Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Инкапсулированные лимфоидные органы: тимус, селезенка, лимфатические узлы. Неинкапсулированная лимфоидная ткань: – лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT – mucosa associated lymphoid tissue), в том числе: – лимфоидная ткань, ассоциированная с желудочно-кишечным трактом (GALT - gut-associated lymphoid tissue): миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также особая субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ (IEL - intraepitelial lymphocytes); – лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами/бронхиолами (BALT - bronchus-associated lymphoid tissue), а также IEL слизистой оболочки дыхательной системы; – лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - nose- associated lymphoid tissue), а также IEL ее слизистой оболочки; – лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - vulvovaginal-associated lymphoid tissue), а также. IEL их слизистой оболочки. – особые субпопуляции лимфоцитов печени, которые в качестве лимфоидного барьера «обслуживают» кровь воротной вены, несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества. – лимфоидная подсистема кожи (SALT - skin-associated lymphoid tissue), включающая в себя субпопуляцию особых диссеминированных внутриэпителиальных лимфоцитов кожи (IEL) и регионарные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа. 14 – периферическая кровь – транспортно-коммуникационный компонент иммунной системы. Рис. 1.1. Локализация иммунной (лимфоидной) системы в организме человека (по P.M. Хаитову, Г.А. Игнатьевой, И.Г. Сидоровичу, 2000): 1 - кроветворный костный мозг; 2 - тимус; 3 - неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек; 4 - лимфатические узлы; 5 - сосуды лимфодренажа покровных тканей (афферентные лимфатические сосуды); 6 - грудной лимфатический проток (впадает в системную циркуляцию (кровь) через верхнюю полую вену); 7 - селезенка; 8 - печень: 9 - внутриэпителиальные лимфоциты 15 Центральные органы иммунной системы Костный мозг является поставщиком самоподдерживающейся популяции полипотентных стволовых клеток для всех ростков кроветворения, из которых развиваются лимфоциты, моноциты, гранулоциты, эритроциты, тромбоциты, макрофаги тканей. Лимфоидная стволовая клетка генерирует два типа клеток предшественников Т- и В-лимфоцитов, из которых и развиваются обе популяции лимфоцитов. Предшественники Т-лимфоцитов проходят через тимус, затем мигрируют в периферические лимфоидные органы, где под тимусным влиянием достигают окончательной степени зрелости, превращаясь в сенсибилизированные лимфоциты. Другая часть лимфоцитов остается в костном мозге, где созревает, превращаясь в В-лимфоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов, т.е. функции фабрициевой сумки птиц у млекопитающих выполняет костный мозг. Тимус (вилочковая железа) – центральный орган клеточного иммунитета. Опыты, проведенные иммунологами в университете штата Огайо в США на цыплятах по удалению лимфоидных органов показали, что у тимэктомированных животных пересаженная чужеродная ткань приживается, а способность продуцировать антитела хотя и снижена, но сохранена. При удалении сумки Фабрициуса у птиц, наоборот, сохраняется способность отторгать трансплантат и отсутствует способность вырабатывать антитела. Последующие исследования показали, что, несомненно, тимус – центральный орган иммунной системы, ответственный за различные проявления клеточного иммунитета, осуществляемого не антителами, а лимфоцитами, – противодействие патогенным грибам, вирусам, отторжение опухолей, чужеродных тканей (например, пересаженных органов). Предполагают, что часть тимоцитов, находясь в тимусе, взаимодействует с некоторыми тимусными эпителиальными клетками, избирательно экспрессирующими антигены II класса главного 16 комплекса гистосовместимости, в результате чего «выживающие» Т- лимфоциты приобретают способность узнавать «свои» маркеры; установлено, что в тимусе происходят элиминация клеток, способных реагировать против собственных антигенов (Т-клеточная толерантность), а также отбор Т- клеток, способных к одновременному распознаванию продуктов собственных МНС-генов вместе с чужеродными антигенами. Установлено, что сами тимоциты отличаются относительно низкой иммунологической активностью. Гормоны тимуса индуцируют процессы созревания Т- лимфоцитов из Т-клеток-предшественников, способствуют превращению незрелых лимфоидных клеток и часто 0-лимфоцитов в Т-клетки; активируют или депрессируют клетки, генетически запрограммированные для дифференцировки в Т-лимфоциты. Периферические органы иммунитета Лимфатические узлы - это «фильтры» для тканевой жидкости и лимфы. В лимфатических узлах, как и в тимусе имеются корковая и мозговая зоны. В корковой зоне находятся лимфоидные фолликулы, содержащие скопления делящихся В-лимфоцитов. В строме этих фолликулов имеются антигенпредставляющие фолликулярные дендритные клетки (ФДК), длительно сохраняющие антиген. Под влиянием антигенов В-лимфоциты пролиферируют и образуют герминативные (зародышевые) центры. После затихания иммунного ответа фолликул уменьшается в размерах. В паракортикальной зоне лимфатического узла расположены Т- лимфоциты и интердигитирующие дендритные клетки, отличающиеся от ФДК, которые представляют АГ для Т-лимфоцитов. Под паракортикальной зоной расположены мозговые тяжи, содержащие макрофаги, В- и Т-лимфоциты, а при активном иммунном ответе – множество плазматических клеток (зрелых В-лимфоцитов). Тяжи впадают в синус мозгового вещества, из которого выходит эфферентный лимфатический сосуд. 17 Лимфатический узел служит центральным местом развития иммунного ответа. При внедрении Аг может формироваться преимущественно В- клеточный (антитела) или Т-клеточный (Тх1) иммунный ответ, что сопровождается увеличением лимфатического узла – воспалением (лимфаденит). При Т-клеточном типе иммунного ответа на антиген наблюдается гиперплазия паракортикальных Т-зон лимфоузла, а при гуморальном ответе гиперплазируются В-зоны – лимфоидные фолликулы с появлением большого количества плазмоцитов. Селезенка. Если лимфатические узлы – «фильтры» лимфы, то селезенка служит фильтром крови. Селезенкапостроена аналогично тимусу и лимфатическим узлам. Основной структурный элемент – селезеночная долька. Лимфоидная ткань селезенки – белая пульпа, в ней есть тимуснезависимые и тимусзависимые зоны. В результате антигенной стимуляции в тимусзависимых зонах образуются лимфобласты, а в тимуснезависимых происходит пролиферация В-лимфоцитов и образование плазматических клеток. Лимфоидная ткань селезенки играет важную роль в резистентности организма к инфекциям и поддержании гомеостаза, так как в ней могут синтезироваться антитела. Печень выполняет важные иммунные функции. Она является мощным органом лимфопоэза в эмбриональном периоде и, возможно, у взрослых. В печени содержатся разные субпопуляции лимфоцитов, в том числе уникальные лимфоциты, сочетающие признаки Т- и NK-клеток. В синусоидах печени содержатся купферовские клетки – макрофаги печени, которые составляют 80% всех макрофагов тела. Печень синтезирует белки острой фазы (С-реактивный белок и связывающий маннозу лектин), а также белки системы комплемента. Лимфоидная ткань слизистых оболочек. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (mucosa associated lymphoid 18 tissue - MALT), является субэпителиальным скоплением лимфоидной ткани, не ограниченной соединительнотканной капсулой и расположенной в слизистых оболочках различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем). Она представлена глоточным лимфоидным кольцом Пирогова-Вальдейера, пейеровыми бляшками тонкой кишки, лимфоидными фолликулами аппендикса, лимфоидной тканью слизистых оболочек желудка, кишечника, бронхов и бронхиол, органов мочеполовой системы и всех остальных слизистых оболочек. Миндалины глоточного кольца,находясь в начале дыхательного и пищеварительного трактов, первыми соприкасаются со всевозможными антигенами, поступающими с пищей, водой и воздухом. Ткань миндалин содержит Т- и В-лимфоциты, макрофаги. Благодаря значительной поверхности крипт миндалин (200 см 2 ), макрофаги интенсивно взаимодействуют с антигенами, и через кровь и лимфу «информация» поступает в центральные органы иммунной системы. На поверхности миндалин кроме Т- и В-лимфоцитов находятся иммуноглобулины различных классов, макрофаги, лизоцим, интерфероны, простагландины. Все это способствует осуществлению миндалинами местной защитной функции. Лимфатическая система слизистой оболочки кишечника (GALT) является одной из наиболее изученных лимфоидных тканей всех слизистых оболочек (MALT). Подавляющее большинство (95%) неагрегированных лимфоидных клеток пищеварительного тракта диффузно расположены между эпителиальными клетками слизистой оболочки, причем в эпителиальном слое преобладают Т-цитотоксические лимфоциты, а в собственно пластине слизистой - Т-хелперы. Плазматические клетки имеют тенденцию к скоплению в собственной пластине слизистой. Примерно 85% их продуцирует иммуноглобулины А, 6-7% – иммуноглобулин М, 3-4% – 19 иммуноглобулин G и менее 1% – иммуноглобулин D и иммуноглобулин Е. В этом выражается основная роль лимфоидных образований слизистых – продукция димерного, секреторного иммуноглобулина A (SIgA). Кожа не только выполняет барьерные функции, но и является иммунокомпетентным органом. Кератиноциты вырабатывают цитокины (ИЛ- 1,3,5,6,7, ГМ-КСМ и др.), особенно после стимуляции и повреждения. В эпидермисе постоянно присутствуют Т-лимфоциты и дендритные клетки (ДК) – белые отросчатые эпидермоциты (клетки Лангерганца), связывающие и обрабатывающие антиген. Кровь относится также к периферическим органам иммунной системы. В ней циркулируют различные популяции лимфоцитов, моноциты, нейтрофилы. Перечисленные органы, расположенные в различных частях тела, представляют собой единый диффузный орган и связаны между собой в цельную систему иммунитета сетью кровеносных и лимфатических сосудов с помощью медиаторов иммунитета, а также нервной и эндокринной систем. Вопросы для самоконтроля 1. Какие органы относятся к центральным органам иммунной системы? 2. Какие органы относятся к периферическим органам иммунной системы? 20 1.2. ЭВОЛЮЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Среди проблем современной эволюционной иммунологии наиболее существенными является филогенетические отношения между неспецифическим (врожденным) и специфическим (адаптационным) иммунитетом и соответственно компонентов, обеспечивающих развитие врожденного и приобретенного иммунитета. Молекулярные и клеточные механизмы, обеспечивающие неспецифическую защиту у позвоночных животных, фактически не отличаются от проявления такой защиты у беспозвоночных. Основной формой защиты является фагоцитоз – наиболее древний и общий клеточный механизм, который совместно с естественными гуморальными факторами обеспечивает мощную линию неспецифической защиты от патогенных микроорганизмов. Естественная клеточная цитотоксичность как неспецифическая форма защиты от трансформированных собственных или трансплантированных чужеродных клеток хорошо охарактеризована у млекопитающих. Клетками- эффекторами, наряду с Т-лимфоцитами и активированными макрофагами, разрушающими мишени, являются натуральные киллеры. Естественная цитотоксичность, реализуемая, главным образом, лейкоцитами обнаружена и у беспозвоночных. Она описана у губок, кишечнополостных, кольчатых червей, моллюсков, членистоногих, оболочников. Функциональная идентичность между целомоцитами беспозвоночных и НК-клетками млекопитающих, их филогенетическая преемственность, подтвер- ждаются наличие рецепторов, свойственных НК-клеткам млекопитающих: CD56 (NKH-1) и CD158b (KIR), относящихся к суперсемейству иммуноглобулинов. При этом отмечено отсутствие главных рецепторов субпопуляций Т-клеток: CD4, CD8, CD3. Цитокины, обеспечивающие развитие межклеточных контактов, обнаружены у различных классов животных. У губок - TNFα, у иглокожих, морских звезд – IL-1, 2, 6, IFNγ, костные рыбы – IL-1,2,6, птицы – IL-1, 2, 6, 21 IFNγ, IFNα, MIF, TGFβ, млекопитающие – IL-1, 2, 6, IFNγ, IFNα, MIF, TGFβ, TNFα. У беспозвоночных элементы системы комплемента активируются по альтернативному пути, так как у них отсутствуют секретируемые антитела. Независимо от того, по какому пути пошла активация системы комплемента (имеются в виду позвоночные животные), результатом такой активации на заключительной стадии является образование одних и тех же эффекторных молекул. Белки системы комплемента способны выполнять три основные функции: выступать в качестве медиаторов воспаления (С4а, СЗа, С5а), выполнять функцию опсонинов, взаимодействующих с патогеном (СЗb), образовывать на поверхности чужеродной клетки литический комплекс (С5b, С6, С7, С8, С9). В настоящее время известно около 400 антимикробных факторов, которые представлены не только у беспозвоночных, но также у позвоночных животных и у растений. Основные из них – диптерицин, аттацин, дрозоцин, цекропин, дефенсин и др. обладают бактерицидной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов. Белки появляются в гемолимфе уже через 3-10 часов после заражения и сохраняются в организме около 60 дней. Защитные механизмы у дрозофилы активируются двумя различными сигнальными путями. Один из них, получивший название Toll активирующий путь, контролирует резистентность к грамположительным бактериям и грибам. Второй, обозначаемый как Imd – обеспечивает защиту от грамотрицательных бактерий. Путь активации антимикробных пептидов представлен рядом последовательных событий: поглощением патогена фагоцитирующими клетками, отсутствием прямого взаимодействия патогенов или их компонентов с Toll-рецептором. В сравнительно-эволюционном плане существенным является информация о том, что клетки млекопитающих 22 имеют Toll-подобные рецепторы (англ. Toll like receptors – TLRs). Всего к настоящему времени обнаружено десять таких гомологичных рецепторов. Известно селективное взаимодействие TLRs с определенными продуктами патогенов: TLR2 распознает пептидогликаны и бактериальные липополисахариды, TLR3 – двойную спираль РНК, TLR4 – липополисахарид и липотейхоевую кислоту. TLR5 – флагеллин, TLR6 – липопептиды микоплазмы. Если активация Toll-рецептора не связана с прямым взаимодействием с патогеном или его компонентами, то TLR, напротив, получает прямой сигнал от патогена через ассоциированный с TLR комплекс. Т-система иммунитета. Тимус как центральный орган иммунной системы представляет собой эволюционное приобретение позвоночных животных. У всех беспозвоночных он отсутствует, даже в зачаточной форме. Возникновение данного органа у примитивных позвоночных животных было бесспорно ключевым событием в эволюции иммунитета. Появление специальной органной структуры, основное назначение которой – генерализация в онтогенезе Т-клеточного пути развития, значительно повысило эффективность работы всей системы специфической иммунной защиты. Именно в тимусе происходит формирование основных функционально самостоятельных субпопуляций Т-клеток, именно в тимусе медиаторы иммунитета находят свое наиболее эффективное выражение в регуляции созревания Т-клеточного пула и, наконец, именно от тимуса зави- сит заселение периферии дифференцированными эффекторными и регуляторными клетками, принимающими непосредственное участие в иммунном реагировании. Тимус выявлен у миног, хрящевых и костных рыб, амфибий и рептилий. У них же развивается ответ на Т-клеточные митигены. Определяющим признаком Т-клеток у млекопитающих является наличие мембранного Т-клеточного антигенраспознающего рецептора (ТКР) двух типов: ТКР и ТКР 23 Рис.1.2. Дифференцировка, созревание и миграция Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы (по Д. Мейл, Дж. Бростофф, 2007). Претимические Т-клетки направляются в закладк тимуса и проникают в нее через кортикомедуллярное соединение. В субкапсулярном слое они пролиферируют, превращаясь в лимфобласты. Многие из этих клеток тесно контактируют с эпителиальными клетками-«нянями» тимуса. В этом слое клетки тимуса впервые экспрессируют CD8, а затем CD4 на низком уровне. В них происходит также перестройка (реаранжировка) TCR-генов, и начинается экспрессия небольшого количества продуктов этих генов на клеточной поверхности. Созревающие клетки перемещаются в более глубокие слои корковой зоны и контактируют здесь с эпителиальными клетками. Последние удлиняются и ветвятся, создавая большую поверхность для контакта с тимоцитами. В результате контакта TCR тимоцитов взаимодействует с молекулами МНС эпителиальных клеток, и происходит позитивная селекция. 24 Клетки, которые не подверглись селекции, погибают через апоптоз и фагоцитируются макрофагами. Во время миграции тимоцитов из субкапсулярного слоя в более глубокую корковую зону в них повышается экспрессия CD3, TCR, CD4 и CD8. В кортикомедуллярном соединении происходит делеция аутореактивных тимоцитов, т.е. клеток, чьи TCR распознают аутоантигены, презентируемые медуллярными эпителиальными клетками тимуса и макрофагами (негативная селекция). После этой стадии формируются клетки, экспрессирующие либо CD4, либо CD8. Они покидают тимус, мигрируя на периферию через специальные сосуды кортикомедуллярного соединения (рис1.2). В-система иммунитета. В отличие от Т-системы, первые признаки которой обнаруживаются у первично- и вторичноротых беспозвоночных и даже у некоторых видов простейших многоклеточных – губок и кишечнополостных (данные по аллотрансплантационному отторжению), В- система исторически развивалась скорее всего только в пределах подтипа позвоночных животных. Анализ способности к антителопродукции в филогенетическом ряду ясно указывает на постепенное усиление этой иммунологической функции от менее организованных позвоночных животных к более совершенным их формам. Так антителопродуцирующая функция возрастает от минимальной у костных рыб, рептилий до выраженной у птиц и млекопитающих. В современной иммунологии IgG млекопитающих рассматривается как полифункциональная адаптерная молекула, которая, с одной стороны, взаимодействует с антигеном с помощью специфических антигенсвязывающих центров, а с другой – запускает эффекторные функции, такие, как активация системы комплемента и связывание с рядом Fcy-рецепторов, приводящее к опсонизации чужеродных клеточных элементов. Антиген-связывающий центр рассматривается как основной идиотип (уникальный участок) антитела, 25 который может взаимодействовать и с антигеном, и со специфическими антиидиотипическими антителами. Филогенез клеток иммунной системы. В настоящее время достаточно хорошо изучен клеточный состав представителей основных, крупных таксонов: губок, кишечнополостных, моллюсков, иглокожих и др. Однако, функциональная активность клеток упомянутых таксонов по отношению к работе иммунной системы, их рецепторная характеристика оставляют желать лучшего. Так установлено, что макрофагальные и лимфоцитоподобные клетки (возможно НК) иглокожих имеют рецепторы, гомологичные CD56 (NKH-1) и CD158b (KIR), известные как маркеры НК клеток млекопитающих. Относительно недавно была описана субпопуляция Т- клеток, представляющая собой промежуточную форму между НК-клетками и Т-лимфоцитами. Клетки этой субпопуляции имеют Т-клеточные антигенраспознающие рецепторы и в то же время маркер НК-клеток - CD56. Следующий этап – это формирование Т-клеток, имеющих ТКР -типа. В отличии от ТКР данный тип рецептора не способен к распознаванию классических молекул I и II классов МНС, процесс рекомбинации генов ТКР происходит вне Тимуса, такой рецептор обладает лишь ограниченной способностью к распознаванию антигена, он часто включен в аутоиммунный процесс. Все эти факты говорят о более древнем происхождении ТКР по сравнению с ТКР -типом. Дальнейшее эволюционное развитие – это возникновение Т -клеток, зависящих от тимуса и обладающих механизмом рекомбинации при образовании ТКР. Начальной стадией эволюционного развития данного типа следует, вероятно, считать хрящевых рыб, которые имеют как ТКР , так и ТКР На эволюционном пути от НК-клеток к Т-лимфоцитам сохранилось несколько общих рецепторов, указывающих на филогенетическую связь между этими клетками. Среди них: CD2 – рецептор для молекулы адгезии LFA-3, упоминавшийся CD56, CD94 – рецептор, взаимодействующий с молекулами класса I МНС. 26 Начальные этапы филогенетического развития В-клеток не определены. Очевидным, однако, является то, что CD5 + В-клетки предшествовали классическим В-клеткам. СВ5 + В-клетки характеризуются низкой аптнгенраспознающей специфичностью, направленной главным образом против углеводных компонентов бактериальных клеток, ранним появлением в онтогенезе, доминирующей продукцией эволюционно наиболее раннего изотипа иммуноглобулинов – IgM. Одним из завершающих этапов в эволюционном развитии клеток иммунной системы является возникновение полноценных В-клеток, клонально организованных и обладающих высокоаффинными антигенраспознающими рецепторами (sIg) (рис.1.3). Рис.1.3. Гемопоэз клеток иммунной системы, происходящих от плюрипотентной стволовой клетки (по Д. Мейл, Дж. Бростофф, 2007) Становление и развитие иммунной системы в онтогенезе В онтогенезе иммунной системы человека отчетливо различаются несколько периодов (табл.1.1). 27 Таблица 1.1. Основные периоды онтогенеза иммунной системы Период Характеристика Сроки 1 2 3 Закладка первичных органов и начальная дифференцировка клеток иммунной системы 6 нед. – 9 мес. (эмбрион – плод) Совершенствование и формирование зрелой иммунной системы С момента рождения до 16 – 18 лет Зрелость, максимальная функциональная активность иммунной системы От 16 – 18 до 55 – 60 лет V Старение, снижение функции иммунной системы После 55 – 60 лет Первичным источником полипотентных (стволовых) клеток (являющихся родоначальниками всех иммунокомпетентных клеток), способных дифференцироваться в гемо- и лимфопоэтические линии, является желточный мешок. Эти клетки, начиная с 6-й недели внутриутробной жизни, мигрируют из желточного мешка в фетальную печень, вилочковую железу и костный мозг. Закладка вилочковой железы (тимуса) – важнейшего органа иммунной системы, происходит на 6-7-й неделе внутриутробного развития в области 3- го жаберного кармана в виде эпителиальной структуры с элементами мезенхимы. На 7-8-й неделе тимус «заселяется» стволовыми клетками, происходящими из печени, и приобретает черты своеобразного лимфоэпителиального образования, которое мигрирует в средостение. У 14- недельного плода в тимусе уже отчетливо различаются 2 слоя: - кора, содержащая большое количество лимфоцитов; - мозговая часть с относительно низким их содержанием. 28 К концу 3-го месяца беременности в мозговом слое железы появляются характерные образования – тельца Гассаля. На этом заканчивается её формирование. В вилочковой железе лимфоциты дифференцируются на кортикальные и медуллярные, последние представляют собой иммунокомпетентные клетки – тимоциты, поступающие в кровоток. Иммунологически незрелые кортикальные тимоциты, несущие антигены дифференцировки CD1, CD2, могут обнаруживаться в крови. Кортикальные тимоциты не имеют общего маркера Т-клеток и лишены антигенов HLA (human leucocyte antigen). Зрелые (медуллярные) тимоциты имеют маркеры CD3, CD5, CD4, CD8 и антигены HLA 1-го и 2-го классов. Дифференцировка кортикальных и медуллярных тимоцитов происходит до 14 недели внутриутробного развития (табл.1.2). Таблица 1.2. Изменение массы лимфоидных органов и содержания лимфоцитов в крови в зависимости от возраста (Frenkell.D., 1978) Возраст Средняя масса, г Число лейкоцитов в крови, х10 9 /л Лимфоциты, % Тимус Селезенка Плод, 5 месяцев 1,2 1,6 - - Новорожденный 11 11 18,1 (9-31) 31 3 месяца 19,5-31 13 11 (5,5-18) 57 1 год - 26 11,4 (6-17,5) 61 2 года 23-55 33 10,6 (6-17) 59 6 лет 28,5 58 8,5 (5-14,5) 42 14-16 лет 21 93 7,8 (4,5-13) 35 Взрослые 18,6 150 7,5 (4,5-11,5) 33 Антигены HLA появляются между 8-9-й неделями внутриутробного развития. Закладка селезенки начинается с 5-й недели. Начало 29 функционирования костного мозга относят к 11-12-й неделе. В этот период он также как селезенка и лимфоузлы активно заселяется лимфоцитами. Однако в промежутке между 10-й и 16-й неделями самым значительным источником этих клеток продолжает оставаться печень плода, где их число превышает суммарное количество лимфоцитов, содержащихся в вилочковой железе, селезенке и костном мозге. Закладка лимфоузлов начинается на 4-м месяце фетального периода, а формирование стромы и синусов лимфоцитов завершается лишь в постнатальном периоде. К 12 неделе лимфоциты составляют 50% всех клеток. Т-лимфоциты выявляются в тканях плода примерно на 40-й день внутриутробного развития – сначала в печени и костном мозге, затем в тимусе и селезенке. Антигены тканевой гистосовместимости выявляются на тимоцитах плода на 14 неделе внутриутробного развития. Естественные киллеры (ЕК), не имеющие маркеров Т- или В-клеток, появляются у плода на 9-й неделе гестации. Однако имеются основания считать, что их функция во внутриутробном развитии низка и недостаточна для элиминации инфицированных клеток организма. В-клетки и степень их зрелости определяется по наличию на мембране иммуноглобулинов и рецепторов к их Fc-фрагментам, к комплементу (CR), а также к поликлональным В-активаторам (липополисахариду, липопротеину и др.). На ранних стадиях онтогенеза первым на мембране В-лимфоцитов появляется IgМ, далее его плотность уменьшается и начинают появляться IgD, затем IgG, IgА, IgЕ. Человеческие эмбрионы уже на 15 неделе обнаруживают зрелый характер экспрессии IgG на В-клетках. Рецепторы Fc и CR (комплементарные) появляются несколько позднее. К 19-й неделе внутриутробной жизни кровь плода содержит все компоненты комплемента. Содержание компонентов С3 и С4 в крови плода к моменту родов достигает 50-75% уровня, определяемого у матери. Примерно к 3-му месяцу постнатального периода жизни содержание основных 30 компонентов классического пути активации комплемента достигает величин, определяемых у взрослых. У новорожденных низка цитотоксическая активность Т-лимфоцитов и ЕК. Кожные пробы при постановке тестов гиперчуствительности замедленного типа (ГЗТ) ослаблены или отрицательны. Особенности регуляции связаны с ограниченной продукцией интерлейкинов и интерферонов. Также ослаблены процессы активации системы комплемента по альтернативному пути. Физиологический дефицит IFNγ (интерферона- гамма) определяет слабую антивирусную защиту в первые недели жизни и недостаточную активность ЕК. Число В-лимфоцитов в крови новорожденных выше, чем у взрослых в 4-5 раз. Однако их функциональная активность ограничена. Гуморальный иммунитет новорожденных обеспечивается материнскими IgG, которые защищают его организм от полиовирусов, вирусов краснухи, вирусов кори, менингококков, стрептококков, возбудителей коклюша, столбняка, дифтерии. В лимфатических узлах детей могут длительно сохраняться микроорганизмы. При персистирующих вирусных или паразитарных инфекциях (цитомегаловирусы, вирусы Эпштейна-Барр, вирусы простого герпеса, токсоплазмы, микобактерии и др.) наряду с лимфоузлами нередко увеличена селезенка. Дети, родившиеся с внутриутробными вирусными инфекциями, становятся резервуаром заболеваний, поражающих чувствительных к ним сверстников и взрослых. Активность Th низка у новорожденных и детей первого года жизни, но возрастает на втором году жизни. К этому времени окончательно созревает и продукция компонентов системы комплемента. Воздействие различных антигенов на первом году жизни проявляется как первичный гуморальный иммунный ответ, характеризующийся повышением синтеза антител класса IgМ. Клетки, несущие иммунологическую память, в этом случае не появляются. С возрастом 31 происходит переключение гуморальных реакций иммунного ответа на синтез IgG – антител, что обеспечивается генами переключения или switch-генами. Способность к синтезу собственных IgG появляется на втором месяце жизни. К концу первого года жизни в крови ребенка количество IgG составляет 50- 60%, а IgА – 30% от концентраций аналогичных иммуноглобулинов взрослых. К концу 2-го года жизни содержание IgМ и IgG составляет уже около 80% от показателей взрослых, а IgА около 40%. Секреторный IgА и секреторный фрагмент S полностью отсутствуют у новорожденных и появляются в секретах после 3-го месяца жизни, что позволяет говорить о недостаточности системы местного иммунитета у детей раннего возраста. При грудном вскармливании эта недостаточность частично компенсируется sIgA материнского молока. Содержание в крови субклассов IgG достигает уровня взрослых в различные сроки: IgG 1 и IgG 4 в возрасте 8 лет, а IgG 3 – в 10 лет, IgG 2 – в 12 лет. Дефицит IgG 2 и IgG 4 в раннем возрасте определяет низкую резистентность ребенка к таким агентам, как пневмококки, менингококки и др. Формирование и становление иммунной системы проходит через ряд критических периодов. I. Во внутриутробном развитии критическим следует считать возраст 8– 12 недель, когда происходит дифференцировка органов и клеток иммунной системы. Иммунный аппарат эмбриона и плода весьма чувствителен к повреждающим воздействиям химической (лекарства, наркотики и др.), биологической (инфекции), физической (радиация, механические воздействия) природы. Последствия этих повреждений могут проявиться уже после рождения в форме врожденной иммунопатологии (иммунодефицит, аллергия, аутоиммунитет). Иммунная система беременной женщины проявляет терпимость к чужеродным антигенам в составе развивающегося 32 плода. Толерантность в этот период обусловлена следующими обстоятельствами: - трофобласт, как плацентарный барьер, изолирует кровоток плода от кровотока матери. Концентрация антигенов гистосовместимости плода на трофобласте очень мала. Таким образом, малоантигенные клетки трофобласта изолируют иммуногенные клетки плода; - плацента и плод синтезируют группу иммуносупрессивных веществ, которые активно подавляют реакции отторжения; - в организме беременной женщины происходит перестройка цитокиновой регуляции иммунных процессов, в результате запускается избирательная супрессия реакций против чужеродных антигенов плода. При этом сохраняется иммунореактивность против всех других антигенов, в том числе бактериальных и вирусных; - плацента ограждает плод от проникновения Т- и В-лимфоцитов на ранних этапах развития эмбриона. Вместе с тем материнские антитела класса IgG свободно проникают через плаценту. Особенно активный трансплацентарный транспорт материнских иммуноглобулинов происходит в конце срока беременности. Именно этим обстоятельством объясняется очень высокий уровень IgG в крови доношенных новорожденных, часто превышающий их концентрацию в организме матери. У недоношенных новорожденных этот показатель существенно ниже. Продукция собственных антител иммунной системой плода при нормальной беременности, без антигенного раздражения, происходит, но с очень низкой интенсивностью. Уже с 10-й недели начинается синтез молекул IgМ, с 12-й – IgG, с 30-й – IgА, но концентрация их невелика. Таким образом, к моменту рождения здорового ребенка основную массу антител в его организме составляют материнские IgG, которые направлены против разнообразных инфекционных агентов. Вместе с 33 тем еще на внутриутробной стадии развития организма иммунная система реагирует на бактериальные, вирусные и иные чужеродные антигены усиленным синтезом преимущественно IgМ-антител. Такова особенность иммунной реакции плода на инфекционную, а также иную патологию, поэтому повышенный уровень IgМ в пуповинной крови новорожденного – индикатор внутриутробной антигенной стимуляции, чаще всего результат перенесенной внутриутробной инфекции. II. Первым критическим периодом после рождения является период новорожденности, когда организм внезапно встречается с огромным количеством антигенов. Иммунная система подвержена сильным супрессорным влияниям. Отмечается функциональный дисбаланс Т- лимфоцитов, несоответствие эпитопов CD или ОКТ супрессорной или хелперной функциями клеток. Определяется расхождение фенотипа и функций Т-лимфоцитов, которое можно объяснить тем, что: супрессорную функцию выполняют не только CD8-лимфоциты, но и другие клетки (незрелые тимоциты, CD4 – индукторы супрессии, нулевые супрессоры и др.). При этом все Т-лимфоциты новорожденных несут маркер незрелости CD1а (ОКТ6), исчезающий в зрелых клетках. На В-лимфоцитах экспрессированы типичные антигены CD19, CD20, CD23, CD25, но лишь ограниченное их число способно к синтезу и секреции иммуноглобулинов и только класса IgМ. Процессинг антигенов снижен в силу и функциональной слабости фагоцитов. Низкая активность естественных киллеров сочетается с ограниченным синтезом IFN . Для этого периода характерна низкая резистентность по отношению к условно-патогенной гноеродной грамотрицательной микрофлоре, некоторым вирусам (вирусы простого герпеса, цитомегаловирусы, Коксаки В). Отмечается склонность к генерализации микробно-воспалительных процессов (септические состояния). 34 III. Второй критический период (3-6 месяцев) характеризуется ослаблением пассивного гуморального иммунитета в связи с катаболизмом материнских антител. В этот период сохраняется супрессорная направленность иммунных реакций при выраженном лимфоцитозе. На большинство инфекционных антигенов развивается первичный иммунный ответ с преимущественным синтезом IgМ-антител, не оставляющим иммунологической памяти. Дети сохраняют очень высокую чувствительность к РС-вирусу, вирусам парагриппа, аденовирусам. Проявляется недостаточность местного иммунитета (повторные ОРВИ), многие наследственные иммунодефициты, нарастает частота пищевой аллергии. IV. Третий критический период – 2-й год жизни. В этом периоде сохраняется первичный характер иммунного ответа на многие антигены, однако, синтез IgМ-антител переключается на образование антител класса IgG. В этот период дифференцируются клоны В-лимфоцитов, синтезирующие субклассы IgG 1 и IgG 3 . Однако синтез субклассов IgG 2 и IgG 4 запаздывает. Супрессорная направленность иммунной системы сменяется преобладанием хелперной функции по отношению к В-лимфоцитам, синтезирующим IgМ, IgG 1 , IgG 3 . Система местного иммунитета остается неразвитой, дети чувствительны к респираторным вирусам. В этот период начинают проявляться многие минорные аномалии иммунитета, иммунокомплексные, аутоиммунные болезни. Проявление иммунологического диатеза (атопия, аутоиммунный диатез) четко не дифференцируются. Дети особенно склонны к повторным вирусным и бактериальным заболеваниям органов дыхания. V. Четвертый критический период – 4-6 год жизни. В этом возрасте отмечается второй перекрест в содержании форменных элементов крови. Средняя концентрация IgG и IgМ в крови соответствует уровню взрослых, уровень IgА в плазме еще не достигает окончательных значений, содержание IgЕ в крови достигает максимальных величин. Система местного иммунитета у большинства детей завершает свое развитие. Данный период 35 характеризуется высокой частотой атопических, паразитарных иммунокомплексных заболеваний, проявлением поздних иммунодефицитов. Формируются многие хронические заболевания полигенной природы. VI. Пятый критический период – подростковый возраст (у девочек с 12- 13 лет, у мальчиков с 14-15 лет). Пубертатный скачок роста сочетается с уменьшением массы лимфоидных органов. Повышение секреции половых гормонов (прежде всего андрогенов) ведет к подавлению клеточного звена иммунитета и стимуляции его гуморального звена. Половые гормоны у мальчиков подростков оказывают более выраженное влияние на количество клеток, экспрессирующих HLA-DR + и на число циркулирующих CD19 (В-лимфоциты), а у девушек – на более высокое соотношение CD4:CD8 клеток. Тяжесть атопических заболеваний у многих подростков ослабевает. Окончательно формируется сильный и слабый типы иммунного ответа. Усиливается воздействие экзогенных факторов на иммунную систему. Отмечается новый подъем хронических воспалительных, аутоиммунных, лимфопролиферативных и некоторых вирусных заболеваний. Процессы становления иммунной системы могут замедляться или вести к иммунодефициту под влиянием многих факторов. Такими факторами могут быть воздействие ксенобиотиков на иммунную систему в период закладки и дифференцировки её органов и клеток; внутриутробные инфекции лимфотропными ДНК-вирусами (цитомегаловирусы, вирусы простого герпеса тип 1 – 6), а также вирусом краснухи. В этом же ряду стоят РНК- содержащие вирусы, вызывающие инфекции органов дыхания или пищеварительного тракта; полигенно наследуемые иммунодиатезы; малые (компенсированные) аномалии иммунной системы; классические иммунодефициты; ятрогенные и экопатогенные влияния на иммунную систему в критические периоды развития. В это время устанавливается тот фенотипический вариант иммунного статуса, который впоследствии будет определять сильный или слабый тип 36 иммунного ответа организма взрослого человека на различные антигенные стимулы. Вместе с тем, у большинства подростков аллергические заболевания протекают уже легче, чем раньше. В течение нескольких лет происходит постепенное выравнивание всех систем иммунорегуляции с выходом на «взрослый» фенотип иммунного статуса. Согласно данным литературы увеличение продолжительности жизни населения сопровождается ростом иммунопатологии, включая аллергические и аутоиммунные заболевания. Дисфункции иммунных механизмов, развивающиеся с возрастом, играют существенную роль в увеличении числа онкологических заболеваний. В связи с этим анализ возрастных изменений параметров, характеризующих функцию иммунной системы, представляет непосредственный практический интерес, а изучение нормальных показателей работы иммунной системы позволяет определить границы оптимальной деятельности системы иммунитета в разных возрастных периодах. Снижение процентного содержания лимфоцитов в кровотоке может быть связано с изменением миграции клеток из центральных органов иммунной системы. Действительно, относительное содержание клеток "наивного фенотипа" (CD45RA) изменяется с возрастом и имеет максимум в периоде 31–50 лет, затем показатель постепенно снижается. Различия относительного содержания этих клеток в кровотоке между младшими и старшими возрастными группами (61–80 лет) достоверны. Возрастной минимум процентного содержания CD45RA-клеток "наивного фенотипа" установлен в самой старшей из изученных групп (71–80 лет). Полученные данные в целом соответствуют сложившимся представлениям о возрастной инволюции центральных органов иммунной системы, что, вероятно, сопровождается уменьшением продукции и выхода лимфоцитов в циркуляцию. 37 В субпопуляционном спектре лимфоцитов отмечено также снижение с возрастом абсолютного и относительного содержания клеток, экспресси- рующих маркер готовности к Fas-зависимому апоптозу (CD95). Известно, что апоптоз в периферических органах иммунной системы является ведущим механизмом элиминации аутореактивных клонов лимфоцитов. Снижение количества лимфоцитов с готовностью к апоптозу может лежать в основе увеличения частоты аутоиммунной возрастной патологии. Вместе с тем индекс реализации апоптоза, т. е. процент лимфоцитов с апоптотически измененным ядром по отношению к общему количеству клеток с готовностью к апоптозу (CD95), постепенно от десятилетия к десятилетию жизни нарастает, достигая максимума в самой старшей возрастной группе. Характерным изменением со стороны IgA, IgG было закономерное нарастание их уровней от десятилетия к десятилетию жизни у обследованных с возрастным максимумом их содержания в самой старшей из изучаемых групп. Достоверных изменений уровня IgM у обследованных разного возраста не установлено. При изучении системы комплемента достоверно значимых изменений общей активности системы и активности отдельных ее показателей не выявлено. Таким образом, при анализе динамики показателей иммунной системы у обследованных без клинических признаков иммунопатологии по десятилетиям жизни в возрастном периоде от 30 до 80 лет выявлены закономерное снижение с возрастом процентного содержания лимфоцитов "наивного фенотипа" (CD45RA), нарастание индекса реализации апоптоза этих клеток, сопровождающееся постепенным снижением относительного и абсолютного содержания лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к Fas-зависимому апоптозу, увеличение уровней иммуноглобулинов вторичного иммунного ответа. 38 Иммунная система при старении. С возрастом, у большинства лиц после 55 – 60 лет наблюдается постепенное, все более глубокое угнетение иммунитета. Скорость этого процесса имеет сугубо индивидуальный характер. Доказано, что абсолютное количество Т- и В-клеток при этом не снижается, однако изменяется их функциональная активность. У лиц старческого возраста (после 80 лет) особенно страдают функции Т-системы иммунитета, в частности, способность распознавания аллоантигенов макрофагами и лимфоцитами, угнетена активность хелперных Т-клеток (как Th2, так и Th1), извращена супрессорная функция иммунной системы. Весьма вероятен дисбаланс в системе цитокиновой регуляции иммунных реакций. В связи с расбалансировкой системы физиологической иммунорегуляции при старении возрастает частота злокачественных образований и аутоиммунных нарушений. Ко всему прочему, из-за снижения активности метаболических процессов в фагоцитах и других клетках, ответственных за функцию неспецифической антиинфекционной реактивности, у пожилых лиц учащаются хронические и вялотекущие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции. Таким образом, типичные болезни старческого возраста непосредственно связаны с подавлением иммунореактивности вследствие глубоких изменений в популяционной структуре Т-клеток и их функций, а также из-за снижения активности клеток, участвующих в реализации неспецифических клеточных и гуморальных реакций. Вопросы для самоконтроля 1. Назовите основные этапы становления иммунной системы. 2. Перечислите особенности основных критических периодов становления иммунной системы. |