цитотоксические. Вещества цитотоксического действия
 Скачать 3.01 Mb.
|
Общая характеристикаМышьяк (As) - переходный элемент V группы периодической системы, металлоид, атомный номер 33, атомная масса 74,9. В природе встречается в виде минералов: ауропигмент (As2O3), реальгар (As4S4), арсенопирит (FeAsS), примесей к рудам различных металлов. Способен взаимодействовать с углеродом, водородом, кислородом, хлором, серой и образовывать многочисленные соединения. По особенностям строения и биологической активности соединения мышьяка подразделяют на 3 основные группы: а) неорганические соединения; б) органические соединения; в) арсин (AsH3). К настоящему времени синтезировано более 6000 неорганических и органических соединений мышьяка. В группе неорганических соединений выделяют соединения трехвалентного (As+3 - арсениты) (триоксид мышьяка, арсенит натрия, трихлорид мышьяка и т.д.) и пятивалентного (As+5 - арсенаты) мышьяка (пятиокись мышьяка, мышьяковая кислота и т.д.). Среди органических соединениях также различают вещества, в которых мышьяк может находиться в трех- и пятивалентном состоянии. Кроме того, выделяют алкильные и арильные органические производные этого элемент. К числу наиболее опасных органических соединений трехвалентного мышьяка относятся хлорсодержащие алкильные производные - метилдихлоарсин, этилдихлорарсин, дихлорвинилхлорарсин, трихлорвиниларсин и -хлорвинилдихлорарсин - известное боевое отравляющее вещество кожно-нарывного действия (люизит). Арильные производные трехвалентного мышьяка, представляющие интерес для военной медицины, это, прежде всего вещества, раздражающие носоглотку, например адамсит (фенарсазинхлорид) - боевое отравляющее вещество (смотри раздел “ОВТВ раздражающего действия”). Представителями группы органических производных пятивалентного мышьяка являются, в частности, метиларсоновая кислота, диметиларсиновая кислота (какодиловая кислота). Последнее вещество входило в состав “голубой жидкости”, применявшейся американскими войсками в период Вьетнамской войны (70-е годы ХХ века) в качестве фитотоксиканта.  Некоторые представители мышьякорганических соединений Некоторые соединения мышьяка обладают высокой биологической активностью при местном и резорбтивном действии на организм. При резорбции наиболее токсичными являются арсин (AsH3 - см. раздел “ОВТВ общеядовитого действия”), хлорсодержащие органические соединения трехвалентного металла (люизит, этилдихлорарсин и др.), а также неорганические соединения трехвалентного мышьяка (арсенит натрия, триоксид мышьяка). Менее токсичны неорганические соединения пятивалентного мышьяка (арсенат натрия, пятиокись мышьяка). Органические соединения пятивалентного мышьяка (какодиловая кислота, метиларсоновая ксилота и др.) по большей части относятся к числу малотоксичных соединений. При местном действии наивысшей активностью обладает люизит – органическое соединение трехвалентного мышьяка (вызывает воспалительные изменения покровных тканей) и ароматические производные трехвалентного мышьяка (адамсит - раздражающее действие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей). Токсические процессы, развивающиеся в результате острого действия неорганических соединений мышьяка и металлорганических соединений, имеют существенные особенности. Отравляющие вещества, имеющие в структуре арильные производные трехвалентного мышьяка, относятся к кожно-нарывным ОВ. 2.1.1 Неорганические соединения мышьяка Арсенит натрия (NaAsO2) Хотя достаточно высокой токсичностью обладают все соединения мышьяка в качестве диверсионных агентов наибольшую опасность представляют триоксид мышьяка (As2O3), мышьяковистая кислота (НAsO2) и ее соли, в частности арсенит натрия. Токсичность неорганических соединений существенно зависит от их способности растворяться в воде. Так, водорастворимый арсенит натрия примерно в 10 раз более токсичен, чем хуже растворимый в воде оксид металла. Арсенит натрия (NaAsO2) - белый порошок, умеренно растворимый в воде. Достаточно стоек при хранении. Для людей смертельное количество вещества при приеме через рот составляет 30 - 120 мг. Смертельной дозой для человека может оказаться 200 мг триоксида As (As2О3). ТоксикокинетикаОколо 90% попавшего в желудочно-кишечный тракт вещества абсорбируется. В виде аэрозоля возможно проникновение арсенита натрия через легкие. После поступления в кровь вещество довольно быстро перераспределяется в органы и ткани (в крови неотравленных людей содержание мышьяка находится в пределах 0,002 - 0,007 мг/л). Наивысшие концентрации металла в тканях отмечаются через час после внутривенного введения арсенита натрия экспериментальным животным. Наибольшее его количество определяется в печени, почках, коже (в последующем в её придатках - ногтях, волосах), легких и селезенке. Металл проникает через гематоэнцефалический барьер, однако концентрация его в головном мозге ниже, чем в других органах. В большинстве органов содержание металла быстро падает (за 48 часов - в 10 - 60 раз). Исключение составляет кожа, где и через двое суток определяется большое количество мышьяка (до 30% от максимального уровня). Высокое сродство металла к коже и её придаткам объясняют большим содержанием сульфгидрильных белков (в частности кератина), с которыми As образует прочный комплекс. Выделение As осуществляется главным образом с мочой. Скорость экскреции достаточно высока - в первые сутки выделяется до 30 - 50% введенного количества, более 80% - в течение 2,5 суток. Перед экскрецией As подвергается реакции метилирования. Большая его часть выводится из организма в форме монометиларсоновой и диметиларсиновой кислот. У лабораторных животных (обезьяны) через 1 - 2 дня после введения соединений трехвалентного мышьяка в крови обнаруживали менее 1% от введенной дозы. В этот период уровень металла в цельной крови в 2 - 7 раз выше, чем в плазме. В норме мышьяк определяется в моче в количестве 0,01-0,15 мг/л. Клиника Острое пероральное отравление мышьяком сопровождается поражением желудочно-кишечного тракта, нервной системы, сердечно-сосудистой системы, системы крови, почек, печени.При приеме через рот очень больших доз токсиканта развивается так называемая “паралитическая форма” отравления. Уже через несколько минут после воздействия яда появляются тошнота, рвота, боли в животе, профузный понос. Затем присоединяются болезненные тонические судороги, кожа приобретает цианотичный оттенок. Через несколько часов возможен смертельный исход на фоне полной утраты сознания, расслабления мускулатуры тела, глубокого коллапса. Чаще острое отравление характеризуется признаками тяжелого гастроэнтерита с постепенным развитием клиники. Первые симптомы появляются через полчаса - час после приема яда. Если мышьяк содержится в большом количестве пищи, начало заболевания может быть еще более отсрочено. Картина развивающегося отравления напоминает холеру. Основные симптомы поражения: чесночный или металлический привкус во рту, сухость и жжение слизистой губ и полости рта, сильная жажда, тошнота, дисфагия, боли в животе, рвота. Если в течение нескольких часов рвота не прекращается в рвотных массах появляются следы крови. По прошествии нескольких часов (как правило около суток) присоединяется сильный понос, гематомезис. Развиваются признаки обезвоживания организма, гиповолемия, падение артериального давления, нарушение электролитного баланса. Сознание спутано, состояние напоминает делирий. На ЭКГ регистрируются тахикардия, удлинение интервала QT, изменение зубца Т, желудочковая фибрилляция. Количество отделяемой мочи снижается, в моче определяется белок, а через 2 - 3 суток и кровь. В крови выявляются лейкопения, нормо- и микроцитарная анемия, тромбоцитопения и т.д. Возможно развитие гемолиза. Проявления острой несмертельной интоксикации неорганическими соединениями мышьяка представлены на таблице. Спустя несколько недель после воздействия мышька иногда развивается отсроченная нейропатия. Проявления острого отравления мышьяковистокислым натрием
2.1.2 Галогенированные алифатические арсины Важнейшими представителями ОВТВ из группы органических производных мышьяка являются галогенированные алифатические арсины, такие как метил-, этилдихлорарсины, дихлорвинилхлорарсин и др. По своим токсическим свойствами эти вещества достаточно близки. Типичным представителем группы является боевое отравляющее вещество, относимое к группе “кожно-нарывных”, -хлорвинилдихлорарсин (люизит). Люизит  Цис-изомер B-хлорвинилдихлорарсина  Транс-изомер B-хлорвинилдихлорарсина Люизит синтезирован в 1917 г. американским химиком Льюисом и независимо от него немецким химиком Виландом. Физико-химические свойства. Токсичность Свежеперегнанный люизит – бесцветная, умеренно летучая жидкость; при хранении через некоторое время приобретает темную окраску с фиолетовым оттенком. Запах люизита напоминает запах растертых листьев герани. Температура кипения +196,40С, температура замерзания –44,70С. Относительная плотность паров люизита по воздуху равна 7,2, пары значительно тяжелее воздуха. Люизит хорошо растворяется в органических растворителях, в жирах, смазках, впитывается в резину, лакокрасочные покрытия, пористые материалы. Вещество примерно в 2 раза тяжелее воды, в которой оно растворяется плохо (не более 0,05%). Растворившийся в воде люизит довольно быстро гидролизуется образованием хлорвиниларсеноксида, уступающего по токсичности исходному агенту. Слабые щелочи ускоряют гидролиз. Люизит легко окисляется всеми окислителями (йодом, перекисью водорода, хлораминами и т.д.) с образованием малотоксичной хлорвинилмышьяковой кислоты. Попавший в окружающую среду люизит формирует зоны стойкого химического заражения. В зависимости от погодных условий вещество сохраняется на местности от суток (дождливая, теплая погода) до месяца (холодное время года). Обладает кожно-нарывным и общеядовитым (резорбтивным) действием при любом пути воздействия на организм. Местное действие обусловлено легкостью его взаимодействия с белками кожных покровов и тканей, проявляет выраженное местное раздражающее действие, на месте аппликации – воспалительно-некротические изменения. Люизит в парообразном состоянии уже в концентрации 0,002 г/м3 вызывает раздражение глаз. LCt50 вещества при ингаляции составляет примерно 1,2 - 1,5 г мин/м3 при действии через кожу - около 100 г мин/м3. Повреждающая глаз токсодоза паров люизита составляет менее 0,3 г мин/м3, кожи - более 1,5 г мин/м3. При попадании люизита в желудочно-кишечный тракт смертельная доза для человека составляет 2 - 10 мг/кг. Благодаря высокой растворимости в липидах люизит сравнительно быстро всасывается через кожу и слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта в кровь и ею разносится по органам и тканям организма. Вещество легко преодолевает гисто-гематические барьеры, и проникает внутрь клеток через клеточные мембраны. Стенки сосудов очень чувствительны к действию соединений мышьяка. Под воздействием люизита усиливается их проницаемость и в ткани выходит плазма крови вместе с форменными элементами – в этом проявляется резорбтивное действие люизита. Спонтанно и при участии ферментативных систем вещество подвергается гидролизу, окислению, дегалогенированию, даелкилированию. В результате образуются многочисленные мышьяк-содержащие метаболиты, выделяющиеся из организма со скоростью выделения неорганических соединений металла (см. выше). |