Иммунология. Основы медицинской иммунологии. Учебное пособие Рекомендовано Ученым советом Военномедицинской академии имени С. М. Кирова для курсантов и студентов
 Скачать 7.86 Mb.
|
|
Интерлейкин 11 (IL-11). IL-11 синтезируется стромальными клетками костного мозга. Клетки-мишени - гемопоэтические предшественники остеокластов. Функциональные свойства: образование остеокластов, снижение продукции провоспалительных цитокинов. IL-11 усиливает антителообразование как in vitro, так и in vivo, причем его действие опосредуется Т-хелперами. IL-11 стимулирует мегакариоцитоз, влияет на развитие и других клеток крови, в частности, макрофагов. Источником IL-11 помимо клеток стромы костного мозга служат фибробласты, стимулированные IL-1. Подобно IL-1, и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы. Интерлейкин 12 (IL-12). IL-12 является гликопротеином с молекулярным весом 70 кDа, который состоит из двух гликозилированных субъединиц: р40 и р35, связанных между собой дисульфидными мостиками. Дисульфидные связи играют важную роль в биологической активности IL-12. Субъединицы кодируются двумя различными, независимыми друг от друга генами. Помимо обладающего биологической активностью р70- гетеродимера, клетки, продуцирующие IL-12, секретируют в большом количестве субъединицу р40, которая не является биологически активной. р40 секретируется с большим избытком по сравнению с биологически активным гетеродимером. р40 участвует в связывании с рецептором, но р35 необходима для трансдукции сигнала. IL-12 секретируется, прежде всего, активированными макрофагами и влияет на иммунные клеточные реакции. IL-12 повышает литическую активность клеток системы ЛАК. IL-12 действует как ростовый фактор при активации Т- и NK-клеток. При этом он действует в качестве индуктора секреции IFNγ и ингибитора синтеза IgE, индуцированного 100 IL-4. IL-12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL-12 оказывает противоопухолевый эффект при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL-12 и усилением продукции IL-10. Важным свойством IL-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. IL-12 ингибирует ангиогенез. Антиангиогенное действие IL-12 реализуется на уровне рецепторов протеинкиназ, адгезивных молекул, интегринов и других поверхностных структур, усиления продукции INFγ. В последние годы установлено, что IL-12 является ключевым цитокином в развитии лимфоцитов Th1. Было показано, что Th1 способствуют патогенезу различных органоспецифических заболеваний с иммуновмешательством (аллергический энцефаломиелит, инсулин-зависимый диабет). IL-12 играет основную роль при аутоиммунных заболеваниях, резистентности к бактериальной или паразитической инфекции, антивирусном ответе, включая ВИЧ. Было показано, что IL-12 является мощным адьювантом при вакцинации.IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно- опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибов и простейших. У обследуемых с пониженной продукцией IL-12 отмечается повышенная частота вторичных пневмоний, сниженная резистентность к Klebsiella pneumoniae. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях обусловлены IFN зависимыми механизмами: усиленной продукцией оксида азота, Т-клеточной инфильтрацией, стимуляцией цитотоксической активности. Поэтому тяжесть течения и прогноз многих инфекционных заболеваний зависит от способности возбудителей или его токсинов индуцировать синтез IL–12 и IFN . Селективная ингибиция синтеза IL- 12, даже при сохранении продукции других провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFα) позволяет возбудителям длительно персистировать в организме хозяина. Но и неконтролируемый синтез IL-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточно-опосредованного иммунного ответа. 101 Основными клетками-мишенями IL-12 являются естественные киллеры и Т- лимфоциты. Цитокин активирует дифференцировку Т-лимфоцитов, повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию ЕК и Т-лимфоцитов и продукцию других цитокинов. Главный эффект – индукция синтеза IFNγ. Синтезированный при этом IFNγ начинает потенцировать индукцию синтеза IL-12 макрофагами. Покоящиеся ЕК экспрессируют рецепторы для IL-12 и являются его мишенями, которые отвечают на действие IL-12 продукцией IFN стимулирующего эффекторные функции макрофагов. Один из важнейших эффектов IL-12 – способность направлять дифференцировку ThO в сторону Thl. В этом эффекте IL-12 является синергистом IFNγ, который к тому же способен селективно ингибировать Th2 и секрецию ими цитокинов, которые могли бы ингибировать Th1 . Таким образом, создаются оптимальные условия для экспансии и дифференцировки Thl. После дифференцировки Th перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы. Неконтролируемый синтез IL-12 может вызвать чрезмерную активацию клеточноопосредованного иммунного ответа с развитием аутоиммунной патологии. Физиологическим ингибитором синтеза IL-12 является IL-10 – продукт Th2, который является типичным противовоспалительным цитокином, ингибирующим продукцию и IFN и вообще Thl – ответ. Различные патогенные агенты могут индуцировать иммунный ответ с доминированием Th1 или Th2 в зависимости от их влияния на баланс цитокинов: Il-12/IFN против Il-10/Il-4. Интерлейкин 13 (IL-13). IL-13 является белком, который продуцируется преимущественно в негликозилированной форме (10 kDа) активированными Т- лимфоцитами и мастоцитами. Функции IL-13 подобны биологической активности IL-4. Он является мощным модулятором активности моноцитов и В- клеток, но, в отличие от IL-4 IL-13, не имеет прямого биологического влияния на Т-клетки. IL-13 оказывает ингибирующий эффект на продукцию других цитокинов, стимулирующих начало воспалительного процесса при сепсисе или 102 ревматоидном артрите, причем в отличие от IL-4 его концентрация не снижается. IL-13 совместно с IL-4 и IL-10 принимает участие в иммунных реакциях Th2 типа. В В-клетках он стимулирует секрецию IgG 4 и и IgE. Интерлейкин 15 (IL-15). IL-15 продуцируется макрофагами, моноцитами, эпителиальными, гладкомышечными клетками. Рецептор для IL-15 имеет общие β- и γ-цепи с рецептором для IL-2. По своему действию он близок IL-2: активирует макрофаги, повышает синтез ими TNFα, потенцируя действие последнего. IL-15 участвует в активации Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов в клетки-эффекторы, синтез цитокинов, иммуноглобулинов, защищает гепатоциты от апоптоза. Антагонистами IL-15 могут служить его мутантные формы, связывающиеся с соответствующими рецепторами. Содержание IL-15 увеличивается при воспалительных заболеваниях желудка, тонкой и толстой кишки. Интерлейкин 16 (IL-16). IL-16 – гомотетрамер, содержащий полипептидные цепи с молекулярной массой 14-17 kDa. IL-16 продуцируется Т- лимфоцитами, главным образом, СD8 + -клетками. Рецептор для IL-16 относится к семейству CD4, поэтому IL-16 способен взаимодействовать с CD4-лимфоцитами. CD4 + - клетки являются его основными мишенями. IL-16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет (в некоторых ситуациях индуцирует) их пролиферацию. В то же время интерлейкин усиливает экспрессию CD25 и синтез цитокинов. У пациентов с III и IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают повышенный уровень IL-16. Интерлейкин 17 (IL-17). IL-17 синтезируется в основном Т-хелперами. Клетки-мишени – эпителиальные, эндотелиальные клетки, фибробласты. По своим функциональным свойствам близок противовоспалительным IL-4, IL-10, регулирует выделение клетками-продуцентами IL-6, 8, G-CSF, стимулирует 103 фибробласты. IL-17 может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-17. Интерлейкин 18 (IL-18). IL-18 - негликозилированный полипептид, у которого нет классической сигнальной последовательности. IL-18 синтезируется в виде неактивного пропептида с массой 24 кДа. После протеолитического расщепления под воздействием ICE (интерлейкин-lβ преобразующего энзима) или другой каспазы образуется зрелый активный пептид с молекулярой массой 18 кDа. IL-18, также известный как IFNy-индуцирующий фактор (IGIF), первично был охарактеризован как потенциальный индуктор синтеза IFNy Т и NK клетками. Независимо от IL-12, IL-18, влияя на секрецию IFNγ, быстро активирует клетки моноцитарно/макрофагальной системы, что ведет к активации множества антибактериальных, антиопухолевых и антивирусных ответных реакций. Сам IL-18 индуцируется стрессовыми сигналами (нейрогенными или бактериального происхождения). Считается, что индуцированное стрессом высвобождение IL-18 может вести к усилению цикла IFNy/IL-18: вслед за первой волной образования IFNy лимфоцитами, индуцированного IL-18, вновь синтезированный IFNγ, в свою очередь, стимулирует моноциты/макрофаги, что ведет к увеличению их ICE-активности. Увеличение ICE-активности, в частности, приводит к образованию IL-18. IL-18 не только стимулирует синтез IFNγ, но и модулирует его функциональную активность. Показано, что экспрессия Fas-лиганда CD4 + -Thl и NK-клетками также происходит под влиянием IL-18. С другой стороны, показано, что IFNγ участвует в активации экспрессии самого Fas. Таким образом, можно сделать вывод, что IL-18 самостоятельно (FasL) или посредством IFNγ (Fas) стимулирует инициализацию процессов апоптоза. Колониестимулирующие факторы (CSF). Цитокинов, стимулирующие гемопоэз, три: G-CSF (гранулоцитарный), GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный), M-CSF (моноцитарно-макрофагальный). Полипептиды с молекулярной массой 20-40 kDa. GM-CSF, M-CSF, G-CSF 104 продуцируются мононуклеарными фагоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами, соответственно. GM-CSF индуцирует рост и дифференциацию незрелых костно-мозговых клеток в разные типы клеток миелоидного ряда, при этом ускоряет процесс созревания предшественников гранулоцитов и мононуклеарных макрофагов. Высокий уровень GM-CSF, секретируемого опухолевыми клетками, обуславливает нейтрофилию у больных со злокачественным процессом. M-CSF вызывает дифференциацию гемопоэтических клеток-предшественников в мононуклеарные фагоциты, G-CSF – в нейтрофилы. CSF относятся к провоспалительным цитокинам, их уровни в плазме увеличиваются при воспалении различной этиологии. Фактор некроза опухолей (TNF). В группу факторов некроза опухолей включают TNFa и TNFβ (лимфотоксин). TNFa и TNFβ представляют собой полипептиды с молекулярной массой около 17 kDa. TNFα является продуктом моноцитов/макрофагов, эндотелиальных, тучных и миелоидных клеток, ЛАК- клеток, клеток нейроглии, в особых случаях – активированных Т-лимфоцитов. Последние являются основными продуцентами TNFβ. TNFβ образуется при действии на Т-клетки антигенов и митогенов значительно позже, чем TNFα (2-е- З-и сутки после активации). Противоопухолевое действие, связанное с геморрагическим некрозом и давшее ему название, однако не ограничивает спектр действий данного фактора. Существует три основных направления действия TNF: - цитотоксическое, направленное на клетки опухоли либо клетки, пораженные вирусами; - иммуномодулирующее и противовоспалительное, вызываемое активацией макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и эндотелиальных клеток; - влияние на метаболизм, способный привести к гипергликемии, резорбции кости и увеличению мышечного гликогенолиза, т.е. кахексии, наблюдаемой при некоторых паразитарных инфекциях. 105 В результате высвобождения TNF повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий сосудов, возникает внутрисосудистый тромбоз. Концентрация циркулирующего TNFα обычно очень низка (<5пг/мл), однако она резко возрастает (максимум за 90 минут) после введения липополисахаридов и возвращается к норме в течение 4-х часов. Высокие уровни TNFα (>300пг/мл) обнаруживают во время септического шока. Сохранение высоких уровней указывает на возможность возникновения нежелательных последствий. Было показано, что у ВИЧ-инфицированных лиц в начальный период заболевания значительно увеличиваются концентрации TNFα и IFNγ. Повышенный уровень TNFα при СПИДе индуцирует репликацию вируса в инфицированных клетках по аутокринному или паракринному пути. Кроме того, TNF, осуществляя киллинг клеток, пораженных вирусом, вызывает вирусемию и заражение новых лимфоцитов. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц приводят к дополнительной продукции TNFα и IL-1, и это тоже вызывает увеличение количества клеток, содержащих вирус иммунодефицита. Растворимый рецептор к фактору некроза опухолей I (sTNF-RI). TNF проявляет свою биологическую активность при связывании со специфическими высокоаффинными мембранными рецепторами. TNF-RI, известный также как CD120α, является белком с молекулярным весом 55-60 кDа (р55). Он экспрессируется клетками большинства типов тканей. Активация различных типов клеток приводит к протеолитическому расщеплению мембранных рецепторов и образованию их растворимых форм. sTNF-RI стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина. Он принимает участие в апоптозе и образовании герминативного центра, а также обладает антивирусной активностью. Уровень sTNF-RI повышен в сыворотке пациентов с онкологическими заболеваниями, хронической почечной недостаточностью и в бронхоальвеолярном лаваже пациентов, страдающих ARDS (респираторный дистресс-синдром у взрослых). Уровень 106 sTNF-RI также коррелирует со степенью тяжести паразитемии и малярии у человека. Растворимый рецептор к фактору некроза опухолей II (sTNF-RII). TNF-RII (известный также как CD120b) является белком с молекулярным весом 75-80 kDa (p75). Он экспрессируется клетками большинства типов тканей. При активации клеток происходит протеолиз мембранных рецепторов, в результате чего образуются растворимые формы. sTNF-RII стабилизирует циркулирующий TNF и увеличивает период полураспада данного цитокина в сыворотке крови. Определение sTNF-RII позволяет оценить состояние ИС. Вопросы для самоконтроля 1. Перечислите основные принципы классификации цитокинов. 2. Дайте характеристику общих свойств цитокинов. 3. Каковы возможные иммунные дисфункции, связанные с цитокинами? 2.5. Хемокины Наряду с традиционными иммунными цитокинами, такими как TNFα, интерфероны и интерлейкины, описан новый класс цитокинов. Это семейство секретируемых факторов с малой молекулярной массой отнесено к суперсемейству белков тромбоцитарного фактора 4 и, наряду с традиционными иммунными цитокинами, регулирует иммуновоспалительные реакции. Хемокины представляют собой белки, которые можно разделить на семейства исходя из структурных особенностей. Названия хемокинов могут быть связаны с функцией (МСР-1), клетками-продуцентами (PF-4), относится к интерлейкинам (IL-8), а также иметь произвольный характер. В некоторых случаях название хемокина столь громоздко, что используется только аббревиатура (RANTES). Перекрывающиеся эффекты хемокинов затрудняют в ряде случаев трактовку некоторых экспериментальных наблюдений. Хемотаксические молекулы, которых насчитывается более 60, подразделяются 107 на ряд групп – СХС, СС, СХЗС. Где Х – изменяемый аминокислотный остаток. В основном это малые цитокины, полипептиды с молекулярной массой 8-10 KDa. Все полипептиды суперсемейства имеют четыре цистеиновых остатка. Ветвь С-Х-С, в которой два первых цистеиновых остатка разделены между собой, включает такие молекулы, как PF4, IL-8, IP-10, MIG, SDF-1, GRO-α, GCP-2, I- TAC. Эти хемокины, как правило, служат хемоаттрактантами для нейтрофилов, иногда для других клеток. Кроме того, многие СХС хемокины способны активировать клетки эндотелия и тем самым влияют на ангиогенез. Такой способностью обладают белки с последовательностью аминокислотных остатков Glu-Leu-Arg (IL-8, GRO-a, β, MIP-2), если же вышеуказанные аминокислотные остатки отсутствуют (IP-10), то такие хемокины обладают ангиостатической активностью. Ветвь С-С, где первые два остатка находятся рядом, включает полипептиды, объединенные названием «RANTES/SIS». К ним относятся: RANTES, I-309, моноцитарный хемотаксический фактор 1 (МСР-1), МСР-2, МСР-3, МСР-4, МСР-5, макрофагальные белки воспаления - MIP-lα, MIP-lβ, MIP-3α, MIP-3β, а также Eotaxin, Eotaxin-2, Eotaxin-3, ТАRС, MDC, LARC, PARC, TECK, MPIF, CTACK, 6Ckine, SCL. Хемокины этой группы служат хемоаттрактантами преимущественно для моноцитов и макрофагов, а также Т-лимфоцитов. Использование рекомбинантных цитокинов RANTES/SIS позволило получить данные о важной роли цитокинов С-С, выделяемых моноцитами, в хроническом воспалении. Отличительной чертой этих молекул является их "индуцибельность", т.е. они практически не экспрессируются в нестимулированных клетках. Это свойство и малая молекулярная масса секретируемого продукта обусловили использование термина "small inducible secreted" (SIS). В настоящее время известно более 25 рецепторов к хемокинам с различной степенью аффинности (рис.2.3). Рецепторами хемокинов служат белки, 7 раз пронизывающие мембрану (аналогично другим членам семейства родопсинов, к которому они относятся). Согласно современной номенклатуре рецепторы 108 СХС-хемокинов обозначаются как CXCR, СС-хемокинов – CCR, СХ 3 С – СХ 3 CR. Кроме того, на поверхности эритроцитов, клеток эндотелия, глии головного мозга обнаружен DARC-рецептор, специфически связывающийся с некоторыми хемокинами. Следует также отметить, что некоторые вирусы способны продуцировать белки, специфически связывающиеся с молекулами хемокинов. Все эти рецепторы связаны с белком G, который служит передаточным фактором для запуска сигнала в клетку и для ее активации. При этом существенно изменяется метаболизм фагоцитов, усиливается секреторный процесс, повышается восприимчивость клеток к действию других активирующих агентов. Рис. 2.3. Хемокиновые рецепторы, экспрессируемые клетками моноцитарно-фагоцитарной системы и Т-лимфоцитами к их лигандам, что обеспечивает избирательное участие клеток на различных этапах иммунного воспаления, сопровождаемое возможными перекрестными эффектами (по Д. Мейл, Дж. Бростофф, 2007) |