Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
 Скачать 2.42 Mb.
|
|
Другие области применения Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция. Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных сахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида – вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. Побочные эффекты, противопоказания и предостережения Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с изменениями электролитного и водного баланса, которые вызывают ЛС. К этим побочным эффектам относятся: Электролитные 1.Истощение запасов внеклеточнй жидкости. 2. Артериальная гипотония. 3. Гипокалиемия. 4. Гипонатриемия. 5. Гипохлоремия. 6. Метаболический алкалоз. 7. Гипомагниемия, гиперкальциемия. 8. Гиперурикемия. Нарушения ЦНС 1. Головокружение. 2. Головная боль. 3. Слабость. 4. Парестезии. Желудочно-кишечные 1. Анорексия. 2. Тошнота. 3. Рвота, колика. 4. Диарея. 5. Запоры. 6. Холецистит. 7. Панкреатит. Сексуальные 1. Импотенция. 2. Снижение либидо. Гематологические (дискразии крови) 1. Тромбоцитопения, агранулоцитоз. 2. Тромбоцитопеническая пурпура. Дерматологические 1. Кожная сыпь. 2. Фотосенсибилизация. Прочие 1. Гипергликемия. 2. Повышение в крови уровня общего холестерина. 3. Повышение уровня триглицеридов. 4. Повышение уровня липопротеидов низкой плотности. Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное применение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию такого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется использовать вместе с антиаритмическими ЛС группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии. Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий СД. Эти средства противопоказаны при гиперчувствительности к сульфаниламидным ЛС. Все тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее, применение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию. Взаимодействия Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины, инсулина. Они могут усиливать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие ЛС, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Ингибиторы карбоангидразы В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат – ацетазоламид , являющийся сульфаниламидным производным. Он оказывает слабое диуретическое действие, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев. Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза. Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС. Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием. Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T 1/2 составляет 6-9 ч. Место в терапии Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной СН, основными показаниями к их применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алколоза, вызванного другими диуретиками. Побочные эффекты, противопоказания и предостережения Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную структуру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях ЦНС. Основными противопоказаниями к назначению являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный СД, тяжелая дыхательная недостаточность). Взаимодействия Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков. Калийсберегающие диуретики Триамтерен , амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, так как они способны снижать экскрецию калия почками. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям. Механизм действия и фармакологические эффекты По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, блокирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостерона (блокаторы альдостероновых рецепторов). Блокаторы натриевых каналов Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей. Длительный прием ЛС может привести к снижению экскреции мочевой кислоты. Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек. Фармакокинетика Фармакокинетические характеристики ЛС в значительной мере различаются. Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность. В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде. Место в терапии Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и АГ. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают. Другие области применения Триамтерен и амилорид дают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдром Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови. Побочные эффекты, противопоказания и предостережения Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому ЛС противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в частности ингибиторов АПФ, или ЛС, содержащих калий). У больных циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (ЛС плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба ЛС в редких случаях могут быть причиной дискразий крови. Антагонисты альдостероновых рецепторов К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его активный метаболит канренон. Механизм действия и фармакологические эффекты Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который, в свою очередь, является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев. Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема. Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Предполагают, что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагоприятные эффекты гиперальдостеронемии. Спиронолактон может тормозить активность альдостеронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5α-редуктазы, в результате чего уменьшается образование α-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его β-изомер. Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. ЛС оказывает слабое неспецифическое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов. Спиронолактон не оказывает клинически значимого влияния на почечную гемодинамику. Фармакокинетика Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактонов с белками плазмы превышает 90%. ЛС имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболита канренона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона. Место в терапии До недавнего времени спиронолактон, как и другие калийсберегающие диуретики, часто назначали при хронической СН в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения потерь калия. Результаты недавно проведенных исследований показали, что блокада эффектов альдостерона вызывает не только повышение диуреза, но и оказывает тормозящее влияние на развитие хронической СН. Спиронолактон предотвращает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего гиперальдостеронизма. Повышение уровня альдостерона в крови связано как с усилением его секреции в результате гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы, так и с ослаблением его биотрансформации в печени, что приводит к удлинению времени циркуляции альдостерона в крови в 2-3 раза. В этих условиях применение только ингибиторов АПФ является недостаточным для снижения уровня гиперальдостеронемии, что вызывает необходимость в дополнительном введении блокатора альдостероновых рецепторов. Место спиронолактона в лечении больных с легкой и умеренной степенью СН еще не определено, поэтому применение препарата у таких больных пока не рекомендуется. Как самостоятельный диуретик он может быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и других форм вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром). Побочные эффекты, противопоказания и предостережения Как и другие калийсберегающие ЛС, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и больным с высоким риском ее развития (заболевания или прием других ЛС, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени. Кроме того, возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразия крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и голоса у женщин. Спиронолактон противопоказан при состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, гипонатриемией, при ОПН, тяжелых формах ХПН. Взаимодействия Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение ЛС с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона. Применение диуретиков в гастроэнтерологии Сфера клинического применения диуретиков в гастроэнтерологической практике охватывает главным образом больных с отечно-асцитическим синдромом на фоне цирротического поражения печени. Принимая во внимание сложный патогенез развития отеков при данном заболевании, в лечении используются диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон), калийсберегающие, петлевые, а также тиазидные диуретики. Особенности действия спиронолактона позволяют получить постепенно развивающийся и стабильный диуретический эффект, что и является задачей разгрузочной терапии при циррозе печени. Альтернативным назначению спиронолактона может служить использование других калийсберегающих диуретиков – триамтерена, амилорида. При выраженном отечном синдроме объем диуретической терапии может быть расширен за счет тиазидных или петлевых диуретиков, подавляющих реабсорбцию натрия и воды, что также патогенетически оправдано. Мощные диуретики должны назначаться в минимально эффективных дозах, так как активная диуретическая терапия у больных с циррозом печени сопряжена с риском развития дегидратации, что особенно опасно в условиях, когда значительная часть больных имеет признаки гиповолемии. В подобных ситуациях применение петлевых диуретиков способно привести к снижению АД, ухудшению функции почек вплоть до развития гепаторенального синдрома. На этом фоне повышается уровень альдостерона сыворотки, что ведет к снижению диуретического эффекта и ухудшению состояния больного. Ингибиторы карбоангидразы не нашли широкого применения, так как при циррозе печени подавление этими ЛС реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальцу компенсируется усилением ее в дистально расположенных сегментах канальцев. Кроме того, при данном заболевании терапия ингибиторами карбоангидразы сопровождается высоким риском побочных эффектов, в частности печеночной энцефалопатии. Таким образом, задачей разгрузочной терапии отечно-асцитического синдрома больных с циррозом печени является получение постепенно развивающегося и стабильного диуретического эффекта, а препаратом выбора является спиронолактон. В случаях рефрактерности к терапии антагонистами альдостерона перед назначением диуретических ЛС, действующих на других участках нефрона, целесообразно оценить показания для использования других терапевтических мероприятий, в частности, введения альбумина и кровезамещающих коллоидных растворов. |