Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова А.В. Москалев, В.Б. Сбойчаков, К.Д. Жоголев ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ИММУНОЛОГИИ Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова для курсантов и студентов факультетов подготовки врачей Санкт-Петербург 2016 2 УДК 612.017.1(075.8) ББК 52.7я73 Авторы: А.В. Москалев – доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; В.Б. Сбойчаков – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; К.Д. Жоголев – доктор медицинских наук, профессор кафедры микробиологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова; Рецензенты: А.М. Королюк– лауреат Государственной премии СССР, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии доктор медицинских наук, профессор; А.М. Иванов– заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова доктор медицинских наук, профессор. В соответствии с Федеральным государственным образовательным стандартом 3-го поколения (ФГОС-3) иммунология выделена в самостоятельную учебную дисциплину на факультетах подготовки врачей. Поэтому в настоящее время остро встает проблема преподавания иммунологии, так как далеко не на всех кафедрах имеется достаточное количество квалифицированных преподавателей. В пособие изложены как общие сведения об иммунной системе, так и основные понятия о нормальном функционировании иммунной системы и иммунной недостаточности, особенности развития антибактериального, противовирусного, противопаразитарного и антимикотического иммунного ответов. Отдельно выделены вопросы аллергии и вакцинопрофилактики. Рассмотрены и вопросы современной диагностики иммунной недостаточности. Пособие предназначено в первую очередь для курсантов и студентов факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академией имени С.М.Кирова, для студентов медицинских и биологических факультетов ВУЗов страны, а также может быть полезным преподавателям, ведущим практические занятия по иммунологии и практическим врачам. ISBN © Коллектив авторов, 2016 © ВМедА им. С.М.Кирова, 2016 3 О Г Л А В Л Е Н И Е Список сокращений·············································································· 5 Введение···························································································· 7 Глава 1. Общие сведения об иммунной системе ········································· 12 1.1. Строение иммунной системы ······································· ········· 12 1.2. Эволюция иммунной системы··············································· 20 Глава 2. Клеточные и гуморальные факторы врожденного иммунитета······ ···· 39 2.1. Клеточные антиген-неспецифические факторы·························· 39 2.2. Рецепторы, входящие в систему врожденного иммунитета············ 53 2.3. Гуморальные антиген-неспецифические факторы·············· ········· 58 2.4. Цитокины································································ ········ ·81 2.5. Хемокины································································ ········ 106 2.6. Факторы роста··································································· 119 2.7. Система интерферонов·························································129 2.8. Система комплемента··························································133 Глава 3. Клеточные и гуморальные факторы адаптивного иммунитета ············144 3.1. Биология В-лимфоцитов························································146 3.2. Биология Т-лимфоцитов·························································153 3.3. Активация и функционирование Т- и В-лимфоцитов·····················157 3.4. Структура антител и их функции ··············································165 Глава 4. Антигены···············································································187 4.1. Антигенность и иммуногенность···············································189 4.2. Взаимодействие антигенов с антителами·····································201 4.3. Главный комплекс гистосовместимости ····································· 205 Глава 5. Особенности развития противоинфекционного иммунитета·············· ·227 5.1. Иммунитет к бактериям·························································· 237 5.2. Иммунитет к вирусам·····························································247 5.3. Иммунитет к паразитам···························································256 5.4. Иммунитет к грибам·······························································260 5.5. Хронизация воспалительного процесса······································· 269 5.6. Фагоцитоз············································································272 Глава 6. Понятие нормы и недостаточности функционирования иммунной системы···································································283 6.1. Иммунологические показатели и их динамика у здоровых людей разного возраста·········································································283 6.2. Вторичные иммунодефицитные состояния···································294 6.3. Основные правила интерпретации иммунограмм···························300 Глава 7. Теоретические основы вакцинопрофилактики································ 319 7.1. Вакцинные препараты·····························································319 7.2 Современные иммуномодуляторы, основные принципы их применения ····································································338 Глава 8. Реакции гиперчувствительности ················································ 347 Глава 9. Аутоиммунные реакции. Толерантность. Анергия истощения·············373 9.1. Центральная толерантность······················································373 9.2. Анергия, редактирование рецепторов, делеция и клональное игнорирование············································································374 9.3. Периферическая толерантность ··············································· ·378 9.4. Взаимодействие Fas-FasL·························································379 4 9.5. Регуляторные/супрессорные Т- клетки······································· 380 9.6. Иммунопривилегированные области·········································384 9.7. Аутоиммунитет и заболевания··············································· ·385 9.8. Пусковые механизмы аутоиммунитета·······································392 9.9. Примеры аутоиммунных заболеваний······································· 392 9.10. Диагностика аутоиммунных заболеваний································ 404 Глава 10. Методы диагностики иммунопатологии·······································418 10.1. Метод флюоресцирующих антител···········································420 10.2. Иммуноферментный анализ····················································421 10.3. Метод проточной цитометрии·················································426 10.4. Полимеразная цепная реакция·················································428 Список литературы···············································································432 5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АКТГ – адренокортикотропный гормон АЗКЦ – антителозависимая клеточная цитотоксичность АОК – антителообразующая клетка АПК – антигенпрезентирующая клетка АФК – активные формы кислорода БОФ – белки острой фазы ВПГ – вирус простого герпеса ГЗТ – гиперчувствительность замедленного типа ГНТ – гиперчувствительность немедленного типа ДК – дендритные клетки ЕК – естественный киллер ИФА – иммуноферментный анализ ИС – иммунная система ИН – индекс нагрузки Кон А – конканавалин А ЛПС – липополисахарид МАК – мембраноатакующий комплекс МКАТ – моноклональные антитела ТКИД – тяжелый комбинированный иммунодефицит ФГА – фитогемагглютинин ЦМВ – цитомегаловирус ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы CRР – С-реактивный белок СD – кластеры дифференцировки лимфоцитов CR – рецептор комплемента CSF – колониестимулирующий фактор CXCL – хемокиновый лиганд СХС ELAM-1 – молекулы эндотелиально-лейкоцитарной адгезии 6 Fc – постоянный фрагмент иммуноглобулинов FcR – рецептор для Fc-фрагмента молекулы иммуноглобулина HLA – главный комплекс гистосовместимости человека HSP – белки теплового шока ICAM – молекула межклеточной адгезии IgG, М, А – иммуноглобулины G , М, А IL – интерлейкин IFN – интерферон GM-CSF– гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор GMP-140 – гранулоцитарный мембранный белок LFA-1 – лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген LECAM-1 – молекулы адгезии к лектину MALT – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми МСР – макрофагальный хемотаксический фактор MIP-1α– макрофагальный белок воспаления TCR – Т- клеточный рецептор TNF – туморнекротизирующий фактор TGFβ – трансформирующий ростовый фактор β 7 ВВЕДЕНИЕ Иммунология – наука об иммунитете – представляет собой одно из самых интенсивно развивающихся направлений медицинской науки. Основными задачами медицинской иммунологии являются диагностика и лечение нарушений иммунной системы. Иммунитет – совокупность биологических явлений и процессов, направленных на сохранение постоянства внутренней среды организма. Академик Р.В. Петров в 1982 г. предложил трактовать понятие «иммунитет» как «способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации (включая микроорганизмы, чужеродные клетки, ткани или генетически изменившиеся собственные клетки, в том числе опухолевые ». Наряду с нервной и эндокринной системами иммунная система составляет основу жизнедеятельности организма. Главной функцией иммунной системы является иммунологический надзор за антигенным постоянством внутренней среды организма (антигенным гомеостазом) и элиминация чужеродных агентов как экзогенной, так и эндогенной природы. Иммунная система (ИС) защищает организм от генетически чужеродных клеток и веществ (бактерий, грибов, вирусов, паразитов, различных высокомолекулярных соединений, мутировавших и состарившихся собственных клеток и других субстанций), разрушая, обезвреживая и удаляя их из организма. В основе защитных функций иммунной системы лежат механизмы врожденного (естественного) и приобретенного (адаптивного) иммунитета. За реакции врожденного иммунитета «отвечают» преимущественно миелоидные, за реакции адаптивного иммунитета – лимфоидные клетки. До недавнего времени считалось, что реакции врожденного иммунитета 8 являются неспецифическими по отношению к патогену, тогда как реакции адаптивного иммунитета - специфическими. В представлении о врожденном иммунитете в настоящее время произошли существенные изменения. Установлено, что клетки врожденного иммунитета (моноциты, нейтрофильные, эозинофильные и базофильные гранулоциты, макрофаги, дендритные клетки и др.) отчасти также способны к специфическому распознаванию. Они содержат рецепторы – PRR (pattern recognition receptors), характерной чертой которых является способность распознавать различные консервативные молекулярные структуры микробов – РАМР (pathogen associated molecular patterns) – патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, так называемые образы патогенности. PRR распознают уникальные экзогенные структуры, общие для различных микроорганизмов – бактерий, вирусов, грибов, простейших и др., а также эндогенные структуры – белки теплового шока (HSP60, 70, 22, gp96); компоненты внеклеточного матрикса (гиалуронан, бигликан, экстрадомен А фибронектина, сурфактантный белок А); минимально модифицированные ЛПНП; β-дефензины и др. Сигналы через PRR рецепторы приводят к выработке различными типами клеток провоспалительных цитокинов, эффекторных и костимулирующих молекул. Выявлены три основные группы паттернраспознающих рецепторов: TLR (Toll-like receptors), NLR (NOD-like receptors) и RLR (RIG-like receptors). Наиболее изучена группа толл-подобных рецепторов (TLR). Эти рецепторы получили свое название из-за сходства с toll-рецепторами, обнаруженными ранее у дрозофил. Клеточные факторы врожденного иммунитета осуществляют свои функции в тесном взаимодействии с гуморальными. Гуморальная составляющая врожденного иммунитета представлена системой комплемента, цитокиновой сетью, бактерицидными пептидами, а также гуморальными системами, связанными с воспалением (белками острой фазы, 9 пентраксинами), биогенными аминами (гистамином, серотонином), липидными медиаторами, в частности эйкозаноидами (лейкотриенами, простагландинами, тромбоксаном). Врожденный иммунитет филогенетически является более древним, чем адаптивный. Он обеспечивает первую линию иммунной защиты. Главные его функции: распознавание чужеродных агентов с помощью PRR рецепторов и элиминация опознанных чужеродных агентов из организма путем фагоцитоза и расщепления. Если патоген элиминировать не удалось, запускается вторая линия защиты, связанная с презентацией антигена Т-лимфоцитам и развитием адаптивного иммунного ответа. В настоящее время оценку врожденного иммунитета не ограничивают традиционным анализом фагоцитоза и комплемента. С учетом последних достижений в области молекулярной биологии и генетики анализируют рецепторы PRR (с помощью моноклональных антител и проточной цитометрии), адапторные белки, киназы и транскрипционные факторы, передающие сигнал с поверхности в ядро клетки. Такой подход открывает новые возможности в идентификации нарушений в иммунной системе, ведущих к развитию иммунодефицитных, аутоиммунных и аллергических заболеваний. Приобретенный (адаптивный) иммунитет, в отличие от врожденного, является высоко специфичным, он вырабатывается в течение жизни в результате контакта организма с определенными антигенами. Клетки адаптивного иммунитета представлены клетками лимфоидного ряда и характеризуются наличием T (TCR)- или B (BCR)-клеточных рецепторов, различающих только одну антигенную детерминанту, либо небольшое количество структурно сходных детерминант, т. е. в отличие от паттернраспознающих рецепторов врожденного иммунитета, рецепторы адаптивного иммунитета являются антигенспецифичными. Существует также особая популяция лимфоцитов – натуральные киллеры (NK-клетки), которые 10 не несут на поверхностной мембране специфических TCR или BCR и не способны специфически взаимодействовать с антигенными детерминантами. Однако с помощью своих натуральных цитотоксических рецепторов (natural cytoxicity receptors, NCRs), они могут запускать процесс естественной клеточно-опосредованной цитотоксичности, ведущий к цитолизу аллогенных и опухолевых клеток. NK-клетки относятся к системе врожденного иммунитета. Сложный процесс специфического взаимодействия клеток иммунной системы (Т- и В-лимфоцитов) с антигенами формирует иммунологическую реактивность или способность к иммунному ответу – развитию гуморальных и клеточных иммунологических реакций. Иммунный ответ является результатом кооперативного взаимодействия нескольких типов клеток. В реализации иммунного ответа на большинство антигенов кроме различных популяций лимфоцитов принимают участие клетки врожденного иммунитета: макрофаги, моноциты, полиморфноядерные лейкоциты, дендритные клетки. Они играют вспомогательную роль и не являются непосредственными эффекторами иммунных реакций. Макрофаги захватывают антиген, трансформируют его и передают антигенную информацию лимфоцитам для распознавания и запуска дальнейших реакций. Цитокины, вырабатываемые макрофагами, способны регулировать дифференцировку и активность Т- и В-клеток. С другой стороны, фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов в десятки раз усиливается антителами, особенно класса G. Между факторами врожденного и адаптивного иммунитета существует тесное взаимодействие, они совместно участвуют в поддержании и охране антигенного гомеостаза организма. Различают два основных типа иммунного ответа: гуморальный и клеточный. В гуморальном ответе основную роль играют В-лимфоциты, которые продуцируют в качестве конечного эффекторного звена 11 иммуноглобулины (антитела), направленные против антигена. В клеточном ответе принимают участие Т-лимфоциты, которые в ответ на антиген дифференцируются либо в цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 + ), либо в Т- хелперы (CD4 + ). Первые осуществляют киллерную функцию, уничтожая клетки, несущие антиген, вторые - активируют цитотоксичность макрофагов (Т-хелперы 1 типа - Th1), либо обеспечивают развитие гуморального ответа (Т-хелперы 2 типа - Th2). Характерной особенностью приобретенного иммунитета является иммунологическая память – способность иммунной системы (клеток памяти) отвечать ускоренно и усиленно на повторное введение антигена. Это свойство составляет основу иммунного ответа на повторный контакт с антигеном (например, при инфекции или вакцинации). Таким образом, ИММУНИТЕТ – комплекс наследственных и индивидуально приобретенных механизмов, обеспечивающих надзор за антигенным постоянством внутренней среды организма (антигенным гомеостазом); он препятствует внедрению и распространению чужеродных веществ в организме, нейтрализует и разрушает их, удаляя из организма, а также обеспечивает их запоминание. 12 Глава 1 ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ 1.1. Строение иммунной системы Иммунная система представляет собой совокупность всех лим- фоидных органов и скоплений лимфоидных клеток организма, объединенных морфологически и функционально: тимус, лимфатические узлы, миндалины, селезенка, лимфоидные образования кожи и кишечника (аппендикс, пейеровы бляшки), лимфоциты костного мозга и крови. Все вместе они составляют единый «диффузный орган», объединенный общей функцией (рис.1.1). Масса этого органа 1,5-2 кг (1% массы тела). Клетки, осуществляющие иммунные реакции, называются иммуноцитами, а центральная фигура среди них – лимфоцит. Доля их среди других клеток крови у взрослого человека – 25- 30%. Различают центральные и периферические органы иммунной системы. Первые контролируют и регулируют периферические органы посредством продукции специализированных лимфоцитов и некоторых медиаторов. Центральным органом иммунопоэза является костный мозг. Здесь на первоначальных стадиях дифференцировки из полипотентных стволовых клеток образуются лимфоидные стволовые клетки, из которых впоследствии возникают две клеточные популяции: Т-лимфоциты и В-лимфоциты. Центральным органом клеточного иммунитета (Т-системы) является тимус. В нем происходит созревание и дифференцировка Т-лимфоцитов и выработка гормонов вилочковой железы, которые регулируют работу Т-системы иммунитета. Центральным органом системы гуморального иммунитета у птиц является сумка (бурса) Фабрициуса (вырост, отходящий от кишечника птиц в области клоаки), где производятся иммунокомпетентные В- лимфоциты. У млекопитающих аналогичные функции выполняет костный мозг. 13 Периферические органы иммунной системы представлены лимфоидными образованиями миндалин, селезенки, лимфатических узлов, кожи и кишечника, лимфоидной тканью слизистых оболочек и др. |