Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
 Скачать 2.42 Mb.
|
Классификация антибактериальных препаратовСуществует несколько классификаций антибактериальных средств, но наиболее целесообразным является распределение препаратов согласно АТС (Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) а именно: пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, тетрациклины, амфениколы, макролиды, линкозамиды, гликопептидные антибиотики и антибактериальные химиотерапевтические средства такие как хинолины, фторхинолоны, производные имидазола, производные нитрофурана, сульфаниламиды. Противогрибковые препараты разделяют на антибиотики (амфотерицин В), производные имидазола (кетоконазол), производные триазола (флуконазол, интраконазол). СульфаниламидыСульфаниламидные препараты относятся к антибактериальным средствам широкого спектра действия. Они являются производными сульфаниловой кислоты, по химическому строению похожие на парааминобензойную кислоту. Это препараты обладают конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой и препятствуют ее использованию микроорганизмами для синтеза дигидрофолиевой кислоты, которая через несколько этапов участвует в синтезе пиримидиновых оснований ДНК и РНК. Таким образом реализуется бактериостатическое действие сульфаниламидов. Классифицируют сульфаниламиды по особенностям фармакокинетики, в частности абсорбции в ЖКТ и длительности выведения из организма: I. Препараты, хорошо абсорбируются в пищеварительном канале: - Препараты короткой продолжительности действия (Т ½ - 8 часов), это: этазол, норсульфазол, сульфадимезин; - Препараты средней длительности действия (Т ½ - 8-20 часов), это: сульфазин, метилсульфазин; - Препараты длительного действия (Т ½ - 24-48 ч), это: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;
II. Препараты, практически не абсорбируются в ЖКТ (фтазин, фталазол, сульгин) . III. Препараты местного действия (стрептоцид, сульфацил-натрия) . IV. Комбинированные препараты, содержащие сульфаниламиды (ко-тримоксазол) . Продолжительность действия сульфаниламидов обусловлена лабильным обратимым связыванием с альбумином. Соединяясь с белком, сульфаниламиды могут вытеснять из белкового комплекса другие препараты или эндогенные соединения такие как билирубин. Сульфаниламиды могут быть вытеснены из комплекса с белками салицилатами и другими НПВП. Из крови сульфаниламиды хорошо проникают в различные жидкости и ткани организма. Могут накапливаться в тканях, в которых ослаблено кровообращение. Хорошо проходят через плацентарный барьер и могут вызвать метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, прежде всего у новорожденных. Подвергаются метаболизму в печени путем ацетилирования и глюкуронизации (сульфадиметоксин) с образованием неактивных метаболитов. Если препарат подвергается ацетилирования незначительно, то из организма он выводится в активном состоянии и может оказывать противомикробное действие в мочевыводящих путях (этазол, уросульфан). Удаляются из организма сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно путем фильтрации. Растворимые в липидах сульфаниламиды подвергаются реабсорбции в почечных канальцах после фильтрации клубочками, что вместе с их способностью связываться с белками плазмы обусловливает более продолжительное действие. Ацетилированные соединения не реабсорбируются почками, но в условиях нейтральной или кислой рН мочи способны образовывать осадок (кристаллурию) в мочевых путях. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимые в воде, не образуют осадок. Таблица 1. Фармакокинетические параметри оотдельных сульфаниламидов
Чувствительность микроорганизмов к сульфаниламидам снижается при высокой концентрации ПАБК (гной, детрит), в присутствии фолиевой кислоты, пуриновых и пиримидинових основ. Обычно сульфаниламиды применяют в следующих дозах. Таблица 2. Дозовый режим применения сульфаниламидов у взрослых.
Сульфаниламиды вызывают следующие побочные реакции: аллергические реакции (эритема, крапивница, фотодерматоз, глоссит, конъюнктивит, анафилактический шок), фармакотоксические реакции (диспепсические расстройства, нефротоксичность обусловлена кристаллурией, гранулоцитопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, внутрисосудистый гемолиз с развитием ядерной желтухи, метгемоглобинемия, негемолитическая желтуха) и иммунобиологические реакции (дисбактериоз кишечника) . Возможные взаимодействия сульфаниламидов приведены в таблице 3. Таблица 3. Возможное взаимодействие сульфаниламидных препаратов с другими лекарсственными средствами и пищей (Страчунский Л.С. и соавт., 2002; Дериведмедь Л.В. и соавт., 2001)
К противопоказаниям при применении сульфаниламидов относят: повышенная чувствительность к сульфаниламидам, заболевания системы крови, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, период кормления грудью, дети до 2-х лет. НитрофураныЭто синтетические препараты, имеющие или бактерицидный или бактериостатический эффект в отношении отдельных грамположительных и грамотрицательных возбудителей: к ним чувствительна кишечная, дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмонеллы, холерный вибрион, лямблии, трихомонады, стафилококки, крупные вирусы, возбудители газовой гангрены. Нитрофураны имеют некоторую противогрибковую активность. Качество эффекта, т.е. бактериостатический или бактерицидный, зависит от концентрации нитрафуранов в среде. Механизм действия препаратов заключается в угнетении дыхательной цепи (блок НАДН), цикла трикарбоновых кислот (Кребса) и других биохимических процессов в микробной клетке, что приводит к разрушению микробной стенки или цитоплазматической мембраны. После применения через рот или хорошо всасываются из ЖКТ (нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон) или не всасываются (нифуроксазид). Распределяются в организме неравномерно. В высоких концентрациях накапливаются в лимфе, в желчи, слюне. Нитрофураны проходят через плацентарный барьер. Препараты частично метаболизируются с образованием неактивных метаболитов. Элиминация нитрофуранов происходит преимущественно почками путем канальцевой секреции. Ощелачивание мочи ускоряет выведение, потому что нитрофураны являются слабыми кислотами. Напротив, подкисление мочи (например, одновременное применение аскорбиновой кислоты, кальция хлорида) способствует их реабсорбции и накоплению в организме, что повышает риск возникновения токсических эффектов. Показаниями к применению нитрофуранов являются: диарея инфекционного генеза, хронический колит, энтероколит, бациллярная дизентерия, лямблиоз, паратиф, инфекции мочевых путей. Местно в виде промываний применяют для лечения гнойных ран, инфицированных ожогов, свищей, конъюктивита, санации бронхов при проведении бронхоскопии, промывания полостей (перитонит, эмпиема плевры). При применении препаратов необходимо соблюдать дозовый режим (таблица 4). Таблица 4. Дозовый режим для взрослых при применении нитрофуранов
Осложнения терапии, вызываемые нитрофуранами следующие: диспепсические явления (снижение аппетита, тошнота, рвота), аллергические реакции, возможно развитие нейротоксических проявлений (головная боль, головокружение, полинейропатия, поражение зрительного нерва), гематотоксических проявления (эозинофилия, лейкопения, гемоглобинемия, гиперхромные анемия), у новорожденных возможно развитие метгемоглобинемии (вследствие наличия у них легкоокисляемых фетального гемоглобина и недостаточности восстанавливающих ферментов в эритроцитах). При проведении терапии нитрофуранами следует учесть возможность взаимодействий. Так нитрофураны нельзя назначать с сульфаниламидами и налидиксовой кислотой ибо это приводит к антагонизму. Следует учитывать что фуразолидон является антагонистом МАО, а это повышает фармакологическую активность норадреналина, адреналина, изадрина, мезатона, дофамина, по этой причине его нельзя применять с ингибиторами МАО, косвенными адреномиметиками, при лечении нельзя употреблять алкоголь и сыр. Кроме фуразолидона токсичность алкоголя повышает нифуроксазид. Противопоказания к применению нитрофуранов следующие: повышенная чувствительность к нитрофуранам, нарушение функции почек (не касается нифуроксазида), беременность, дети периода новорожденности, нифуроксазид противопоказан детям до 2-х месяцев. ФторхинолоныФторхинолоны являются производными налидиксовой кислоты, в которой в положении 6 цикла гетероциклической системы хинолоны или аналога имеется атом фтора. Изменение в химической структуре обуславливает фармакокинетические и фармакодинамические различия по сравнению с хинолонами. Наиболее значимыми клиническими преимуществами фторхинолонов являются: - широкий спектр действия; - всегда бактерицидный эффект в отношении грамположительных возбудителей, находящихся в стадии деления и грамнегатичних возбудителей, находящихся как в стадии покоя так и размножения; - активность в широком диапазоне рН; - незначительное негативное влияние на иммунологические показатели организма и микрофлору кишечника после длительного применения; - способность проникать в фагоциты, макрофаги, нейтрофилы и в полость абсцессов и производить там антибактериальное действие. Механизм действия фторхинолонов связан с ингибированием А-субъединиц бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и, некоторые фторихинолоны ингибируют и топоизомеразу IV (левофлоксацин) и, таким образом, подавляются жизненно важные функции бактерий, что приводит к гибели микроорганизмов. Выделяют следующие стадии антибактериального эффекта фторхинолонов (Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995): 1. Проникновение в клетку через внешнюю мембрану: а) гидрофильные соединения через пориновые каналы (белок Omp F); б) липофильные соединения через липосахаридный слой. 2. Ингибирование функции фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II микроорганизмов): а) формирование комплекса фторхинолоны с комплексом "ДНК + субъединица А ДНК-гиразы"; б) нарушение процесса суперспирализации ДНК и процессов ДНК процесса сшивки разрывов ДНК. 3. Нарушение биосинтеза ДНК, индукция белков SOS - ответы: нарушение деления клетки. 4. Необратимое нарушение деления клетки, глубокие структурные изменения в цитоплазме и нуклеотиде, гибель клетки - бактерицидный ефект Существует несколько классификаций фторхинолонов, согласно одной из них (авторы Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995) выделяют монофторхинолоны (норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин), дифторхинолоны (ломефлоксацин, спарфлоксацин), трифторхинолоны (флероксацин). Фторхинолоны относятся к препаратам широкого спектра действия. Высокочувствительными к ним являются подавляющее большинство штаммов Neisseria spp., Haemophillus spp., B. Catarrhalis, E. Coli, Shigella и Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным относятся Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylocoсcus spp. Среди штаммов Pseudomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp (в том числе S. pneumoniaе), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia есть как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы. Как правило, умеренно - чувствительными являются: Brucella spp., Corynebacterium spp., Yardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Фторхинолоны неактивны в отношении трепонем, грибов и вирусов. Кроме учета чувствительности возбудителя к препарату при назначении фторхинолонов необходимо учитывать их различную способность к накоплению в органах и тканях (таблица 5). Таблица 5. Накопление фторхинолонов в тканях и жидкостях человека(Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)
То есть, в зависимости от места локализации инфекционного процесса предпочтение необходимо отдавать фторхинолонам, создающим именно там терапевтические концентрации. Следует также учитывать особенности фармакокинетических параметров различных представителей класса фторхинолонов (таблица 6). Таблица 6. Фармакокинетические параметры фторхинолонов
Все фторхинолоны подвергаются метаболизму в организме, в меньшей степени это касается офлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Обычно препараты выводятся с мочой в активном состоянии - целесообразно применять при инфекциях мочевыводящих путей. Основными показаниями к применению фторхинолонов являются: инфекции дыхательных путей, среднего уха, придаточных пазух носа, глаз, органов пищеварительного тракта, желчного пузыря и желчевыводящих путей, почек и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, половых органов, гонорея, перитонит, сепсис, профилактика и лечение инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе на фоне лечения иммунодепрессантами и при нейтропении. Режим дозирования при применении фторхинолонов зависит от тяжести течения и локализации инфекции (таблица 7). Таблица7 Дозовый режим применения фторхинолонов у взрослых
Продолжительность курса лечения зависит от вида инфекции. При применении фторхинолонов следует обратить внимание на наиболее значимые взаимодействия с другими препаратами (таблица 8). Таблица 8. Взаимодействие фторхинолонов (ФХ) с препаратами других фармакологических групп (Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)
Фторхинолоны, как и другие антибактериальные средства могут вызвать следующие осложнения терапии: аллергические реакции (зуд, гиперемия кожи, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, шок, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, экссудативная полиморфная эритема); фармакотоксические реакции (тошнота, диарея, псевдомембранозный колит, гипогликемия, порфирия, головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, парестезии, тремор, беспокойство, чувство страха, судороги, спутанность сознания, нарушения зрения, слуха, вкуса, нарушение тактильной чувствительности, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, нарушение координации движений, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, мышечная слабость, поражение сухожилий, миалгия, артралгия, повышение активности печеночных трансаминаз, билирубина и креатинина в сыворотке крови, гепатит, интерстициальный нефрит, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, флебит, васкулит, пневмонит), иммунобиологические (дисбактериоз, суперинфекция) . Фторхинолоны противопоказаны при повышенной чувствительности, эпилепсии, детям до 18 лет, беременным, женщинами в период кормления грудью. Производные имидазоловПрепараты этой группы легко проникают внутрь анаэробных микроорганизмов, где подвергаются восстановлению (под влиянием нитроредуктазы) с образованием вещества, разрушающего бактериальную ДНК. Вас. fragilis превращает их в метаболиты, подавляющие отдельные аэробные микроорганизмы. Поэтому метронидазол, тинидазол, орнидазол являются эффективными средствами для лечения смешанных инфекций. Благодаря возможности влияния на анаэробные микроорганизмы и простейшие, препараты применяют в лечении амебиаза, урогенитального трихомониаза, неспецифического лямблиоза, хирургических инфекций вызванных чувствительными штаммами, для профилактики анаэробных инфекций при хирургических вмешательствах у пациентов групп риска, инфекций мозга (абсцесс мозга, менингит), абсцедирующей пневмонии, абсцесса легких, перитонита, абсцесса печени, инфекционных осложнений после операций на толстом кишечнике, эндометрита, инфекционных осложнений после гистерэктомии, ангины Симаковского-Плаута-Венсана, остеомиелита, эндокардита, газовой гангрены, септицемии, инфекций полости рта, зубов, челюсти. После попадания в кровь препараты распространяются в различных органах и тканях (таблица 9). Таблица 9 Содержание производных имидазола в органах (в % от уровня в сыворотке крови) по Гусель В.А., Маркова Н.В., 1989
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||