Учебное пособие по клинической фармакологии. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета одесса 2011
 Скачать 2.42 Mb.
|
|
ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ. Фармакокинетическое взаимодействие Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта → Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль. Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови. Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта. Дигоксин + Все НПВС → Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови. Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВС→Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови. Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС → Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии. Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) → Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови. Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови. Фармакодинамическое взаимодействие Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии. Диуретики + Все НПВС – В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента. Непрямые антикоагулянты + Все НПВС → Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов. Комбинации повышенного риска! Диуретики + Все НПВС (в меньшей степени – сулиндак) → Повышенный риск развития почечной недостаточности - комбинация противопоказана. Триамтерен+Индометацин → Высокий риск развития острой почечной недостаточности - комбинация противопоказана. Все калийсберегающие диуретики + Все НПВС → Высокий риск развития гиперкалиемии - избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме. ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ НПВС с выраженной противовоспалительной активностью НПВС, относящиеся к данной группе, обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят широкое применение, прежде всего в качестве противовоспалительных средств, в том числе при ревматологических заболеваниях у взрослых и детей. Многие из препаратов используются также как анальгетики и антипиретики. АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин, Аспро, Колфарит) Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС. Аспирин – это торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением времени оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое. Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы: малые дозы – 30 мг-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов; средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие; большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом. В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается. Фармакокинетика Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов. Взаимодействия Глюкокортикоиды ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина. Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид. Аспирин ингибирует желудочную алкогольдегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении. Нежелательные реакции Гастротоксичностпъ. Даже при использовании в низких дозах – 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта) – аспирин может вызывать повреждение слизистой желудка и вести к развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотечениями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в дозе 75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг. Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут вести к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефицитной анемии. Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принимающих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому действию. В ее основе лежит местное усиление митотической активности, уменьшение нейтрофильной инфильтрации и улучшение кровотока. Повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (последнее – при дозе аспирина более 5 г/сут), поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно. Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхоспазм. Выделяется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВС рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой. Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни. Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсическому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, оно проявляется выраженными нарушениями кислотно-основного состояния и неврологическими симптомами. Тяжесть интоксикации зависит от принятой дозы аспирина. При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от слабой до умеренной степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально летальной. ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ (Аспизол, Ласпал). Производное аспирина для парентерального введения. Превосходит его по быстроте и силе анальгезирующего эффекта. Нежелательные реакции такие же, как у аспирина. Показания. Купирование острого болевого синдрома (ревматические боли, радикулит, послеоперационные и посттравматические боли, колики); кроме того, используется при гипертермии, тромбофлебите. Дозировка. Взрослые: разовая доза – 2 г, максимально – до 10 г/сутки. Дети: 20-50 мг/кг в день в 2-3 введения. Форма выпуска: – флаконы по 1 г (соответствует 500 мг аспирина) с растворителем (5 мл воды для инъекций). ДИФЛУНИЗАЛ (Долобид) Относится к группе неацетилированных салицилатов. Не метаболизируется до салицилата и поэтому не вызывает явлений салицилизма. Обладает мощным противовоспалительным и, особенно, анальгезирующим эффектами, проявляет урикозурическое действие. В отличие от аспирина дифлунизал не обладает жаропонижающим действием, так как не проникает в центральную нервную систему. Он тормозит агрегацию тромбоцитов только при назначении максимальных доз (2 г/день), и этот эффект обратим. Фармакокинетика Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови развивается через 2-3 часа, но анальгезирующий эффект отмечается уже в 1-й час после приема, особенно в ударной дозе (1000 мг). Имеет более длительный, чем аспирин, период полувыведения – 8-12 часов. Нежелательные реакции. Подобны аспирину, однако гастротоксичность ниже, а развитие синдрома Рея не описано. Показания. Ревматоидный артрит, остеоартроз, болевой синдром (включая дисменорею). Дозировка. Взрослые: при ревматоидном артрите и остеоартрозе по 0,5-1 г каждые 12 часов; для купирования боли (в том числе при дисменорее): 1-я доза – 1 г, затем по 0,5 г каждые 8-12 часов. Детям не назначается. Форма выпуска: – таблетки по 500 мг. ФЕНИЛБУТАЗОН (Бутадион) Превосходит аспирин по силе противовоспалительного эффекта. Усиливает выведение из организма мочевой кислоты. Фармакокинетика Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема внутрь и только через 6-8 часов после введения внутримышечно (так как фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции). Период полувыведения составляет около 70 часов. Один из метаболитов фенилбутазона – оксифенбутазон – выпускается в виде отдельного препарата и по всем параметрам (включая токсичность) равноценен фенилбутазону. Взаимодействия Фенилбутазон является одним из наиболее сильных "вытеснителей" других лекарственных средств из связи с альбуминами плазмы, что ведет к повышению концентрации свободной (активной) фракции этих лекарственных средств в крови. Кроме того, он может угнетать метаболизм некоторых препаратов в печени. Поэтому, при сочетании с фенилбутазоном возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, оральных противодиабетических препаратов, сульфаниламидов и других лекарственных средств. Ухудшая почечный кровоток, фенилбутазон ослабляет действие диуретиков и антигипертензивных препаратов. Нежелательные реакции Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опасно депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого являются гематотоксические реакции – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный исход. Риск апластической анемии более высок у женщин, у людей старше 40 лет, при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме лицами молодого возраста может развиться фатальная апластическая анемия. Отмечаются также лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитическая анемия. Кроме того, отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, диарея), задержка жидкости в организме с появлением отеков, кожные сыпи, язвенный стоматит, увеличение слюнных желез, расстройства центральной нервной системы (заторможенность, возбуждение, тремор), гематурия, протеинурия, поражения печени. Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (у больных с сердечной недостаточностью возможно ее обострение) и может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой. У ряда пациентов наблюдаются реакции гиперчувст-вительности в виде бронхоспазма, генерализованной лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, это наиболее тяжелый вариант аллергического буллезного дерматита) и Стивенса-Джонсона (относится к тяжелым системным аллергическим реакциям замедленного типа (иммунокомплексным) и представляет собой тяжелый вариант течения многоформной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечается поражение слизистых оболочек как минимум двух органов). Фенилбутазон и особенно его метаболит оксифенбутазон могут вести к обострению порфирии. Показания Фенилбутазон следует использовать как резервное НПВС при неэффективности других препаратов, коротким курсом. Наибольший эффект отмечается при болезни Бехтерева, подагре. Предупреждения Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирит, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике. Пациентов необходимо предупреждать о немедленном прекращении лечения и срочном обращении к врачу при появлении следующих симптомов:
Дозировка: взрослые: начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4 приема. После достижения терапевтического эффекта используются поддерживающие дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема. У детей до 14 лет не применяется. Формы выпуска: – таблетки по 150 мг; – мазь, 5%. ИНДОМЕТАЦИН. (Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин). Индометацин является одним из наиболее мощных НПВС. Фармакокинетика Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард") лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание. При ректальном введении всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов. Взаимодействия. Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно, так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности. Нежелательные реакции Главный недостаток индометацина – частое развитие нежелательных реакций (у 35-50% больных), причем их частота и выраженность зависят от суточной дозы. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют. Наиболее характерны нейротоксические реакции: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; гастротоксичность (выше, чем у аспирина); нефротоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности); реакции гиперчувствительности (возможна перекрестная аллергия с аспирином). Показания Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставного хряща. Особой областью использования индометацина является неонаталогия. Дозировка: взрослые: начальная доза – 25 мг 3 раза в день, максимально – 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки "ретард" и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Иногда их применяют только на ночь, а утром и днем назначают другое НПВС. Наружно применяют мазь. Формы выпуска: – таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 75 мг; – свечи по 100 мг; – мазь, 5 и 10%. СУЛИНДАК (Клинорил) Фармакокинетика Является "пролекарством", в печени превращается в активный метаболит. Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака – 7-8 часов, а активного метаболита – 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день. Нежелательные реакции В отличие от индометацина менее гастро- и нейротоксичен, значительно слабее влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (так как активный метаболит сулиндака не нарушает синтеза ПГ в почках), почти не взаимодействует с диуретиками и антигипертензивными препаратами. Может вызывать кристаллурию, поэтому не следует назначать больным мочекаменной болезнью. Гепатотоксичность выше, чем у индометацина. Показания. Применяется при ревматических и неревматических заболеваниях. Дозировка. Взрослые: внутрь 400 мг/день в 1-2 приема. Дети: 4,5-6 мг/кг/день в 2 приема. Форма выпуска: – таблетки по 200 мг. |