Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Интерлейкин 1 (IL-lα, IL-1β). IL-1 представляет собой систему из трех молекул: IL-lα, IL-lβ, IL-IRa (антагонист рецептора IL-1) и двух рецепторов IL- 1R1 и IL-1RII. IL-lα и IL-lβ кодируются разными (хотя и тесно сцепленными) генами и различаются по структуре. Гомология их белковой структуры составляет лишь 26%. Несмотря на незначительную гомологию, IL-lα и IL-1β конкурируют за один и тот же рецептор. Преобладающей формой IL-1 является IL-lβ. Биологические свойства IL-lα и IL-lβ очень сходны, либо идентичны. IL-lα активирует преимущественно Т-лимфоциты, обладает аутокринным и паракринным действием, в то время как IL-lβ - многофункциональный цитокин с широким спектром действия, играет ключевую роль в развитии и регуляции 90 неспецифической защиты и специфического иммунитета, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. Основными продуцентами IL-1β являются макрофаги и моноциты. В синтезе данного цитокина также могут принимать участие лимфоциты, фибробласты. Клетки-мишени - иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и др. IL-lβ инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофилы, Т- и В- лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, цитокинов (IL-2, 3, 6, TNF-a), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов. IL- lβ повышает хемотаксис, Фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, оказывает пирогенный эффект и др. IL-1 участвует в регуляции температуры тела, а его повышенная продукция приводит к развитию лихорадки. Известны факторы, снижающие биологическую активность IL-1. К ним, прежде всего, относят глюкокортикоиды и простагландины. Из экзогенных факторов следует указать на циклоспорин А. В сыворотке крови лиц, которым был введен эндотоксин, в моче лихорадящих больных, а также в культуральной жидкости моноцитов, активированных in vitro, может быть обнаружен полипептид, специфически снижающий активность IL-1. Повышение уровня IL-1 наблюдается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая септический шок, воспалительное поражение кишечника, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа. Сильное повышение уровня IL-1 приводит к гипотензии, анорексии, разрушению хрящей в суставах. Эндотелиальные клетки сосудов человека под влиянием IL-lα и IL-lβ секретируют полипептиды, подобные тромбоцитарному фактору роста. Эти полипептиды могут стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию и вызывать освобождение сосудистых медиаторов воспаления, что при значительном увеличении указанных цитокинов может привести к диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. При множественных травмах в плазме наблюдается высокий уровень IL-1, IL-2, IL-6, и особенно резко 91 увеличен уровень TNF. Отторжение почечного трансплантата сопровождается увеличением уровня IL-1, IL-6, TNF в плазме. Угроза прерывания беременности сопровождается увеличением продукции мононуклеарами периферической крови IL-1 и увеличением экспрессии рецептора IL-2 в субпопуляции Т- клеток. IL-lβ принадлежит существенная роль в патогенезе СПИДа. При псориазе синтез IL-lα и IL-1β не снижается, но падает их функциональная активность. Низкая активность IL-1 может быть обусловлена генетически (возможно наследование аллеля гена IL-1, определяющего синтез IL-1 нормального содержания, но со слабой функциональной активностью). Повышенный уровень IL-1 отмечают при остром и хроническом миелоидном лейкозе. Увеличен уровень в плазме IL-1, IL-6, TNF при волосатоклеточном лейкозе. IL-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза (поздние - подавляет, будучи антагонистом эритропоэтина). IL-lβ подавляет развитие В- лимфоцитов, участвует в выборе направления гемопоэза между миело- и В- лимфопоэзом (в пользу первого). Показано, что IL-1 эффективен в отношении таких бактерий как P. aeroginosa, Klebsiella pneumoniae, S. typhimurium, E. coli, S. aureus, S. pneumoniae, Listeria monocytogenes. Многие микроорганизмы обладают способностью снижать эндогенную продукцию IL-1, поэтому введение препаратов IL-1 на ранних стадиях инфекции может быть весьма эффективно. Существует антагонист IL-1 - IL-IRa, который выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL-1. IL-1Ra является мономерным гликозилированным белком с молекулярной массой 25 kDa, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с рецепторами IL-lαс той же аффинностью, что IL-1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала. In vivo баланс между IL-1 и IL-IRa играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL-1Ra 92 наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL-1Ra коррелируют с благоприятным прогнозом. Недостаточная продукция IL-1Ra значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе. Предшественник интерлейкина 1β (npe-IL-lβ). IL-1 синтезируется в форме предшественников макрофагами, эндотелиальными и мезенхимальными клетками, В-лимфоцитами, а также клетками других тканей. IL-1β приобретает способность связываться с рецептором для IL-1 только после ферментативного расщепления, в результате которого образуется конечный продукт с молекулярной массой 17,5 kDa. Этот процесс катализируется определенным ферментом - IL-lβ-конвертирующим энзимом, совсем недавно переименованным в каспазу-1. Было показано, что в эндотелиальных клетках и клетках артерий стимуляция с помощью лиганда CD40 ведет к процессингу предшественника IL-lβ и высвобождению биологически активного IL-1β, тем самым, указывая как на механизм ICE- активации в воспалительном процессе при атерогенезе и других патологических состояниях, так и на новый механизм активации IL-lβ в клетках сосудов. Рецептор интерлейкина 2 (IL-1RІІ). Рецепторы IL-1 I типа (IL-1R1) экспрессируется на многих клетках: Т-лимфоцитах, тимоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах и др. Тип II рецепторов (IL-1RII) характерен для В-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов. Эти два рецептора имеют различные характеристики связывания с IL-lα и IL-lβ. Обычно IL-lα лучше связывается с RI, а IL-lβ – лучше с RII. В сыворотке были выявлены растворимые формы обоих рецепторов. Кроме того, был обнаружен дополнительный белок-рецептор (IL-lR-AcP). Этот дополнительный белок образует комплексы с IL-1 RI, после чего он связывается либо с IL-lα, либо с IL-lβ и увеличивает аффинность этого рецептора к IL-1. Число рецепторов на клетках невелико и составляет, как 93 правило, несколько десятков или сотен. Оба типа рецепторов представляют собой трансмембранные гликопротеины с Ig-подобной структурой внеклеточного участка молекулы. Между ними имеется 28% гомологии. Антагонист рецептора IL-1 (IL-1Rα). IL-1Rα является мономерным гликозилированным белком с молекулярной массой 25 kDa, который продуцируется моноцитами и другими клетками. Он связывается с рецепторами IL-lα с той же аффинностью, что IL-1, но не вызывает дальнейшего проведения внутриклеточного сигнала. Таким образом, IL-IRα выступает в качестве ингибитора и, по-видимому, является важным физиологическим регулятором экспрессии IL-1. Недавно проведенные исследования показали, что in vivo баланс между IL-1 и IL-IRα играет важную роль в защите организма от инфекции и ограничении дальнейшего повреждения пораженных тканей. Для инфекционных заболеваний максимальное повышение уровня IL-IRα наблюдается при сепсисе. При этом повышенные концентрации IL-IRα коррелируют с благоприятным прогнозом. Недостаточная продукция IL-IRα значительно ухудшает тяжесть поражения тканей при болезни Лайма, туберкулезе, саркоидозе. Другие исследования показали значимость IL-IRα как эндогенного противовоспалительного агента при ишемических поражениях головного мозга, воспалительных заболеваниях кишечника, респираторном дистресс-синдроме, бронхиальной астме, пиелонефрите. IL-IRα присутствует в высоких концентрациях в амниотической жидкости в третьем триместре, в моче больных с лихорадкой, в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. В настоящее время проводятся клинические испытания фармакологических препаратов на основе рекомбинантного IL-IRα. Интерлейкин 2 (IL-2). Этот цитокин с молекулярной массой 15kDa играет исключительно важную роль в реализации механизмов иммунного ответа. Продуцентами IL-2 являются Th1 -клетки. Помимо участия IL-2 в дифференцировке и пролиферации Т-лимфоцитов, этот лимфокин принимает 94 непосредственное участие в реализации механизмов противоопухолевой защиты. Так, IL-2 повышает литическую активность NK-клеток, а также индуцирует клетки системы ЛАК (лимфокинактивированные киллеры). Кроме того, IL-2 усиливает секрецию IFNy Т-лимфоцитами. Определение IL-2 является наилучшим показателем активации Т-клеток в in vitro тестах. Установлено, что IL-2 и IFNγ формируют эффекторные иммунологические механизмы, направленные на предотвращение пролиферации неотрансформированных клеток. У больных острым вирусным гепатитом в репликативный период регистрируется высокая спонтанная продукция IL-2. Растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R). IL-2 связывается с высокоаффиным рецептором IL-2R, который состоит из трех субьединиц, включая IL-2Rα (p55) иIL-2Rβ (р70). Субъединица IL-2Rβ является постоянным компонентом мембран лимфоцитов, а субъединица IL-2Rα образуется при связывании IL-2. Эта субъединица соответствует низкоаффинному рецептору IL-2, и увеличение ее количества указывает на активацию клеток. После активации часть субъединицы высвобождается из мембраны, превращаясь в растворимый рецептор IL-2 (sIL-2R), циркулирующий маркёр клеточной активации. Определение уровня sIL-2R позволяет детектировать и контролировать активацию Т-клеток после трансплантации органов (пересадки почек и др.). Измерение концентрации sIL-2R в сыворотке крови может быть использовано для постановки точного диагноза. Увеличение уровня растворимого рецептора IL-2 - диагностический признак гиперпролиферации лимфоцитов (лейкозы, аутоиммунные заболевания). Интерлейкин 3 (IL-3). Этот белок относится к семейству гемопоэтических ростовых факторов (молекулярная масса 15,0 - 28,0 kDa). Клетками - продуцентами IL-3 являются Th1 и Th2, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, кератиноциты). Активация гена IL-3 наблюдается через 4 часа после 95 стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция IL-3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами. IL-3 вместе с эритропоэтином поддерживает рост и дифференцировку клеток эритроидного ростка. В то же время IL-3 способен регулировать раннюю стадию дифференцировки В-лимфоцитов, поддерживает рост пре-В-клеток, а также усиливает секрецию IgG. IL-3, IL-4 и GM-CSF являются ростовыми факторами для тучных клеток. IL-3 усиливает продукцию гистамина клетками гемопоэтической системы, но не влияет на активность гистамина в культуре клеток периферической крови взрослых доноров. IL-3 и GM-CSF вызывают формирование гранул эозинофилов. Интерлейкин 4 (IL-4). Этот лимфокин (молекулярная масса 15-20 kDa) продуцируется Т-клетками (Th 2) и является фактором дифференцировки для Т- и В-лимфоцитов. Наиболее сильный эффект IL-4 оказывает на регуляцию образования других цитокинов посредством участия в многочисленных биологических процессах, такие как иммунный ответ и воспалительные реакции. IL-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных IL-1β, 6, 8, 12, TNF-α, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Кроме того, IL-4 служит кофактором пролиферации покоящихся В- лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG 4 . Известна способность IL-4 генерировать активность лимфокин-активированных клеток (ЛАК) и усиливать противоопухолевую активность макрофагов. Дисрегуляция секреции IL-4 является ключевой в развитии аллергопатологии. Показано, что мононуклеары периферической крови больных атопическими заболеваниями имеют усиленный ответ на рекомбинантный IL-4 по сравнению с ответом мононуклеаров здоровых доноров. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию IL-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать IL-4, IL-5, IL-6. Уровень IL-4 также заметно повышается у больных хроническим вирусным гепатитом С. В периоды обострения его количество увеличивается почти в 3 96 раза по сравнению с нормой, а во время ремиссии уровень IL-4 снижается, особенно на фоне проводимого лечения рекомбинантным IL-2. Растворимый рецептор IL-4 (sIL-4R). Высокоаффинный рецептор IL-4 представляет собой комплекс, состоящий, по крайней мере, из двух субъединиц: α-субъединицы, связывающей IL-4 с высоким сродством и γ- субъединицы, вносящей дополнительный вклад в связывание. α-цепь IL-4R входит в семейство цитокиновых рецепторов. IL-4R экспрессируется в незначительном количестве на пре-В клетках, неактивированных зрелых Т- и В-лимфоцитах. Активация клеток приводит к росту числа IL-4R. Интерлейкин 5 (IL-5). Этот димерный белок с молекулярной массой 50-60 kDa продуцируется Т-клетками (Th2). IL-5 усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов, а также экспрессию на них рецептора для IL- 2 и синтез IgA. В нестимулированных В-клетках IL-5 индуцирует секрецию IgM и IgG. IL-5 является хемоаттрактантом для эозинофилов, вызывает их дегрануляцию при паразитарных инвазиях, играет роль в патогенезе аллергического воспаления, атонии. Противоопухолевая активность IL-5 связана со способностью участвовать в апоптозе. Интерлейкин 6 (IL-6). Этот мономер с молекулярной массой 19-34 kDa является фактором дифференцировки В-клеток, способствуя созреванию В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. IL-6 индуцирует синтез белков острой фазы, в связи с чем (как и IL-1 и TNF) может быть отнесен к цитокинам воспаления. Показано, что IL-6 вызывает значительное повышение уровня мРНК в культивируемых эндотелиальных клетках человека, что может опосредовать воспалительные сосудистые эффекты. Повышение уровня IL-6 наблюдается при многих патологических состояниях, в том числе при аутоиммунных заболеваниях, сердечной микседеме, ревматоидном артрите, псориазе, мезангиопролиферативном гломерулонефрите, саркоме Капоши, алкогольном циррозе, лимфоме, миеломе и карциноме почек. У ВИЧ-инфицированных лиц В-лимфоциты 97 продуцируют увеличенное количество TNFα и IL-6. Есть данные об обнаружении повышенного уровня TNFα и IL-6 в плазме крови при различных атопических реакциях, таких как аллергия и астма. Данный цитокин регулирует пролиферацию эпителиальных клеток желчных протоков, клеток печени, образование гранулем, формирование фиброза при циррозе печени. Повышение концентрации IL-6 отмечено при обострениях язвенной болезни, панкреатита, глютеновой энтеропатии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, вирусного гепатита, первичного билиарного цирроза. Растворимый рецептор IL-6 (sIL-6R). Мембранный рецептор IL-6 содержит две цепи: IL-6Ra, гликопротеин с молекулярной массой 80 кDа и IL- 6Rβ, гликопротеин с молекулярной массой 130 кDа. Мембранный рецептор IL-6 расщепляется с образованием циркулирующей формы с молекулярной массой 55 kDa, обозначенной как sIL-6R. IL-6 первоначально связывается с IL- 6R (IL-6Ra и IL-6Rβ) с образованием бинарного комплекса. Этот комплекс затем ассоциируется с двумя молекулами IL-6Rβ, и образовавшиеся молекулы фосфорилируются. Ответственным за сигнальную трансдукцию является гомодимер IL-6Rβ, который активируется также LIF, CNTF, онкостатином М и IL-11. sIL-6R принимает участие в процессах, происходящих в печени при остром и хроническом воспалительном процессе. Высокие уровни наблюдаются у ВИЧ-инфицированных лиц и у пациентов со множественными миеломами и В-лимфоцитарными лейкозами. Интерлейкин 7 (IL-7). Цитокин, стимулирующий гемопоэз. Является полипептидом с молекулярной массой 20-40 kDa. При этом продуцируется фибробластами и стромальными костномозговыми клетками. IL-7 стимулирует пролиферацию, но не дифференциацию пре- и про-В-клеток и не обладает активностью в отношении дифференцированных В-клеток. Также IL- 7 стимулирует пролиферацию незрелых и дифференцированных активированных Т-клеток. Он эффективен и в иммунотерапевтическом 98 разрушении опухолевых клеток СD4-позитивными Т-лимфоцитами. Совместно с IL-2 он может применяться в консолидативной иммунотерапии злокачественных новообразований у пациентов после трансплантации костного мозга. IL-7 может индуцировать апоптоз опухолевых клеток, вызывает дифференцировку клеток подгруппы острого миелобластного лейкоза. Интерлейкин 8 (IL-8). Низкомолекулярный цитокин воспаления. Принадлежит к семейству хемокинов. Продуцируется под воздействием бактериальных эндотоксинов и цитокинов, главным образом TNF и IL-1. Образуясь из общего для различных хемокинов предшественника, состоящего из 99 аминокислотных остатков, IL-8 содержит 72 аминокислотных остатка и существует в растворе в виде димера. Он известен как NAP-1 (активирующий нейтрофилы пептид-1), NAF (фактор активации нейтрофилов), GCF (хемотактильный фактор гранулоцитов) и NCF (хемотактильный фактор нейтрофилов). Активирует нейтрофилы, в меньшей мере другие гранулярные лейкоциты, вызывает их хемотаксис в очаг воспаления. Точно такой же эффект оказывается IL-8 на моноциты. Повышенный уровень IL-8 ассоциируется с хроническими и острыми воспалительными состояниями и коррелирует с тканевой инфильтрацией нейтрофилов при ревматоидном артрите, с язвенным колитом. IL-8, появляясь после IL-1 и TNF в местах воспаления, играет важную роль при псориазе. Интерлейкин 10 (IL-10). Этот лимфокин с молекулярной массой 17-21 kDа, продуцируемый Т-клетками (Th2), может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов. Так, IL-10 подавляет продукцию IFNγ Th1- клетками. Кроме того, он тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены и митогены, а также подавляет секрецию активированными моноцитами IL-lβ, TNF и IL-6. В то же время IL-10 стимулирует секрецию иммуноглобулинов В-клетками. IL-10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с |