таблица 26 Осложнения терапии при применении макролидов
Карбапенемы Карбапенемы относятся к антибиотикам бета - лактамной структуры. Они имеют сверхширокий спектр действия и оказывают бактерицидный эффект. Механизм действия связан со взаимодействием с ПСБ-2 типа внутренней стенки мембраны бактерий и, таким образом, нарушается синтез клеточной стенки. Карбапенемы обладают устойчивостью к плазмидным лактамазам широкого и расширенного спектра и уникальной устойчивостью к хромосомным бета - лактамазам. Фармакокинетические параметры имипенема / циластатина (тиенама) и меропенема (меронема) являются похожими. Они имеют слабую связь с белком, выводятся преимущественно с мочой. Наличие в составе тиенама циластатина, предотвращает разрушение имипенема ферментом дегидропептидазой-1 в почках. Циластатин является высокоспецифическим ингибитором этого фермента. Меропенем имеет более высокую стабильность относительно почечной дегидропептидазы-1 за счет введения в его молекулу метильной группы в положении С1 карбапенемового ядра, отсутствие циластатина уменьшает нефротоксичность препарата. Карбапенемы применяют в лечении подавляющего большинства инфекционных заболеваний тяжелого течения. Режим дозирования приведен в таблице 27. Таблица 27 Дозовый режим для взрослых при применении карбапенемов
Побочные эффекты обоих препаратов несколько похожи (таблица 28), но меропенем не вызывает приступов судорог. При введении препаратов необходимо применять только разрешенные растворители, а также учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия (таблица 29). Таблица 28 Осложнения терапии при применении карбапенемов
Таблица 29 Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами
Гликопептиды Механизм действия гликопептидних антибиотиков заключается в ингибировании биосинтеза клеточных мембран микроорганизмов, изменения их проницаемости и нарушению синтеза РНК. Препараты всегда производят бактерицидный эффект. К действию гликопептидов чувствительны: S. aureus (вкл. MRSA), S. epidermidis, Streptococeus spp., Enterococeus spp., Corynebacterium jeikeium и другие дифтероиды, Listeria monocytogenes, Actinomyces spp., Clostridium perfringes и Clostridium difficile, Peptostreptococсus spp., Propionibacterium spp., Neisseria gonorrhoea, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Устойчивы к гликопептидным антибиотикам: грамотрицательные палочки (кроме гонококков), микобактерии, атипичные бактерии, Pediococcus spp., Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., Erysipelotrix spp., Nocardia spp. При сравнении силы антибактериального действия следует учесть, что тейкопланин сильнее ванкомицина относительно S. аureus в 2-4 раза, Stereptoccus spp. и Enterococсus spp. в 4-8 раз, Peptosoreptococcus spp., Clostridium, Propionibacterium spp. в 2-8 раз. Фармакокинетика (таблица 30) обоих препаратов существенно отличается, но ни один из них не всасывается при применении через рот. Таблица 30 Фармакокинетические параметры гликопептидных антибиотиков
Гликопептидные антибиотики могут применяться перорально (ванкомицин) для лечения больных с псевдомембранозным колитом, вызванным C. difficile или стафилококковым энтероколитом. Тейкопланин может быть введен интраперитонеально у пациентов с хроническим гемодиализом. Гликопептидные антибиотики применяют для лечения инфекций тяжелого течения, вызванных чувствительными к ним грамположительными бактериями, включая также штаммы резистентные к метициллину и цефалоспоринам. Как правило, это инфекции дыхательных путей, мочевых путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсис / септицемия, эндокардит, перитонит. Физико-химические и фармакокинетические особенности обуславливают режим дозирования препаратов (таблица 31). Таблица 31 Дозовый режим для взрослых при применении гликопептидов
При применении гликопептидних антибиотиков необходимо учитывать возможность появления аллергических реакций, особенно при применении ванкомицина (синдром "красного человека", который связан с высвобождением гистамина и сопровождается покраснением и зудом в области шеи и верхней части грудной клетки, болью в грудной клетке, гипотензией, ангионевротический отек). Возможно также развитие гематотоксических реакций (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения). Со стороны ЖКТ возможны тошнота, рвота, диарея, повышение активности ферментов (трансаминаз и/или щелочной фосфатазы), транзиторное повышение сывороточного креатинина. В некоторых случаях возникают головокружение, головная боль, астения, отеки, повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, васкулит. В месте введения препаратов наблюдались боль, флебиты. Препараты обладают ото- и нефротоксичностью, которые усиливаются при применении их с нейро- и нефротоксичными препаратами (фуросемид, амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, цисплатин). Одновременное применение ванкомицина и анестезирующих средств может сопровождаться гиперемией кожи, развитием гистаминоподобных и анафилактических реакций. Тетрациклины Тетрациклины относятся к препаратам широкого спектра действия, на микроорганизмы они оказывают бактериостатический эффект. Механизм действия этой группы препаратов связан со связыванием с 70S и в меньшей степени с 30S субъединицами рибосом бактерий, специфически подавляют ферменты, участвующие в процессе связывания аминацил-т-РНК с акцепторами рибосом. Препараты хорошо всасываются при применении их через рот (таблица 32). Высокий процент связывания тетрациклинов с белками плазмы крови делает применение гемодиализа неэффективным с целью удаления препаратов из организма. Выводятся тетрациклины преимущественно с мочой, в меньшей степени, с желчью. Таблица 32 Фармакокинетические параметры тетрациклинов
Применяют тетрациклины взрослым и детям старше 8 лет при лечении редких заболеваний, вызванных чувствительными к ним возбудителями. Дозированный режим (таблица 33) зависит от фармакокинетических параметров препарата и тяжести течения заболевания. Таблица 33 Дозовый режим применения тетрациклинов взрослым
При применении тетрациклинов возможно развитие аллергических реакций со стороны ЖКТ: могут быть тошнота, рвота, диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит, эрозия пищевода; гематотоксичность проявляется в виде гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении, эозинофилии, в отдельных случаях возникает суперинфекция; тетрациклин также вызывает поражение печени и почек, панкреатит, головокружение, пигментацию кожи, слизистых оболочек и зубной эмали у детей, повышение внутричерепного давления, гиповитаминоз, фотосенсибилизацию. При проведении комбинированной терапии следует учитывать то, что антациды, соли кальция, магния железа, холестирамин уменьшают всасывание тетрациклинов из ЖКТ. Тетрациклин снижает эффективность пероральных контрацептивов и повышает риск развития маточных кровотечений, повышает нефротоксичность метоксифлурана. При одновременном применении с ретинолом повышается риск развития внутричерепной гипертензии. Амфениколы Хлорамфеникол (левомицетин) и тиамфеникол относятся к препаратам широкого спектра действия с бактериостатическим эффектом. Механизм действия связан с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы. После применения через рот биодоступность хлорамфеникола составляет 80 %, а после внутримышечного введения – 70 %. С белками плазмы связывается 50-60 % хлорамфеникола, объем распределения составляет 0,6 - 1 л/кг. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в виде неактивных метаболитов, частично выводится с желчью (в 30 % введенной дозы). Хлорамфеникол назначают при инфекциях, вызванных чувствительными к нему возбудителями, включая такие заболевания как брюшной тиф, паратиф, генерализованная форма сальмонеллеза, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, риккетсиоз, хламидиоз, пситтакоз, трахома. Через рот препарат назначают за 30 минут до еды, взрослым по 0,25 - 0,5 г 3-4 раза в сутки (максимальная суточная доза составляет 4 г). Парентерально (п/к, в/м, в/в) вводят по 0,5 - 1 г 2-3 раза в сутки. Среди наиболее частых осложнений терапии являются: гематотоксичность (гранулоцитопения, ретикулоцитопения, эритропения, снижение уровня гемоглобина, апластическая анемия), нейротоксичность (психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения), поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), возможны также аллергические реакции и угнетение микрофлоры кишечника. При проведении комбинированной терапии хлорамфеникол не следует назначать с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолона, цитостатики), не применять вместе с фенитоином, неодикумарином, толбутамидом, барбитуратами. |