Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
 Скачать 2.42 Mb.
|
|
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особой осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом отрицательного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и АД. Препараты, содержащие клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами вследствие возможного замедления ЧСС. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодержащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адренорецепторов, которые метаболизируются в печени и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофиллин, теофиллин).
Табл. 1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренорецепторов Антагонисты кальция АК - неоднородная группа препаратов с известными антиангинальными свойствами. Основой фармакологического действия АК является способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциал-зависимые, «медленные» L-кальциевые каналы. Как известно, ионы кальция обеспечивают взаимодействие электрических и механических процессов в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и скелетных мышцах. Проникая внутрь клеток через медленные каналы, ионы кальция стимулируют ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и обеспечивают сокращение миофибрилл. Для процесса мышечного сокращения тратится 85-90% внутриклеточного кальция и 10-15% кальция, поступающего извне. Различные виды мышечных клеток неодинаково зависят от внеклеточного кальция. Больше всего от него зависит сократительная функция кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток артерий и артериол. Этим объясняется отсутствие влияния препаратов из группы антагонистов кальция на скелетную мускулатуру и незначительное влияние - на гладкую мускулатуру бронхов и желудочно-кишечного тракта. Все АК имеют достаточно выраженный сосудорасширяющий эффект, включая непосредственное влияние на коронарные артерии сердца. АК, которые способны замедлять ЧСС, верапамил и дилтиазем, оказывают также отрицательный инотропный эффект и замедляют АВ-проводимость. Основные фармакодинамические свойства дигидропиридиновых производных (нифедипин, амлодипин, фелодипин) связаны с их системным сосудистым эффектом - вазодилатацией. В терапевтических дозах их влияние на сократимость и проводящую систему миокарда очень незначительно. Существующее влияние со стороны этих препаратов на сократимость миокарда уравновешивается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, что проявляется, как правило, незначительным ускорением ЧСС. Со временем, несмотря на прием дигидропиридиновых АК, ЧСС может возвращаться к исходным значениям. Однако признаки симпато-адреналовой активации в некоторых случаях наблюдаются в течение длительного лечения дигидропиридинами и создают предпосылки для нежелательных эффектов. АК длительного действия (такие как амлодипин) или лекарственные формы с медленным высвобождением активной субстанции (такие формы существуют для нифедипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) имеют при применении определенные преимущества, поскольку создают стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови, обеспечивая постоянный терапевтический эффект. Основные фармакологические особенности АК представлены в таблице 2. Механизм антиангинального действия АК связан с разгрузкой сердца за счет системной вазодилатации, а также с непосредственным влиянием на коронарные артерии и предупреждением вазоспазма. Дополнительным потенциально положительным эффектом АК следует назвать улучшение диастолической функции левого желудочка. Были продемонстрированы антитромботические и антиатерогенные свойства АК. Особым показанием для назначения АК является вазоспастическая или вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала). Для нифедипина вазоспастическая стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения. Верапамил и дилтиазем имеют антиаритмические свойства относительно суправентрикулярных аритмий. Однако их не следует назначать при синдроме слабости синусового узла, нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости. В последних случаях препаратами выбора могут быть дигидропиридины. Антиангинальная эффективность АК было продемонстрирована в ряде клинических исследований. Например, амлодипин 10 мг/сут назначали участникам исследования CAMELOT. По сравнению с плацебо, амлодипин существенно уменьшал потребность в госпитализации по поводу стенокардии и потребность в реваскуляризации в течение 2-летнего срока наблюдения. В исследовании CAPE амлодипин (10 мг/сут) эффективно уменьшал количество эпизодов ишемии во время холтеровского мониторирования ЭКГ после 7 недель лечения. Побочные реакции на назначение АК дозозависимые и в основном обусловлены вазодилатацией. Чаще наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиение, головокружение, отеки голеней. Последние не связаны с задержкой в организме жидкости, носят доброкачественный характер и, как правило, уменьшаются или исчезают после коррекции дозы препарата. Эти реакции наиболее выражены при применении дигидропиридинов. Верапамил может вызвать запор. Редко при назначении АК регистрировались аритмии, усиление стенокардии, гипотензия, нарушения со стороны ЖКТ. Назначение дигидропиридинов в некоторых случаях сопровождается незначительным увеличением суточного диуреза. При склонности к артериальной гипотензии, риске развития сердечной недостаточности, гемодинамически значимых аортальном и митральном стенозах, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение АК не рекомендовано. Если подобные назначения необходимы, то они должны осуществляться с особой осторожностью в условиях постоянного клинического контроля. Поскольку все АК имеют печеночный метаболизм, при нарушениях ее функции удлиняется период полувыведения и возрастает биодоступность этого класса препаратов, что требует коррекции режима дозирования и постоянного клинического наблюдения. В таких случаях следует избегать назначения максимальных доз АК. Верапамил накапливается в организме при регулярном приеме, что может привести к усилению как терапевтического, так и побочных эффектов. Для дилтиазема также характерна кумуляция, хотя и в меньшей степени. Дилтиазем и амлодипин могут использоваться у больных с нарушениями функции почек. Амлодипин признан достаточно безопасным средством, которое при необходимости может применяться у больных с хронической сердечной недостаточностью. Следует иметь в виду возможность взаимодействия АК с другими лекарственными средствами. Верапамил существенно (до 40%) повышает концентрацию дигоксина в плазме крови. Дилтиазем и нифедипин также взаимодействуют с дигоксином, но значительно в меньшей степени. Недигидропиридиновые АК не рекомендуется комбинировать с бета-блокаторами, учитывая их синергическое влияние на инотропную, хронотропную, батмотропную функции миокарда. Назначение бета-блокаторов с дигидропиридинами является рациональным с точки зрения дополнения терапевтического и предупреждения побочных эффектов, в частности рефлекторной активации симпатической нервной системы. Однако такая комбинация повышает риск развития сердечной недостаточности особенно у пациентов с скомпрометированной функцией миокарда.
Табл. 2. Антагонисты кальция: основные фармакологические параметры и дозы Ингибиторы If-каналов Первым представителем группы ингибиторов If-каналов является препарат ивабрадин, который ингибирует If каналы синусового узла, снижая таким образом его пейсмекерную активность и обеспечивая селективный отрицательный хронотропный эффект. Селективное замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и во время физических нагрузок. В диапазоне доз 5-7,5 мг дважды в день доказана антиангинальная эффективность ивабрадина. В отличие от других антиангинальных препаратов, ивабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии, и не угнетает сократительную функцию миокарда. Путем селективного уменьшения ЧСС ивабрадин улучшает перфузию и функцию миокарда благодаря уменьшению работы сердца и улучшению коронарного кровоснабжения в диастолу. Препарат более эффективно удлиняет диастолу по сравнению с болокаторами бета-адренорецепторов, обеспечивая отсутствие отрицательного инотропного действия и улучшая расслабление миокарда в фазу изоволюмической релаксации. Следует отметить, что несмотря на то, что ЧСС признано одной из важнейших детерминант потребности миокарда в кислороде, и современная тактика лечения стенокардии предусматривает снижение этого показателя до 55-60 ударов в минуту, в реальной клинической практике возникают определенные трудности по реализации указанных рекомендаций. Так, по данным Европейского реестра за 2006 год по лечению стабильной стенокардии, 33% больных стенокардией не получали бета-блокаторы, причем 20% из них имели прямые противопоказания к их приему. В Украине в 2006 году было проведено эпидемиологическое исследование REALITY с участием почти 1 500 больных, которое было посвящено изучению состояния вопроса терапии стабильной стенокардии в амбулаторных условиях и мониторинга ЧСС у таких пациентов. 84% больных принимали ББ, однако только у 5% из них были достигнуты ЧСС <60 ударов в минуту, а у 40% больных указанный показатель превышал 80 ударов в минуту. Препарат ивабрадин показан для лечения стенокардии с целью снижения ЧСС у больных, не принимающих бета-адреноблокаторы из-за противопоказаний и непереносимости. Например, при наличии реакций гиперчувствительности, бронхиальной астмы и т.д.. Проведены исследования по эффективности и безопасности одновременного назначения ивабрадина и бета-адреноблокаторов. Уменьшая ЧСС, одну из основных детерминант потребности миокарда в кислороде, ивабрадин теоретически может влиять на прогноз больных стабильной стенокардией. Прогностическое значение такого воздействия в настоящее время изучается в международных многоцентровых плацебо-контролированных исследованиях у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью (исследование BEAUTIFUL, SHIfT). Клинико-фармакологическая характеристика гиполипидемических лекарственных средств Атеросклероз - распространенное заболевание артерий эластического и мышечно- эластического типов (крупного и среднего калибра), характеризующееся инфильтрированием в стенку сосуда атерогенных апопротеино-β-содержащих липопротеинов с последующим развитием соединительной ткани, атероматозных бляшек, органных и общих расстройств кровообращение. Транспорт холестерина в организме осуществляется в составе различных фракций липопротеинов, каждая из которых имеет свое определенное значение для клинического прогнозирования риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Этими фракциями являются: холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Для прогнозирования риска возникновения осложнений атеросклероза важное значение имеет также уровень триглицеридов (ТГ) крови. Повышение концентрации в крови общего холестерина и холестерина ЛПНП считается плохим прогностическим признаком возникновения сердечно-сосудистых осложнений, тогда как увеличение концентрации ЛПВП, которые выводят из клеток накопленный холестерин путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны и транспортируют его частично в печень, а частично передают ЛПОНП, вследствие чего они превращаются в ЛПНП, - благоприятным. Нормальные показатели липидограммы
Кроме гиперлипидемии, в пргонозировании осложнений важное значение имеют «факторы риска». Лица, имеющие хотя бы один из факторов риска, более склонны к развитию атеросклероза, чем лица, их не имеющие. Наличие нескольких факторов риска в еще большей степени способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. Факторы риска развития атеросклероза.
Имеются данные (Ornishetal, 1990) убедительно доказавшие, что «модификация образа жизни», т.е. сочетание практически полностью вегетарианской диеты, интенсивных физических тренировок и психотерапии (релаксация), способна вызвать регрессию стеноза коронарных артерий. Superko и Krauss (1994) считают, что строгая диета, физические тренировки и их сочетание вызывают более выраженную регрессию стенозов коронарных артерий, чем длительное применение гиполипидемических средств. В настоящее время в литературе обсуждается роль вирусной и хламидийной инфекций в возникновении атеросклероза. Повышение содержания в плазме крови холестерина и нарушения в системе транспортирующих его липопротеинов (атерогеннаядислипопротеинемия) играют ведущую роль в проявлении и прогрессировании атеросклероза. Основным липидами плазмы крови человека являются эфиры холестерина, триглицериды и фосфолипиды. Причины возникновения гиперлипидемий могут быть как первичные (генетические), так и вторичные (эндокринная патология- сахарный диабет, гипотиреоз, дефицит соматотропного гормона; патология почек- ХПН, нефротический синдром; желчно-каменная болезнь, патология печени, алкоголизм; прием лекарственных средств – тиазидов, β-адреноблокаторов, глюкокортикоидов, эстагенов, витамина А, дифенина). Классификация гиперлипидемий (по D.Frederikson)
В клинической практике наиболее часто используют именно эту классификацию гиперлипидемий: I тип- связан с большим количеством хиломикронов, встречается редко (1% случаев). При этом типе атеросклероза не бывает, но существует опасность развития тяжелого дестуктивного панкреатита и панкреанекроза, т.к. хиломикронемия повышает риск тромбоза и эмболии. Клинические проявления: повышение массы тела, приступы кишечных колик, увеличенные размеры печени и селезенки, пакреатит, ксантоматозные высыпания на коже. IIа тип – повышение в крови ЛПНП, встречается в 10 % случаев. IIв тип – повышение в крови ЛПНП и ЛПОНП, встречается у 40% больных. Клинические проявления: ксантомы ахиллова сухожилия и сухожилиячетырехглавой мышцы бедра, липоидная дуга на роговице, ксантоматоз век, кожи локтей и коленей, ИБС, артериальная гипретензия, стеатоз печени, ксантоматоз и атеросклероз полулунных клапанов. III тип - повышение в крови ЛППП, встречается очень редко - меньше 1%. Клинические проявления: ладонные и подошвенные ксантомы, липоидная дуга на роговице, стеатоз печени, повышение массы тела, ИБС, артериальная гипретензия, панкреатит, тяжелый атеросклероз периферических сосудов. IV тип - повышение в крови ЛПОНП, встречается в 45 % случаев. Клинические проявления: увеличенные размеры печени и селезенки, артериальная гипретензия, ожирение (андроидного типа), стеатоз печени. V тип - повышение в крови ЛПОНП и хиломикронов, встречается в 5 % случаев, практически не атерогенен. Клинические проявления: приступы кишечных колик, увеличенные размеры печени и селезенки, повышение массы тела, редко - ИБС. Следует отметить, что тип гипрелипидемий может меняться в ответ на диету, лечение и изменение массы тела. Борьба с гиперлипидемией рассматривается в настоящее время как решающий фактор успешной профилактики и лечения атеросклеротического поражения сосудов сердца, мозга, нижних и верхних конечностей, а также аорты и других крупных и средних артерий. Гиполипидемические средства:
Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин) Фармакодинамика. Статины являются продуктами жизнедеятельности грибкового микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков – монокалины. Статины, ингибируя активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происодит увеличение образования рецепторов к ЛПНП, которые захватывают ЛПНП, а также ЛППП и ЛПЛНП из крови. Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина (↓хол и ↓ТГ). Следует отметить, что под влиянием статинов не происходит в организме потенциально токсичных стеролов (изопентинилина, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, легко метаболизируется обратно в ацетил- КоА, который участвует во многих биохимических реакциях организма. При этом следует отметить, что снижение уровня общего холестерина всего на 1 % приводит к уменьшению риска развития сосудистых катастроф (ИБС, инсультов) на 2 %. Известен также другой важный эффект статинов – повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, подавление окислительных процессов. Фармакокинетика. Статины назначают внутрь (до или после еды) в вечернее время, т.к. максимальный синтез холестерина в печени происходит именно ночью. Все препараты (особенно флувастатин) хорошо всасываются и активно (70%) захватываются печенью при первом прохождении. Это важно, т.к. все статины (флувастатина) неактивны - являются пролекарством, а в печени они превращаются в активные вещества. Только 5% от введенной перорально дозы достигают кровотока в виде активной формы (где она на 95% связана с белками крови), большая же часть остается в печени, где главным образом и оказывает свое действие. Максимальная концентрация препаратов в крови возникает примерно через 1,5 часа. Гипохолестеринемический эффект развивается через 3 дня-2 недели после начала лечения. Максимальный терапевтический эффект возникает в основном через 4 недели. Статины назначают 1 раз в сутки (исключение: флувастатин- 2 раза в сутки). Элиминация осуществляется главным образом печенью. При ХПН коррекциядозы не требуется. Нежелательные эффекты. Гепатотоксичность. Рабдомиолиз («расплавление» мышц), миозит, мышечная слабость (постоянный контроль КФК! крови). Импотенция. Диспепсический синдром. Тромбоцитопения, анемия. Кожные высыпания, фотосенсибилизация. Показания. Первичная и вторичная (не менее 2 лет) профилактика ИБС. Атеросклероз сосудов - сердца, мозга, конечностей и т.п. Гиперлипидемия II-IVтипов. Наследственная гетерозиготная форма гиперхолестеринемии. Статины увеличивают продолжительность жизни на 0,2 года из каждого непрожитого года. Никотиновая кислота. (Витамин В3, витамин РР) Фармакодинамика. Входит в состав НАД и НАДФ, которые являются коферментами нескольких сот дегидрогеназ, участвующих в тканевом дыхании и метаболических процессах. Препарат тормозит цАМФ (активатор триглицеридной липазы) и как следствие уменьшает высвобождение свободных жирных кислот, понижает образование ТГ и их включение в ЛПОНП, из которых синтезируются опасные атерогенные липопротеины – ЛПНП (↓ СЖК, ↓ ТГ, ↓ ЛПНП). По сравнению со статинами, никотиновая кислота оказывает менее выраженное действие ан общий холестерин и холестерин в ЛПНП, однако более эффективно снижает уровень ТГ и повышает холестерин в ЛПВП. Поэтому более эффективна при ↑ ТГ (IIв, III, IV типы) и менее эффективно при IIа. Фармакологиеские эффекты. - Регулирует тканевое дыхание; синтез белков, жиров; рапад гликогена; - Обеспечивает переход транс-формы ретинола в цис-форму, которая идет на синтез родопсина; - Повышает активность фибринолитической системы и уменьшает агрегацию тромбоцитов (↓ образования тромбоксана А2); - Уменьшает синтез ЛПОНП и ↑ включение холестерина в ЛПВП; - Стимулрует образование ретикулоцитов и нормохромных эритроцитов. Показания. Фармакокинетика. Никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) вводят парентерально и per os. Они хорошо всасываются в нижней части желудка и в верхних отделах ДПК. Поэтому при воспалительных заболеваниях зоны всасывания может быть нарушен процесс ее транспортировки. Биотрансформация осуществляется в печени с образованием ее метаболитов. Элиминация никотиновой кислоты в основном с мочой в неизмененном виде. Необходимо отметить, что никотиновая кислота может синтезироваться печенью и эритроцитами из триптофана при обязательном участии вит. В2 и В6. Нежелательные эффекты. Многие осложнения являются результатом высвобождения гистамина и активации системы кининов: падение АД, головокружение, покраснение кожи, крапивница, кожный зуд, увеличение секреции желудочного сока, сильное жжение при мочеиспускании. При этом никотинамид этих эффектов не вызывает. При длительном применениииили передозировке никотиновой кислоты может быть: диарея, анорексия, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ, нарушение фукции печени, мерцательная аритмия. Показания. Гиповитаминоз В3. Пеллагра (нарушение функции ЦНС, нарушение моторной функции ЖКТ - диарея или запоры, сухость кожи и слизистых- дерматит, глоссит, стоматит). Атеросклероз. (назначают в очень больших дозах – 3-9 г/сут, в норме потребность организма в витамине 30 мг/сут). Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень, спазмы желче-и мочевыводящих путей (никотинамид не назначают). Тромбозы. Профилактика диабета 1 типа (используют никотинамид). В настоящее время повилась новая лекарственная форма никотиновой кислоты с использованием особого вида тропического воска в виде матрицы, которая позволяет препарату всасываться в кровь из кишечника равномерно медленно – эндурацин. При его применении уменьшилось число случаев побочных эффектов. Секвестранты желчных кислот. (холестирамин, кванталан, холестипол, пектин) Фармакодинамика. Данные препараты не всасываются из ЖКТ, они образуют комплексы с желчными кислотами в кишечнике и таким образом препятствуют их обратному всасыванию в кровь. В результате в организме интенсифицируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина. Холестерин из ЛПНП начинает интенсивно поступать в печень из сосудистого русла путем захватывания как специальными рецепторами, так и нерецепторными механизмами. Липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина, небольшое снижение ТГ. Наиболее эффективны при IIа типе гиперлипидемий. Нежелательные эффекты. Диспепсический синдром (запоры, образование каловых камней, тошнота, метеоризм); стеаторея, нарушающая всасывание жирорастворимых витаминов, особенно витамина К. Показания. Данные препараты имеют своеобразный вкус, консистенцию, поэтому их рекомендуют запивать соками, сиропами, молоком. Применяют при первичной гиперхолестеринемии 2-3 р/сут, терапевтический эффект возникает примерно через 1 месяц. Фибраты 3 поколения: I – клофибрат; II – безафибрат; III – гемифиброзил, фенофибрат, ципрофибрат. В основу их деления на поколения положены фармакокинетические особенности, эффективность применения и частота возникновения осложнений. Фармакодинамика. Фибраты снижают синтез ТГ, входящих в состав ЛПОНП, ↑активность липопротеинлипазы, разрушающей ЛПОНП, повышают захват ЛПОНП и ЛПНП. Кроме того, у этих препаратов есть «статиноподобное» действие по угнетению фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Основной эффект фибратов состоит в ↓ТГ и ЛПОНП плазмы, а также уменьшении образования из них ЛПНП. Фибраты наиболее эффективны при IV и V типах гиперлипидемий. Фармакокинетика. Изучена недостаточно. Фибраты хорошо абсорбируются из кишечника и появляются в крови деэстерифицированном виде. Фибраты являются пролекарством, превращаются в активную субстанцию в кишечнике, печени, почках. Максимальная концентрация в крови в зависимости от препарата возникает от 1,5 до 4 часов. Все препараты очень хорошо связаны с альбуминами (более 90%) и могут вытеснять другие препараты из связи с ними. Биотрансформация фибратов происходит в печени с образованиемконьюгатов глюкуроновой кислоты и выводятся в основном с мочой. Поэтому при ХПН происходит их кумуляция в организме. Препарату 1 и 2 поколений назначают 3 раза в сутки, а 3 поколения – 2 раза в сутки. Нежелательные эффекты. Возникают часто. При применении 1 поколения – 31%, 2 поколения – 20%. 3 - 10% случаев. - Гепатотоксичность (↑ трансаминаз, щелочной фосфатазы). - Нарушение коллоидной стабильности желчи (возникает опасность образования камней в ж/пузыре). - Миозит, миастения, миопатия, рабдомиолиз. - Диспепсический синдром (отрыжка, тошнота. Рвота, запоры, диарея, метеоризм). - Аритмии сердца. - Лейкопении, тромбоцитопении, анемии. - Канцерогенез !!! (опухоли прямой кишки) - Редко – алопеция, импотенция, головная боль, головокружение, панкреатит, сыпь, дерматит.нарушение зрения, отек гортани. Показания. Эффективны как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий. - Гиперлипидемии IV, V типов; III типа в сочетании с ожирением и сахарным диабетом II типа. - Снижение риска развития ИБС у больных с гиперлипидемией IIв типа (с↓ЛПВП). Пробукол (липомал) Фармакодинамика. Препарат обладает высокой липофильностью, включается в состав ЛПНП, видоизменяет их и таким образом повышает нерецепторный транспорт ЛПНП в клетки печени. Пробукол увеличивает синтез белка, переносящего эфиры холестерина из клетки. Он обладает выраженным антиоксидантным действием. Это действие очень важно, т.к. образование «пенистых» клеток идет с образованием свободных радикалов О2. Кроме того, известно, что макрофаги атером продуцируют свободные радикалы, которые приводят к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Влияние на липидный спектрплазмы: препарат снижает общий холестерин и холестерин в ЛПНП. В то же время он снижает уровень и «хорошего» холестерина в ЛПВП, что, безусловно, является нежелательным эффектом. Фармакокинетика. Препарат назначают в 2 приема во время еды, желательно с продуктами, содержащими растительное масло. Он плохо всасывается (примерно 20%) из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через несколько часов. Однако следует подчеркнуть, что взаимосвязь между концентрацией пробукола и его анитисклеротическим эффектом отсутствует. Он очень хорошо проникает в разные ткани, где накапливается и продолжает выделяться в кровь после его отмены еще в течении 6 месяцев. Битрансформация в печени происходит незначительно, выводится с мочой в неизмененном и измененном виде. Нежелательные эффекты. Желудочковые аритмии (удлинение Q-T на ЭКГ). Пробукол нельзя назначать пациентам с инфарктом миокарда в остром и подостром периодах. Диспесический синдром - диарея, метеоризм, тошнота, боли в животе. Показания. Применяют как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий, возникших у больных у больных с гомозиготной формой наследственной гиперлипидемии, когда практически отсутствуют рецепторы к ЛПНП. Бескрахмальные полисахариды – хьюаровая смола. (гуарем, гумми) Фармакодинамика. Препарат назначают внутрь. Хьюаровая смола набухает в желудке и задерживает всасывание пищевого холестерина и желчных кислот, т.е. ее действие похоже на секвестранты желчных кислот. Она слабо снижает в плазме крови уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП. Нежелательные эффекты. Ощущение ложной сытости, т.к. препарат набухает в желудке. Показания. Назначают как дополнительное средство с другими гиполипидемическими средствами. Принимают 2-5 раз в сутки во время еды, запивая стаканом жидкости. Противопоказана у больных со стенозом пищевода и привратника желудка. Препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале, липостабил) Фармакодинамика. В состав препаратов входит фосфатидилхолин, который активирует фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу (ЛХАТ). Этот энзим переводит свободный холестерин в эфиры холестерина, которые не опасны для развития холестерина. Кроме того, фосфатидилхолин включается в состав ЛПВП, что способствует ускорению транспорта холестерина из мембран эндотелия и тромбоцитов, препятствуя агрегации и адгезии последних. Эти препараты не снижают уровень холестениа в ЛПНП и не влияют на уровень ТГ крови. Следует отметить, что эти препараты по составу сложные. Кроме фосфатидилхолина, они содержат разные водорастворимые витамины: никотиновую кислоту (и ее амид), пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновую кислоту, а также аденозин-5-монофосфат. Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно и назначают внутрь перед едой 3 раза в сутки. Показания. Применяют в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Их используют с целью улучшения периферического кровообращения и функции печени, особенно у больных диабетом. Клинико-фармакологическая характеристика антибактериальных лекарственных средств Антибактериальные препараты составляют в разных странах от 6 до 21% рынка лекарственных средств. Лечебные учреждения тратят на закупку медикаментов 15 - 20% бюджета стационаров, антибактериальные средства в этой структуре составляют около 60%. Вместе с тем, проведение рациональной антибактериальной терапии является одной из сложнейших проблем. Основные правила проведения рациональной антибактериальной терапии I. Антибактериальная терапия считается рациональной, если она этиотропная, а это предполагает следующие этапы: 1. выделение возбудителя; 2. определение количества микробных телец в единице объема доставленного материала (если количество микробных телец конкретного микроорганизма превышает критический уровень, именно такой возбудитель считают этиологически значимым); 3. определение чувствительности этиологически значимого возбудителя к спектру антибиотиков (с учетом локализации инфекционного процесса и преимущественного накопления в терапевтических концентрациях препарата в отдельных органах и тканях). II. Необходимо обеспечить введение препарата в том дозовом режиме, который оказывает постоянную терапевтическую концентрацию в органах и тканях: 1. соблюдать дозовый режим указанный в инструкции на лекарственное средство; 2. оценить возможность фармацевтического (физико-химического) или фармакокинетического взаимодействия, которая может значительно снизить эффективность терапии. III. При возможности выбора между несколькими препаратами предпочтение отдается наиболее эффективному и наименее токсичному с учетом: 1. возраста больного; 2. лекарственного анамнеза (аллергия на медикаменты в анамнезе); 3. наличия сопутствующих заболеваний влияющих на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение антибактериального препарата; 4. беременности и периода грудного вскармливания. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||