ВМР_COVID-19_V14_27-12-2021 (1)_211228_080822. Утверждаю заместитель Министра здравоохранения Российской Федерации О. В. Гриднев временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (covid19) 3 Версия 14 (27. 12. 2021)оглавление
 Скачать 3.63 Mb.
|
|
Противопоказания к применению иммуноглобулина человека против COVID-19: • повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса A (IgA) и наличия антител против IgA; • повышенная чувствительность к компонентам препарата; • наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты крови человека; • беременность и период грудного вскармливания. Способ применения иммуноглобулина человека против COVID-19: Препарат вводится однократно без разведения внутривенно капельно в дозе 1 мл/кг массы тела. Начальная скорость введения – от 0,01 до 0,02 мл/кг массы тела в минуту в течение 30 минут. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать максимально до 0,12 мл/кг массы тела в минуту. Введение препарата должно осуществляться только в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики. Перед началом введения температура раствора должна быть доведена до комнатной или температуры тела пациента. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не пригоден к применению препарат во флаконах с нарушенной целостностью и/или маркировкой, в случае помутнения раствора, изменения цвета, присутствия в растворе осадка, при истекшем сроке годности, при несоблюдении условий хранения. Любое количество оставшегося после инфузии препарата должно быть уничтожено. Препарат может применяться в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности с антибиотиками. При этом не допускается смешивание препарата с другими лекарственными средствами в одном флаконе. 44 Версия 14 (27.12.2021) Иммуноглобулин человека может использоваться как компонент любой из схем для стационарного лечения (Приложение 8-2) у пациентов с подтверженным диагнозом COVID-19. 5.2. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Алгоритмы патогенетического лечения COVID-19 представлены в таблице (Приложение 8-2) в виде альтернативных терапевтических схем, включающих генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и/или ГКС. Для терапии в амбулаторных условиях пациентам с легким течением COVID-19 в качестве дополнительной терапии возможно назначение ингаляционного будесонида (порошок для ингаляций дозированный) в дозе 800 мкг 2 раза в сутки до момента выздоровления, но не более 14 суток. Применение будеонида позволяет снизить частоту обращения за неотложной медицинской помощью, риск госпитализации и уменьшить время до выздоровления. На амбулаторном этапе при среднетяжелом течении заболевания возможно назначение ингибиторов янус-киназ (барицитиниба или тофацитиниба). В течение первых 7 дней болезни и/или при положительной РНК SARS-CoV-2 терапия ингибиторами янус-киназ проводится в сочетании с этиотропными препаратами (фавипиравиром и интерфероном-альфа), а также с пероральным приемом антикоагулянтов (Приложение 7-1). В случае госпитализации в стационар пациента с легким/среднетяжелым течением COVID-19 и факторами риска тяжелого течения при наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-2, или пневмонии среднетяжелой степени по данным рентгенологического обследования (неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности, вовлечение паренхимы легкого ≤ 50%) в сочетании с двумя и более признаками: • SpO 2 - 97 и выше, без признаков одышки • 3N ≤ Уровень СРБ ≤ 6N • Температура тела 37,5-37,9 °C в течение 3-5 дней • Число лейкоцитов - 3,5-4,0×10 9 /л • Абсолютное число лимфоцитов - 1,5-2,0×10 9 /л рекомендуется назначение ингибиторов янус-киназ 1,2 (тофацитиниба или барицитиниба) или ГИБП: ингибитора интерлейкина 17А (нетакимаба) или антогониста рецептора ИЛ-6 левилимаба (подкожно/внутривенно), или блокатора ИЛ-6 олокизумаба (подкожно/внутривенно) или антагониста рецептора ИЛ1α/ИЛ1β – анакинры (см. Приложение 8-2). 45 Версия 14 (27.12.2021) При наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-2, или пневмонии среднетяжелой степени по данным рентгенологического обследования (неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности, вовлечение паренхимы легкого ≤ 50%) в сочетании с двумя и более нижеуказанными признаками: • SpO 2 94-97%, одышка при физической нагрузке • 6N ≤ Уровень СРБ < 9N • Температура тела 38°C в течение 3-5 дней • Число лейкоцитов - 3,0-3,5×10 9 /л • Абсолютное число лимфоцитов - 1,0-1,5×10 9 /л рекомендуется внутривенное назначение антагонистов рецептора ИЛ-6 – тоцилизумаба или сарилумаба, или левилимаба, или блокатора ИЛ-6 олокизумаба или антагониста рецептора ИЛ1α/ИЛ1β – анакинры(см. Приложение 8-2 ). В течение первых 7 дней болезни и/или при положительном результате обследования на РНК SARS-CoV-2 терапия антагонистами рецептора ИЛ-6 или блокаторами ИЛ-6 или антагонистом рецептора ИЛ1α/ИЛ1β сочетается с препаратами этиотропного лечения (фавипиравиром, или ремдесивиром, или моноклональными антителами к SARS-CoV-2, или иммуноглобулином человека против COVID-19) а также с антикоагулянтами (см. Приложение 8-2 ). Таблица 2. «Эмпирическая» визуальная шкала оценки степени тяжести изменений легочной ткани по данным рентгенографии ОГК/КТ Степень изменений Основные проявления вирусной пневмонии Среднетяжелая Неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности Вовлечение паренхимы легкого ≤ 50% Тяжелая Сливные затемнения по типу инфильтрации (симптом «белых легких») Вовлечение паренхимы легкого ≥ 50% При наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ1-4, или пневмонии по данным рентгенологического обследования среднетяжелой степени (неоднородные затемнения округлой формы и различной протяженности; вовлечение паренхимы легкого ≤ 50%) или тяжелой степени (сливные затемнения по типу инфильтрации (симптом «белых легких»), вовлечение паренхимы легкого ≥ 50%)) в сочетании с двумя и более нижеуказанными признаками: • SpO 2 ≤ 93%, одышка в покое/прогрессирующая одышка в течение первых 2-3 дней 46 Версия 14 (27.12.2021) • Температура тела > 38 °C в течение 2-3 дней • Уровень СРБ ≥ 9N или рост уровня СРБ в 3 раза на 3-5 дни заболевания • Число лейкоцитов < 3,0×10 9 /л • Абсолютное число лимфоцитов крови < 1,0×10 9 /л • Уровень ферритина* сыворотки крови ≥ 2 норм на 3-5 дни заболевания • Уровень ЛДГ сыворотки крови≥ 1,5 норм на 3-5 дни заболевания • Уровень ИЛ-6* > 40 пк/мл. рекомендуется назначение антагонистов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, левилимаба), блокаторов ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры) или блокатора ИЛ- 6 (олокизумаба) внутривенно ( Приложение 8-2 ). * Уровень ферритина и ИЛ-6 сыворотки крови определяется при доступности исследований. В течение первых 7 дней болезни и/или при положительной РНК SARS-CoV-2 терапия антагонистами рецепторов ИЛ-6 или блокаторами ИЛ-1 сочетается с препаратами этиотропного лечения (ремдесивиром или моноклональными антителами к SARS-CoV-2 или иммуноглобулином человека против COVID-19), а также с антикоагулянтами ( Приложение 8-2 ). При неэффективности монотерапии антагонистами рецептора ИЛ- 6 (тоцилизумабом, сарилумабом, левилимабом) или блокатором ИЛ-6 (олокизумабом) через 24-48 часов возможно переключение на ингибитор ИЛ-1 анакинру или канакинумаб в рекомендуемых дозах (см. Приложение 6). Тоцилизумаб назначается в дозе 4‑8 мг/кг внутривенно однократно (доза препарата рассчитывается на массу тела). Повторное введение тоцилизумаба возможно при сохранении фебрильной лихорадки более 12 ч после первой инфузии Сарилумаб назначается в дозе 200 мг или 400 мг п/к или внутривенно. Канакинумаб назначается в дозе 4 мг/кг (не больше 300 мг) внутривенно при невозможности использования или неэффективности тоцилизумаба или сарилумаба. Анакинра При среднетяжелой форме COVID-19 анакинра назначается в дозе 100 мг/сутки подкожно в течение 7-10 дней. мг/сут. При тяжелой, критической форме COVID-19 анакинра назначается в дозе 200 мг каждые 12 часов (суммарная доза 400 мг/сутки) – внутривенно в 1-3дня,далее 100 мг каждые 12 часов на 4 день (суммарная доза 200 мг/сутки), 100 мг однократно на 5 день. При достижении критериев гемофагоцитарного синдрома (некупирующаяся лихорадка, одно-трехростковая цитопения, гипофебриногенемия, 47 Версия 14 (27.12.2021) гипертриглицеридемия, гепато и/или спленомегалия, повышение ферритина, АСТ) – в дозе 200 мг каждые 8 часов (суммарная доза 600 мг/сутки) – внутривенно в течение 7 дней. Необходимо помнить, что на фоне повторного введения всех генно-инженерных биологических препаратов, а также первого введения тоцилизумаба возможно развитие аллергической реакции. На фоне применения блокаторов ИЛ-6 - повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Противопоказания для назначения генно-инженерных биологических препаратов (блокаторов рецептора ИЛ-6, ИЛ-6, ИЛ-1): • сепсис, подтвержденный патогенами, отличными от COVID‑19; • гиперчувствительность к любому компоненту препарата; • вирусный гепатит В; • сопутствующие заболевания, связанные, согласно клиническому решению, с неблагоприятным прогнозом; • иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов; • нейтропения < 0,5×10 9 /л; • повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 норм; • тромбоцитопения < 50×10 9 /л; Пожилой и старческий возраст не является противопоказанием для применения ГИБП. Пациентам, получающим иммунодепрессанты после трансплантации органов, ГИБП назначаются по решению врачебной комиссии с коррекцией исходной базовой иммуносупрессивной терапии. Этому контингенту пациентов проводятся: отмена цитостатика, увеличение дозы ГКС в 2 раза, снижение дозы ингибиторов кальциневрина до снижения концентрации циклоспорина в сыворотке крови 40- 50 нг\мл, такролимуса 1,5-3 нг\мл.. Антагонисты рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб), блокаторы ИЛ-6 (олокизумаб) и ИЛ-1 (канакинумаб, анакинра) у пациентов с среднетяжелым, тяжелым и критическим течением COVID-19 назначаются в сочетании с ГКС ( Приложение 8-2 ). Не рекомендуется использовать ГКС для перорального и внутривенного введения при лечении легких форм COVID-19, в том числе в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются препаратами первого выбора для лечения больных с цитокиновым штормом (первичным ГЛГ и вторичным САМ/ГЛГ0, они угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках 48 Версия 14 (27.12.2021) цитокинового шторма ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС и сепсиса. Для проявления полного эффекта ГКС необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Для терапии среднетяжелой и тяжелой форм COVID-19 (пневмония с дыхательной недостаточностью/ОРДС, признаки цитокинового шторма) могут применяться различные схемы введения ГКС: дексаметазон в дозе 6-20 мг/сутки внутривенно в зависимости от тяжести состояния пациента за 1-2 введения; метилпреднизолон в дозе 60 мг/введение/внутривенно каждые 6-8 ч ( Приложение 8-2 ). У пациентов с противопоказаниями для назначения ГИБП метилпреднизолон применяется в дозе 125 мг/введение/внутривенно каждые 12 ч., или 250 мг/введение/внутривенно одномоментно ( Приложение 8-2 ). При развитии синдрома активации макрофагов (нарастание уровня ферритина, СРБ сыворотки крови, развитие двух-трехростковой цитопении) метилпреднизолон применяется в дозе 125 мг/введение/внутривенно каждые 6-12 ч или дексаметазон 6- 20 мг/внутривенно ( Приложение 8-2 ). Максимальная доза ГКС применяется в течение 3-4 суток, а затем снижается при стабилизации состояния (купирование лихорадки, стабильное снижение уровня СРБ, активности АЛТ и/или АСТ, ЛДГ сыворотки крови). Доза ГКС снижается на 20-25% на введение/сутки в первые 2 суток, далее – на 50% каждые 1-2 суток до полной отмены. При наличии признаков надпочечниковой недостаточности внутривенно вводится гидрокортизон в дозе 50-100 мг, с последующим медленным внутривенным введением препарата в течение 1 ч в дозе 200 мг в сутки. Пациенты, получающие ГКС, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения побочных эффектов. К ним относятся: гипергликемия, артериальная гипертензия, эрозивно-язвенное поражение верхних отделов ЖКТ. ГКС необходимо применять с осторожностью при: • Cахарном диабете • Гипертонической болезни • Язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки • Ожирении • Признаках активной бактериальной инфекции Тромботических нарушениях Оценка эффективности патогенетической терапии 49 Версия 14 (27.12.2021) Основными критериями эффективности патогенетической терапии является динамика клинических показателей: снижение уровня лихорадки, улучшение самочувствия, появление аппетита, уменьшение одышки, повышение SpО2. При этом эффект от блокаторов ИЛ-6 наступает в течение 12 ч (чаще используются 1-2 инъекции), лечения ГК – от 12 до 72 ч (курс 2-3 суток). Если эффект от патогенетической терапии не получен, необходимо предполагать другие причины ухудшения состояния (прогрессирование пневмонии, сепсис и др.). Контроль инфекционных осложнений у пациентов с COVID-19, получающих ГКС в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами На фоне терапии ГКС, особенно в сочетании с ГИБП (блокаторами рецептора ИЛ-6, или ИЛ-6, или ИЛ-1) повышается риск развития инфекционных осложнений, в том числе вызванных оппуртонистической инфекцией (бактериальной, пневмоцистной, грибковой, вирусной пневмонии), инвазивного микоза, гнойных осложнений, сепсиса, активации вирусов герпетической группы. Инфекционные осложнения (бактериальные, грибковые), как правило сопровождаются классическими признаками воспаления: лихорадкой, повышением острофазовых показателей воспаления - СОЭ, числа лейкоцитов крови, уровня СРБ сыворотки крови, прокальцитонина крови). Однако, необходимо помнить об особенностях течения инфекционных осложнений, развивающихся в условиях лечения генно-инженерными биологическими препаратами. Они включают: отсутствие лихорадки или низкий субфебрилитет; низкий уровень СРБ сыворотки крови; низкий уровень прокальцитонина или незначительное его повышение; низкое число лейкоцитов или незначительное его повышение; нейтропению. При нарастании признаков дыхательной недостаточности, появлении субфебрильной/фебрильной лихорадки при нормальных/умеренно повышенных/значительно повышенных маркерах воспаления (СОЭ, показатели СРБ, прокальцитонина и лейкоцитов крови) необходимо заподозрить развитие инфекционных осложнений, в том числе грибковой и/или оппортунистической инфекции и провести: - контрольную КТ органов грудной клетки для подтверждения/исключения развития пневмонии; 50 Версия 14 (27.12.2021) - микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости, мокроты или эндотрахеального аспирата на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, дрожжевые, мецелиальные, плесневые грибы; - микробиологическое (культуральное) исследование бронхоальвеолярной лаважной жидкости на цисты пневмоцист (Pneumocystis jirovecii); - определение маннана, галактоманнана в лаважной жидкости, в крови; - определение ДНК Pneumocystis jirovecii, грибов рода аспергиллы (Aspergillus spp.), Mycoplasma pneumoniae, цитомегаловируcа (Cytomegalovirus) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, в крови; - определение ДНК вирусов Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus), цитомегаловируcа (Cytomegalovirus), вируса простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex virus types 1, 2) методом ПЦР в периферической крови (количественное исследование), слюне и моче; - исследование крови на антитела класса А и M (IgА, IgM) к грибам рода аспергиллы (Aspergillus spp.). Препараты для патогенетической терапии представлены в Приложении 6 Характеристика коагулопатии при COVID-19 Следствием цитокинового шторма может стать развитие нарушений свертывания крови. В начальных стадиях заболевания характерно развитие гиперкоагуляции без признаков потребления и ДВС‑синдрома. Коагулопатия при COVID-19 характеризуется активацией системы свертывания крови в виде значительного повышения концентрации D-димера в крови. Количество тромбоцитов умеренно снижено, незначительно удлинено протромбиновое время, значительно повышен фибриноген. Единичные исследования указывают, что концентрация в крови антитромбина редко снижается до менее 80%. Концентрация протеина С существенно не меняется. Таким образом, коагулопатия при COVID-19, наряду с признаками, характерными для развернутой фазы ДВС-синдрома в виде высокого уровня D-димера, не имеет типичных признаков потребления фибриногена и тромбоцитов. Также не отмечено потребления компонентов противосвертывающей системы антитромбина и протеина С, характерного для ДВС-синдрома, отмечаемого при сепсисе. Наличие коагулопатии при COVID-19 ассоциируется с риском смерти. 51 Версия 14 (27.12.2021) Кроме того, у больных COVID-19 часто наблюдается артериальный и венозный тромбоз. Анализ секционных данных пациентов, погибших от COVID-19, указывает на наличие помимо диффузного повреждения альвеол, множества тромбозов мелких сосудов легких и связанных с этим множественных геморрагий в альвеолах. В тромботический процесс в легких вовлечены мегакариоциты, тромбоциты, формирующиеся тромбы богаты не только фибрином, но и тромбоцитами. Отмечаются признаки тромботической микроангиопатии в легких. Данные электронной микроскопии свидетельствует о наличии значительного повреждения эндотелиальных клеток, связанного с проникновением в клетки SARS-CoV-2, распространенного тромбоза мелких сосудов, микроангиопатии, окклюзии капилляров альвеол и признаков неоангиогенеза. ДВС-синдром развивается, как правило, на поздних стадиях заболевания. Он встречается лишь у 0,6% выживших больных и в 71,4% у умерших больных. Развитие гиперкоагуляции сопряжено с риском развития тромботических осложнений. Для верификации диагноза ТЭЛА необходимо выполнение КТ с внутривенным контрастированием, для диагностики тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей – проведение УЗИ сосудов нижних конечностей. |