Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
 Скачать 2.42 Mb.
|
|
1.4. Биотрансформация лекарств Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность. Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода - оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот. Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы. Классификация ферментов CYP-450 базируется на особенностях структуры: если совпадают 40-55% аминокислот, ферменты относят к одной группе, если больше 55% - к одной подгруппы. Выделяют четыре типа ферментов CYP-450: • Группа 1: CYP1A • Группа 2: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E • Группа 3: CYP3A • Группа 4:CYP4A По этой классификации ясно, что семьи CYP1, CYP3 и CYP4 имеют по одной группе и CYP2 имеет пять групп. Ниже приведены наиболее важные представители подгрупп: • Подгруппа CYP1A: CYP1A1, CYP1A2 • Подгруппа CYP2A: CYP2A1, CYP2A5, CYP2A6 • Подгруппа CYP2B: CYP2B1, CYP2B2, CYP2B6 • Подгруппа CYP2C: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19 • Подгруппа CYP2D: CYP2D6, CYP2E1 • Подгруппа CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 • Подгруппа CYP4A: CYP4A9, CYP4A11 CYP3A4 участвует в биотрансформации большинства лекарств, большое его количество находится за пределами печени. Повышение метаболизма за счет CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте может быть причиной снижения биодоступности многих ликив. Гидролазы катализируют гидролитическое расщепление и называются соответственно типу связи, который разрывается. Лиазы отщепляют группы от молекулы субстрата негидролитично. Они также образуют двойные связи или присоединяют группы по двойных свіязям. Они могут отщеплять СО2, Н2О, NH3 и более сложные группы. Трансферазы переносят группы атомов с помощью специфических переносчиков, которые действуют как коферменты. Они играют роль в биохимических превращениях и могут переносить метильные, карбоксильные, амино-, сульфо-, формильные или фосфорильные группы. Основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных препаратов, является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника и легкие. Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств. Поскольку лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая - с высоким печеночным клиренсом, вторая - с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток. Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы - возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания. Как известно, у плода и новорожденного в печени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше ретикулоэндотелиальных клеток, поэтому печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает ее в своих клетках. В печени плода и новорожденного отмечается меньшая активность окислительных ферментов, чем у взрослого человека. В связи с этим в I фазе образуется меньше гидроксилированных метаболитов и появляются они с меньшей скоростью, что задерживает инактивацию путем образования парных эфиров. Активность глюкуронидазнои системы, приводящей к образованию глюкуронидов, развита недостаточно не только у младенцев, но и у детей до 12 лет. Поэтому у детей значительно медленнее метаболизируются бутамид, амидопирин, диазепам, левомицетин. Вместе с тем у них в печени могут образовываться необычные метаболиты, которые в норме не обнаруживаются у взрослых. Сульфатов (ацетиламинофена и др.) у новорожденных образуется достаточно, но в процес се постнатальной жизни процесс глюкуронизации становится ведущим. В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях. Во время беременности снижается метаболизм ЛВ в организме человека. Снижение активности оксидаз и глюкуронилтрансферазы может быть обусловлено высоким уровнем гормонов при беременности, а именно: прегнандиола, прогестерона и эстрогенов, являющихся субстратами для указанных ферментов и способных угнетать метаболизм эндогенных веществ. Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом. К настоящему времени установлен ряд наследственных генетических дефектов обмена, приводящих к атипичным реакциям на некоторые лекарственные препараты, изучением которых занимается наука фармакогенетика. Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) относится к наиболее распространенным фармакогенетическим дефектам. Носителями такого генетического дефекта является не менее 200 млн. человек, чаще всего он встречается у жителей Средиземноморья. Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (т.е. гемолитическим кризам). Поэтому при назначении таких препаратов, как салицилаты, нитрофураны, сульфаниламиды, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, нитраты, левомицетин, фенацетин, нужна определенная осторожность. Недостаточность ацетилтрансферазы. Было обнаружено, что переносимость тубазида больными неодинакова, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боли за грудиной, полиневрит. Это явление имеет место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид - ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Указанный фермент ацетилует также сульфаниламиды, новокаинамид. Недостаточность глюкуронилтрансферазы. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкуронил ¬ трансферазы - фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко пониженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены. Другие наследственные нарушения биотрансформации лекарств включают недостаточность редуктазы метгемоглобина, каталазы, бутирилхолинестеразы, оксидаз. 1.5. Экскреция лекарств Различают несколько путей вывода (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относятся выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет вывод с выдыхаемым воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью. Выведение почками. Лекарственные вещества выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом ЛВ проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть ЛВ, котрая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть ЛВ реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие ЛВ активно секретируются из капилляров и перитубулярный жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных ЛВ нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, выводимых с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а слабые основания - при кислой. Выведение с желчью. Из печени ЛВ в виде метаболитов или в неизмененном виде поступают в желчь путем пассивного транспорта или с помощью активных транспортных систем. В дальнейшем ЛВ или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под воздействием ферментов ЖКТ или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, реабсорбируются и снова поступают в печень, где вступают в новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл называется энтеропеченочной циркуляцией. На вывод ЛВ с желчью влияют молекулярная масса соединения, ее химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания ЛВ с клетками печени. 2.1. Основные принципы фармакодинамики Фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий механизм действия и фармакологический эффект ЛВ. Основные механизмы действия лекарств включают: действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты); влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование); влияние на мембраны клеток; прямое химическое взаимодействие лекарств. 2.1.1. Виды физиологических рецепторов Эффект большинства лекарственных препаратов является результатом их взаимодействия с макромолекулярными компонентами клеточных мембран. Это взаимодействие вызывает биохимические и физиологические изменения, характеризующие эффект препарата. Термин рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Протеины играют важнейшую роль в формировании рецепторов. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов. Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему. Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са2+ - и К+-ионные каналы мембрани. Рецепторы для ферментов. Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин. Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз. Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина. Рецепторы регулирующих транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов - это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов. Большинство рецепторов в структуре имеют протеины, их агрегаты и комплексы с нуклеиновыми кислотами и низкомолекулярными соединениями. 2.1.2. Сигнализация с участием поверхностных рецепторов клеток и вторичных посредников Водорастворимые сигнальные молекулы, включая все известные нейрорегуляторы, пептидные гормоны и многие другие лекарства присоединяются к специфическим белковым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поверхностные рецепторы связывают сигнальную молекулу (лиганд), проявляя большое сродство к ней, и эта внеклеточное событие порождает внеклеточный сигнал, изменяющий поведение клетки. Поскольку указанные рецепторы являются нерастворимыми интегральными мембранными белками и составляют обычно менее 1% общей массы белков плазматической мембраны, их трудно выделить и изучить. Число рецепторов конкретного лиганда может варьировать в пределах от 500 до 100000 и более на клетку; сразу после связывания лиганда рецепторы могут располагаться на плазматической мембране случайным образом или скапливаться в определенных ее частях. Большинство белковых сигнальных молекул попадает внутрь клеток-мишеней путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Но некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них. Подавляющее большинство поверхностных рецепторов для гидрофильных сигнальных молекул, связав лиганд на внешней стороне мембраны, претерпевает конформационных изменений. Такие изменения создают внутриклеточный сигнал, который изменяет поведение клетки-мишени. Внутриклеточные сигнальные молекулы часто называют вторичными посредниками, считая «первичным посредником» внеклеточный сигнал. Известно два общих способа создания внутриклеточного сигнала поверхностными рецепторами. Один из них заключается в активации или инактивации фермента, связанного с плазматической мембраной. Этот механизм работает главным образом в электрически активных клетках, например в нейронах и мышечных волокнах. В некоторых случаях указанный фермент катализирует образование растворимого внутриклеточного медиатора, изменение концентрации которого служит сигналом. Второй способ действия рецепторов заключается в том, что они открывают или закрывают регулируемые ионные каналы плазматической мембраны. 2.1.3. Адаптація клеток-мишеней Клетки-мишени, подвергшиеся действию сигнального лиганда в течение длительного времени, часто теряют способность на него реагировать. Адаптация, или десенсибилизация, обратна и делает много клеток особенно чувствительными не к абсолютной величине концентрации химического сигнала, а к изменению этой концентрации. Сигнальные лиганды, присоединившихся к поверхностным рецепторам клеток-мишеней, нередко увлекаются путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Поскольку эндоцитозные пузырьки обычно переносят свое содержимое в лизосомы, лиганды, а часто и связанный с ними рецептор расщепляются гидролитическими ферментами. Этот процесс не только является главным путем распада некоторых сигнальных лигандов, но и играет важную роль в регулировании концентрации определенных рецепторных белков на поверхности клеток-мишеней. При необычно высоких концентрациях сигнальных лигандов, например адреналина или ацетилхолина, часто наблюдается другой тип регуляции поверхностных рецепторов. Такие лиганды не вызывают эндоцитоза и расщепления комплексов лиганд-рецептор, но обратно инактивируют рецепторы. Обратная инактивация поверхностных рецепторов не обязательно сопровождается потерей способности связывать лиганд. Долговременное присоединение ацетилхолина в холинергических рецепторов мышечной клетки в нервно-мышечном соединении заставляет эти рецепторы приобретать неактивную конформацию, но инактивированные рецепторы по-прежнему способны связывать ацетилхолин. Однако инактивированные рецепторы не способны, связав медиатор, открывать ионные каналы в плазмолеми и вызывать потенциал действия. Например, у наркоманов, употребляющих морфин, клетки-мишени в мозге десенсибилизированы по отношению к морфину, однако имеют нормальное количество опиатных рецепторов. |