Роль катиона магния в фармакологическом действии лекарственных препаратов. ВКР Абакумова. Выпускная квалификационная работа Роль катиона магния в фармакологическом действии лекарственных препаратов
 Скачать 1.21 Mb.
|
|
Автономная некоммерческая организация «Профессиональная образовательная организация медицинский колледж «Монада» Цикловая комиссия профессионального цикла отделения Фармация Выпускная квалификационная работа «Роль катиона магния в фармакологическом действии лекарственных препаратов» обучающейся III курса группы ОЗФМ (СПО) специальности фармация Абакумовой Анны Николаевны __________________________________________________________________
Евпатория, 2019 СОДЕРЖАНИЕ:
ВВЕДЕНИЕ Магний является одним из важнейших макроэлементов для организма человека. Нормальный его уровень в организме признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. Поступление магния в организм наряду со многими другими минеральными веществами и витаминами необходимо для нормальной жизнедеятельности различных тканей, органов и систем. Магний принимает участие в терморегуляции, процессах углеводного, липидного, белкового и фосфорного обмена, контролирует процессы деления и очищения клеток. Участвуя в обменных процессах, магний тесно взаимодействует с калием, натрием, кальцием, является активатором для множества ферментов, стимулирует образование белков, служит одним из важнейших компонентов регуляции большинства физиологических процессов. Потребность в магнии существенно возрастает при физических нагрузках, стрессе, в условиях жаркого климата, в период роста, беременности и лактации, при несбалансированных ограничительных диетах, заболеваниях ЖКТ, злоупотреблении алкоголем и синдроме хронической усталости. Современные исследования все чаще указывают на необходимость восполнения дефицита этого важного для нормального функционирования организма человека микроэлемента. Основного источника магния – продуктов питания может быть недостаточно. А его дефицит неизбежно отражается на общем состоянии здоровья, трудоспособности, устойчивости к инфекциям. При тяжелой нехватке магния у человека могут возникнуть серьезные заболевания. Данные исследований о значении магния подтолкнули фарминдустрию к созданию препаратов на основе магния, где он связан с органическими и неорганическими кислотами, другими минералами или витаминами. При разработке и исследовании биодоступности препаратов магния специалисты столкнулись со сложностью изучения фармакокинетики магния в организме человека. Принципиальные сложности в исследовании биодоступности и фармакологической эффективности препаратов магния создают дефицит качественных экспериментальных работ в этой области. Данные существующих исследований по этой теме зачастую противоречивы или основаны на гипотетических предположениях. Актуальность темы работы мы видим в изучении роли катиона магния, который входит в малых дозах в состав многих лекарственных препаратов. Катион магния имеет различное поведение в составе различных форм солей, а значит, оказывает разное фармакологическое действие. Фармакологическое действие лекарственных препаратов, содержащих катион магния и их влияние на организм человека, до конца не исследовано и требует дальнейшего изучения. В настоящей работе мы изучим влияние магния на организм человека. Рассмотрим проблему возможности удовлетворения потребности организма в этом элементе с помощью лекарственных препаратов, содержащих соединения магния. В своей работе мы, проанализировав данные нескольких практических исследований по биодоступности и фармакологической эффективности препаратов магния, приведем сравнительную характеристику биодоступности органических и неорганических магнийсодержащих препаратов. Объект настоящего исследования – значение макроэлемента магния для человека и его применение в лекарственных препаратах. Предмет исследования – фармакологическое действие лекарственных препаратов, содержащих различные соединения магния. Задача работы: изучить влияние магния на организм человека, различия в применении лекарственных препаратов магния, содержащих различные формы его солей. ГЛАВА 1. БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ МАГНИЯ КАК МАКРОЭЛЕМЕНТА 1.1 Биологическая роль макроэлемента магния в жизнедеятельности организма человека Магний является одним из самых ценных элементов не только для организма человека, но и для всего живого на Земле. Недаром название этого металла происходит от французского «Magnifique», что в переводе «великолепный». Атомы магния – основа всего живого, они являются базовым элементом в молекулах зеленых растений (биокоординационный центр молекулы хлорофилла). Для организма человека магний является структурообразующим элементом. Это значит, что элемент должен содержаться в достаточных количествах в костях скелета, в мышцах, в железах внутренней секреции, в крови. Магний, наряду с кальцием, натрием и калием, входит в первую четверку минералов в организме, а по содержанию внутри клетки занимает второе место после калия. В организме взрослого человека содержится примерно 20-30 г магния: приблизительно 60% – в костях, около 20% – в мышцах и менее 1% – в плазме крови и эритроцитах. Значительное количество магния содержится в нервных клетках, миокарде, почках. Суточная потребность в магнии колеблется от 250 до 450 мг, а иногда до 600 мг, в зависимости от пола возраста и других факторов (Приложение 1). Магний участвует в более чем 300 биохимических процессах в организме. Дисбаланс магния сразу же вносит разлад в работу самых различных систем организма. Признаки нехватки магния это – напряжение и спазмы мышц, тремор рук, болевые ощущения в области сердца и ускоренное сердцебиение, запоры, раздражительность, бессонница, головокружение, усталость и слабость, потеря аппетита и еще ряд различных недомоганий. Как уже было сказано, магний изначально содержится в организме. Так почему же возникает недостаток этого элемента? Дело в том, что магний легко выводится из организма при неправильном образе жизни. Употребление алкоголя, частые стрессы, увлечение черным чаем и кофе, повышенное потоотделение – все это увеличивает потребность в магнии. Потребность в магнии существенно возрастает при физических нагрузках, в условиях жаркого климата, в период роста, беременности и лактации, при несбалансированных ограничительных диетах заболеваниях желудочно-кишечного тракта, продолжительной диарее, полиурии, и синдроме хронической усталости. В этих ситуациях потребность повышается в среднем на 150 мг в сутки. 1.2 Магний – регулятор биохимических и физических процессов Значение магния, как макроэлемента, в жизнедеятельности проявляется в том, что он является универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов в организме. Магний, вступая в обратимые связи со многими органическими веществами, обеспечивает возможность метаболизма около 300 ферментов. Магний необходим для поддержания структуры рибосом, нуклеиновых кислот и некоторых белков. Он участвует в реакциях окислительного фосфорилирования, синтезе белка, обмене нуклеиновых кислот и липидов, в образовании богатых энергией фосфатов. Магний контролирует нормальное функционирование миокардиоцитов. Он имеет большое значение в регуляции сократительной функции миокарда. Особое значение имеет магний в функционировании нервной ткани и проводящей системы сердца. Особо важна роль магния в процессах мембранного транспорта. Магний способствует расслаблению мышечных волокон (мускулатуры сосудов и внутренних органов). Важнейшее значение магния состоит в том, что он служит естественным антистрессовым фактором, тормозит процессы возбуждения в центральной нервной системе и снижает чувствительность организма к внешним воздействиям. Хорошая обеспеченность организма магнием способствует лучшей переносимости стрессовой ситуации, подавлению депрессии. Важен для метаболизма кальция, фосфора, натрия, калия, а также витамина С. Магний хорошо взаимодействует с витамином А. Таким образом, магний обеспечивает нормальное функционирование как отдельных клеток, так и отделов сердца в целом - предсердий, желудочков. 1.3 Клинические проявления дефицита магния Сниженный уровень магния в крови (выявлен для детей с лишним весом) ассоциируется с развитием инсулинорезистентности, т.е., является первым шагом к развитию сахарного диабета. В рационе тучных детей отмечен явный дефицит продуктов, богатых магнием – рыбы, соевых, овощей, орехов. Магний играет важную роль в метаболизме углеводов, его дефицит является уже доказанным фактором риска сахарного диабета у взрослых и детей. Магний поступает в организм с пищей, водой и солью. В Приложении 2 приведены данные о содержании магния в продуктах питания. Более всего магния содержится в пшеничных отрубях, тыквенных семечках, какао-порошке. К пище, богатой магнием относят также кунжут, отруби, орехи, а так же зелёные овощи могут служить надёжным источником магния. При поступлении в ЖКТ часть ионизированного магния отщепляется от магнезиальных солей пищи еще в желудке и всасывается в кровь. Основная часть труднорастворимых солей магния переходит в кишечник и только после соединения их с жирными и щелочными кислотами всасывается в кровь. Эти комплексные соединения магния поступают в печень. Пути их дальнейшего распространения по органам пока не изучены. Но известно, что в клетках его содержится в 10 раз больше, чем во внеклеточной жидкости. Многого магния в мышечной и костной ткани, также в нервной и печеночной. Магний образует комплексы с АТФ, цитратом, рядом белков. Главное "депо" магния находится в костях и мышцах: в костях фосфорнокислого магния содержится 1,5%, в эмали зубов – 0,75%. Недостаточное содержание магния в организме проявляется множеством симптомов. Из них наиболее характерны следующие: синдром "хронической усталости", проявляющийся слабостью, недомоганием, снижением физической активности и т.п.; снижение умственной работоспособности, ослабление концентрации внимания и памяти, головокружение, давящая головная боль, снижение слуха, иногда даже появление галлюцинаций; повышение АД; склонность к образованию тромбов; склонность к нарушениям сердечного ритма. Кроме того, могут наблюдаться тремор, хорееподобные движения и судороги скелетной мускулатуры, наиболее часто икроножных и подошвенных мышц, иногда очень болезненные спастические сокращения кишечника, бронхов, пищевода, повышение сократимости матки. Могут появляться тетания (при нормальном или пониженном содержании кальция), возбуждение, делирий. Дефицит магния, возникающий во время беременности, способствует более частому развитию токсикозов (как в первой, так и во второй половине беременности). При этом повышается угроза выкидышей и преждевременных родов. Существенно увеличивается потребность организма в магнии при физических нагрузках, у спортсменов в процессе длительных и интенсивных тренировок, во время ответственных соревнований, а также при стрессовых ситуациях. Потеря организмом магния в подобных ситуациях адекватна степени физической или эмоциональной нагрузки. У 90% больных, перенесших инфаркт миокарда, выявляется дефицит магния, который усиливается в остром периоде заболевания. Дефициту магния в организме могут способствовать употребление алкоголя, гипертермия, прием диуретических препаратов. Уменьшение магния в организме приводит к увеличению содержания кальция. Выключение магния из диеты, богатой кальцием обуславливает задержку кальция во всех тканях, в особенности – сердечной мышце и почках, что приводит к их обызвествлению, образованию камней в почках. Дефицит магния в организме можно заподозрить при следующем клиническом эффекте: при внутримышечном введении 24% раствора магнезии возникает сильная боль, может быть спазм и судорожные подергивания мышц. Наша нервная система чутко реагирует на уровень магния в организме. Пониженное его содержание может вызвать беспокойство, нервозность, страх, а также бессонницу и усталость, снижение внимания и памяти, в ряде случаев – судорожные припадки, тремор и другие симптомы. Часто люди жалуются на "беспричинные" головные боли. Магний (особенно в сочетании с витамином В6) оказывает нормализующее действие на состояние высших отделов нервной системы при эмоциональном напряжении, депрессии, неврозе. Это не случайно. Стрессы (физические, психические) увеличивают потребность в магнии, что служит причиной внутриклеточной магниевой недостаточности. Дефицит магния усугубляется с возрастом, достигая максимума у людей старше 70 лет. Дисбаланс ионов Са2+ и Мg2+ является одной из серьезных причин образования тромбов в сосудах. Применение препаратов магния способствует снижению склонности к формированию тромба. Магний, например, усиливает антитромботический эффект аспирина. Считается, что магний играет позитивную роль, тормозя процесс атеросклероза, так как магний способствует активации нескольких важнейших факторов липидного метаболизма, облегчая переработку насыщенных животных жиров. Магний необходим для активности важной группы регуляторов биосинтеза холестерина. Дефицит магния в диете провоцирует накопление избыточного висцерального жира. Учитывая последние данные о распространенности недостатка магния у жителей больших городов, его содержание в крови определяют у неврологических пациентов с синдромом хронической усталости, вегетативно-сосудистой дистонии, а также при депрессии и астении. 1.4 Природные источники магниевых солей в Крыму и их лечебное значение Природными источниками магниевых солей в Крыму являются соленые озера Крыма: Сасык-Сивашское, Донузлав, Айгульское, Акташское. Сегодня не только современные исследования, но и многолетняя врачебная практика неизменно подтверждают огромную лечебную ценность соленых озер Крыма. Сакские грязи ведут своё происхождение из Сасык-Сиваша и широко в медицине. Рапа озера – концентрированная, насыщенная солями вода, содержащая также органические вещества и микроэлементы. Состав рапы хлоридный магниево-натриевый, реакция рН слабощелочная. Из рапы крымских соляных озер кристаллизуются также бишофит (MgCl2x2H20), карналлит (KClxMgCl2xH20). Бишофит – это ископаемая смесь минералов, представляющая собой концентрированный хлоридно-магниевый рассол, с содержанием натрия, калия, брома, йода в различных пропорциях, зависящих от месторождения. Бишофитную минеральную воду можно применять при проблемах опорно-двигательного аппарата (артриты, миозиты, ревматоидные артриты, болезнь Бехтерева, остеохондроз позвоночника, пяточная шпора и др.) – компрессы, массаж, прогревания с озокеритом, электротерапия, ванны. Многолетними научными наблюдениями, постоянным изучением состава подтверждаются высокие лечебные качества сакских грязей. Например, грязи Мертвого моря имеют очень высокую минерализацию, поэтому в них ниже активность микроорганизмов. Сакские грязи, напротив, называют живыми: при меньшей минерализации они имеют более активный биологический состав, что определяет высокие лечебные свойства. Лечебные грязи, или пелоиды (pelos – ил, грязь), – это природные образования, состоящие из воды, минеральных и органических веществ, представляющие собой однородную тонкодисперсную пластическую массу, характеризующуюся определенными тепловыми свойствами. Происхождение грязей связано с жизнедеятельностью микроорганизмов, в результате чего происходит накопление в них биологически активных веществ (ферментов, гормонов), коллоидов и образование газов. Иловые сульфидные грязи сакского озера характеризуются преобладанием минеральных компонентов над органическими веществами. Для них характерна высокая минерализация грязевого раствора. Содержание сульфидов (FeS) обуславливает их тёмно-серую окраску. В механизмах действия ведущее лечебное значение имеет тепло грязи, которое обеспечивает оптимальные условия для реализации химического фактора. Тепловой фактор повышает метаболизм в тканях, увеличивает микроциркуляцию и транскапиллярный обмен. Химические факторы (минералы, в том числе магний, органические кислоты и соединения, витамины, микроэлементы, биогенные стимуляторы и др.), активируемые теплом, действуют непосредственно на кожу. Внедряясь в кожу, химические элементы и соединения образуют на месте воздействия своеобразную химическую мантию и являются источником длительного химического влияния на организм человека. Воздействуя на многочисленные рецепторы кожи, они вызывают не только местные, но и общие реакции всего организма. При аппликации нагретой грязи в зоне воздействия всегда появляется гиперемия, что свидетельствует о расширении микроциркулярного русла. Под влиянием пелоидотерапии улучшается кровоснабжение тканей, повышается внутриклеточный метаболизм, что сопровождается ускорением регенерации тканей, противовоспалительным и обезболивающим эффектом, повышением защитно-адаптационных систем организма. Грязелечение активно применяется при лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, а так же кожных, урологических, гинекологических (бесплодии), периферической нервной системы и других заболеваниях. Магний содержится и в минеральных водах Крыма, которые издавна применяются для питьевой терапии или бальнеологического лечения. «Евпаторийская» минеральная вода добывается с глубины в 1200 метров. В составе этой воды – натрий, калий, магний, кальций, хлориды, сульфаты, гидрокарбонаты. Основные показания – это заболевания опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, кожи, при ревматических болях и нарушениях обмена веществ. Ялтинская минеральная вода по составу сульфатно-гидрокарбонатная кальциево-магниевая вода показана при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчных путей и печени. Таким образом, изучив вопрос биологической роли магния в жизнедеятельности человека, мы пришли к следующим выводам: 1. Магний является одним из важнейших макроэлементов для организма человека. Нормальный его уровень в организме признан основополагающей константой, контролирующей здоровье человека. Дисбаланс магния сразу же вносит разлад в работу самых различных систем организма. 2. Потребность в магнии существенно возрастает при физических нагрузках, стрессе, в условиях жаркого климата, в период роста, беременности и лактации, при несбалансированных ограничительных диетах, заболеваниях ЖКТ, злоупотреблении алкоголем и синдроме хронической усталости. 3. Магний является универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов в организме: синтеза белков, обмена нуклеиновых кислот и липидов, образования богатых энергией фосфатов, мембранного транспорта. Контролирует нормальное функционирование миокардиоцитов, сократительную функцию миокарда, способствует расслаблению мышечных волокон (мускулатуры сосудов и внутренних органов), тормозит процессы возбуждения в центральной нервной системе и снижает чувствительность организма к стрессам. 4. Дефицит магния в организме является фактором риска развития сахарного диабета у взрослых и детей. Пониженное содержание магния может вызвать: повышение АД, склонность к образованию тромбов, нарушение сердечного ритма, беспокойство, нервозность, страх, а также бессонницу и усталость, головные боли, снижение внимания и памяти, в ряде случаев – судорожные припадки, тремор и другие симптомы. 5. Магний тормозит процесс развития атеросклероза, так как способствует активации нескольких важнейших факторов липидного метаболизма, облегчая переработку насыщенных животных жиров и необходим для активности важной группы регуляторов биосинтеза холестерина. 6. Среди природных источников магния можно выделить продукты питания: орехи, семечки, злаковые, зелень, а так же минеральные воды, источники которых, в том числе, находятся в Крыму. При лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, нервной системы, моче-половой системы, кожи издавна применяют сакские грязи, с высоким содержанием минералов, в том числе магния. ГЛАВА 2. МАГНИЙСОДЕРЖАЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В МЕДИЦИНЕ Магний был выделен в 1695 году из воды Эпсомского минерального источника в Англии, в виде соли (магния сульфат), обладавшей горьким вкусом и слабительным действием. Аптекари называли ее «горькой или английской солью» и использовали как слабительное средство. С середины 20 века учеными активно исследуется биологическая роль магния в организме человека, ведутся многочисленные исследования причин и следствий гипомагнезиемии. В результате этих исследований установлено, что у здоровых людей суточная потребность в магнии составляет от 350 до 800 мг. При дефиците магния требуется его дополнительное введение из расчета 10-30 мг на килограмм массы тела в сутки. Кроме диетической коррекции начинают применяться и лечебные препараты. Устанавливается, что всасывание магния в желудочно-кишечном тракте повышают молочная, пидоловая и оротовая кислоты, витамин В6 (пиридоксин), некоторые аминокислоты. Время насыщения тканевых депо при терапии магнием – 2 месяца и более. Большинство магний содержащих лекарственных препаратов относятся к безрецептурному отпуску. Исключение составляет инъекционная форма магния сульфата, отпуск которого осуществляется по рецепту (форма бланка № 107-1/у). По нашим наблюдениям, препараты магния активно назначаются врачами: педиатрами – детям до трех лет (Магне В6 раствор для приема внутрь), гинекологами – беременным женщинам (таблетки Магне В6, Магнелис В6) и терапевтами – пациентам с различными сердечно-сосудистыми патологиями (Кардиомагнил, Панангин, Аспаркам, Магнерот).  Рисунок 1. Количество упаковок магний содержащих препаратов отпущенных в период с 1.01.19г.по 30.03.19г.в аптеке № 19 г. Севастополя 2.1 Неорганические лекарственные препараты магния К первому поколению препаратов магния принято относить неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т. д. Однако в таком виде магний усваивается не более чем на 5%, стимулирует перистальтику кишечника, что нередко приводит к диарее. Избыток магния оказывает в основном слабительный эффект (особенно сульфат магния внутрь). Избыток магния может приводить к дефициту кальция и фосфора. При парентеральном введении сульфата магния наблюдаются симптомы: общее угнетение, вялость, сонливость, наркоз наступает при концентрации магния до 15-18 мг% (вместо нормы – 4 мг%). Способность магнезиальных солей вызывать наркоз была впервые обнаружена Мельцером и Ауэром в 1905 году. При более детальном изучении этого явления было установлено, что 25% раствор MgSO4, вводимый в интрадуральное пространство действует подобно кокаину, вызывая полную анестезию. Магний и магниевые соли применяются при терапии кардиологических и сосудистых заболеваний, начиная с прошлого века. Наибольшие эффекты от применения препаратов магния в комплексной терапии связаны с лечением сочетанной артериальной гипертензии с гиперлипидемией, проявлениями ишемии миокарда; сочетанной артериальной гипертензии с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом 2-го типа; профилактикой и лечением стресс-индуцированных сердечно-сосудистых осложнений. В кардиологии используют антиишемический, антиаритмический, гипотензивный, диуретический эффекты магния, которые достигаются и в отсутствии явных признаков дефицита магния и, скорее всего, является следствием антагонизма с кальцием, но далеко не исчерпывается лишь этим механизмом. Препараты магния активны как в ургентных ситуациях (внутривенное введение), так и при постоянном приеме внутрь в комбинированной терапии сердечно-сосудистой патологии. Многие соли магния используются как антацидные препараты. Антациды подразделяются на два больших класса – всасывающиеся (растворимые в крови) и невсасывающиеся (нерастворимые). Всасывающимися называют антациды, которые или сами, или продукты их реакции с кислотой желудочного сока растворяются в крови. Всасывающиеся антациды отличаются быстротой наступления эффекта от приёма лекарства. Недостатки всасывающихся антацидов: кратковременность действия, кислотный рикошет (увеличение секреции соляной кислоты после окончания их действия), образование углекислого газа при их реакции с соляной кислотой, растягивающего желудок и стимулирующего гастроэзофагеальные рефлюксы. Среди солей магния есть и всасывающиеся антациды (магния карбонат и магния оксид) и невсасывающиеся (магния гидроксид, магния трисиликат и другие). К настоящему времени из-за своих недостатков всасывающиеся антациды, в большинстве своем, уступили место невсасывающимся. Единственным широко применяемым всасывающимся антацидом на сегодня остались таблетки Ренни с действующим веществом карбонат кальция + карбонат магния. На сегодняшний день монотерапия антацидами – солями металлов практически не применяется. Современные антацидные средства содержат сбалансированный комплекс активных веществ, компенсирующих недостатки друг друга. Чаще всего в их составе объединяются соли магния, обладающие послабляющим эффектом и соли алюминия, оказывающие закрепляющее действие. Примерами таких лекарств являются Алмагель, Маалокс (действующее вещество алюминия гидроксид + магния гидроксид). Часто к соединениям магния и алюминия добавляют для предотвращения метеоризма симетикон (Алмагель Нео) или для купирования болей бензокаин (Алмагель А). Также существуют комбинации магния гидроксида и гидротальцида (Гастал) и другие. Соли магния, входящие в состав невсасывающихся антацидов (магния гидроксид и другие), абсорбируются в желудке и кишечнике лишь в самых минимальных количествах. Включение некоторых солей магния в состав сердечно-сосудистых средств снижает риск гастроэнтерологических нежелательных явлений, таких как лекарственные язвы и эрозии желудка. Таким препаратом, например, является антиагрегант Кардиомагнил, содержащий, кроме ацетилсалициловой кислоты, магния гидроксид, выполняющий роль антацида. Многие соли магния являются осмотическими слабительными. Лечебное действие осмотических слабительных заключается в привлечении воды в просвет кишечника по осмотическому градиенту. Это сопровождается увеличением объема содержимого и облегчением его продвижения, консистенция кала становится более мягкой, увеличивается частота дефекации. В современной медицине при терапии гиперацидных гастритов активно применяются ингибиторы протонной помпы. Их применение влияет на метаболизм минералов и витаминов. Ингибиторы протонной помпы при длительном применении вызывают уменьшение магния в крови. Поэтому, параллельно необходимо принимать органические препараты магния. 2.2 Органические лекарственные препараты магния Второе поколение препаратов магния содержит органические соли магния, поэтому значительно лучше усваивается и не вызывает диспепсию и диарею: магния цитрат, магния оротат, магния глюконат (C5H11O7)2Mg, магния лактат (C3H5O3)2Mg, магния пидолат. К современным комбинированным лекарственным препаратам относится Магне B6®, Магнелис В6 форте. Кроме лекарственных препаратов магния на российском фармацевтическом рынке широко представлены БАДы, например, Доппельгерц актив Магний+Калий, Магний В6 Эвалар и др. Одним из применяемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний препаратов магния является магния оротат. Противотревожное действие Магне B6® позволяет включать его в комплексную терапию депрессий (совместно с антидепрессантами), судорожных состояний (в комбинации с противосудорожными средствами), нарушений сна (совместно со снотворными), а также использовать препарат в качестве дополнительного средства для предупреждения и нивелирования легких возбуждающих эффектов активаторов мозгового метаболизма. Сосудорасширяющий эффект ионов магния позволяет использовать Магне-В6 в комбинации с антигипертензивными средствами. Однако снижение артериального давления в ответ на введение магния достигается только у пациентов с дефицитом магния. Магне B6® обычно хорошо переносится, не вызывая каких-либо побочных эффектов. Магний является принципиально важным микронутриентом для коррекции синдрома дефицита внимания и гиперактивности (далее СДВГ) у детей. Этот факт, следующий из фундаментальной биохимии, подтверждается рядом клинических исследований. Заметим, что в терапии СДВГ используются только органические соли магния – лактат, пидолат, цитрат (например, Магне В6, Магне В6 в растворе для питья). Это связано с высокой биоусвояемостью органических солей и практически полным отсутствием нежелательных побочных эффектов, что крайне важно в педиатрии. Например, использование пидолата магния с пиридоксином в растворе (ампульная форма Магне В6 в растворе для питья) разрешено с 1 года; лактата и цитрата магния – с 6 лет. Восполнение дефицита магния цитратом магния (Магне В6 Форте) рекомендуется детям с ацидозом (или со сдвигом в сторону ацидоза) и оксалатурией для профилактики мочекаменной болезни и компенсации быстрой нервно-психической истощаемости. Прием препаратов магния не рекомендуется сочетать с кальцием и железом, т.к. они имеют свойство ухудшать всасывание магния, а, значит, такие комбинации малоэффективны. Поэтому, между приемом препаратов кальция или железа и магния должно пройти 2-3 часа, чтобы они не мешали друг другу усваиваться. 2.3 Сравнительная характеристика фармакологического действия лекарственных препаратов, содержащих неорганические и органические соли магния Химическая субстанция магния сульфат (MgSO4•7H2O) – неорганическая соль магния – бесцветные призматические кристаллы, выветривающиеся на воздухе. Очень легко растворимы в воде (1:1 в холодной и 3,3:1 в кипящей); практически нерастворимы в этаноле. Водные растворы имеют горько-соленый вкус. При инъекционном введении блокирует нервно-мышечную трансмиссию (в больших дозах обладает курареподобными свойствами) и предотвращает развитие судорог, замедляет атриовентрикурярную проводимость и уменьшает ЧСС. При инъекциях магния сульфата в низких дозах наблюдаются только приливы и потливость, в высоких – понижение АД. Оказывает угнетающее действие на ЦНС. В зависимости от дозы может наблюдаться седативный, снотворный или общеанестезирующий эффект. Понижает возбудимость дыхательного центра, большие дозы могут вызвать паралич дыхания. Является антидотом при отравлении солями тяжелых металлов. Системные эффекты развиваются через 1 ч после внутримышечного введения и почти мгновенно после внутривенного. Длительность действия при внутривенном ведении – около 30 мин, при внутримышечном – 3-4 ч. При пероральном применении способствует выделению холецистокинина, раздражает рецепторы двенадцатиперстной кишки, оказывает желчегонное действие. Плохо всасывается (не более 20%), повышает осмотическое давление в ЖКТ, вызывает задержку жидкости и ее выход (по градиенту концентрации) в просвет кишечника, увеличивая перистальтику на всем его протяжении, приводит к дефекации (через 4-6 ч). Проходит через ГЭБ и плаценту, создает в молоке концентрации, в 2 раза превышающие концентрации в плазме. Нежелательная сторона действия солевых осмотических слабительных, к которым относятся магния сульфат, магния фосфат, магния оксид, магния гидроксид, заключается в том, что их действие распространяется на протяжении всего кишечника и несет опасность электролитных расстройств, тогда как точкой приложения «идеального слабительного» должна быть толстая кишка. У пациентов с сердечно-сосудистой и почечной недостаточностью солевые осмотические слабительные могут спровоцировать перегрузку объемом и электролитами. Исходя из фармакологии магния сульфат применяют инъекционно 25% раствор при: гипертоническом кризе (в т. ч. с явлениями отека мозга), эклампсии, энцефалопатии, острой гипомагниемии (признаки тетании, нарушение функции миокарда), судорогах при гестозе, угрозе преждевременных родов; желудочковых аритмиях, связанных с удлинением интервала QT; желудочковой тахикардии типа «пируэт»; возникновении аритмий на фоне низкой плазменной концентрации калия и/или магния, эпилептическом синдроме, отравлении солями тяжелых металлов (ртуть, мышьяк, свинец). Внутрь при: запоре, холангите, холецистите, дискинезии желчного пузыря по гипотоническому типу (для проведения тюбажей), дуоденальном зондировании (для получения пузырной порции желчи), очищении кишечника перед диагностическими манипуляциями, отравлении солями тяжелых металлов (ртуть, мышьяк, свинец, барий). Оксид магния – еще одно неорганическое соединение магния. В нейтральной среде практически не растворяется. По биодоступности в десятки раз уступает органическим аналогам. Неплохо справляется с задачей борьбы с запором. Таким образом, в связи с низкой биодоступностью и угнетающим действием на ЦНС неорганические соединения магния в современной медицине используются парентерально, как неотложная помощь при кризовых и судорожных состояниях, перорально как слабительное, желчегонное для диагностических исследований. Чаще всего исследователи сравнительной биодоступности органических и неорганических солей магния склоняются к мнению о том, что неорганические соединения магния не подходят для восполнения дефицита магния. В зависимости от патофизиологического механизма гипомагнезиемию можно условно разделить на первичную и вторичную. К первичной относят алиментарную гипомагнезиемию, которая развивается в результате несбалансированного питания. Для профилактики недостаточности магния рекомендуется улучшение пищевого рациона, в том числе с помощью биологически активных добавок, содержащих органические соли магния. Что касается выраженного дефицита магния, то предпочтение отдается его дополнительному введению в виде лекарственных средств. Эффективность этих препаратов существенно различается. Из основ фармакокинетики нам известно, что биодоступность характеризует, в каком объеме и с какой скоростью активное вещество (исходный лекарственный препарат или его метаболит) попадает в системный кровоток, достигая тем самым места действия. Низкая биодоступность наиболее характерна для пероральных лекарственных форм малорастворимых в воде и медленно всасывающихся препаратов. Исходя из механизмов всасывания магния в кишечнике (пассивная диффузия по электрохимическому градиенту концентрации), можно предположить, что чем меньше растворимость, тем лучше абсорбция в ЖКТ. Но результаты сравнительных исследований указывают на то, что аутсайдером по биодоступности является не оксид магния (который практически не растворим), а сульфат, который имеет хорошую растворимость (33,7 г в 100 г воды при 20°C). В таблице представлены некоторые органические пероральные формы препаратов магния, зарегистрированные в России, содержание в них алиментарного магния, их биодоступность и область применения. Таблица Пероральные формы препаратов магния, зарегистрированные в России
Различные субстанции магния демонстрируют различное фармакологическое воздействие. Анион, соединенный с магнием (окись, хлорид, глюконат, лактат, цитрат и т. д.), влияет на процесс биоусвоения магния и тем самым приводит к различиям в фармакодинамике. Магния цитрат C6H6O7Mg – соль лимонной кислоты. Лимонная кислота является главным промежуточным продуктом метаболического цикла трикарбоновых кислот. Играет важную роль в системе биохимических реакций клеточного дыхания. В водном растворе образует хелатные комплексы с ионами кальция, магния, меди, железа и др. Различия в растворимости соединений магния естественно сказываются на биодоступности: биодоступность цитрата магния составляет 35-38%, в то время как биодоступность неорганических солей магния не превышает 5% (гидроксид магния). Так как цитрат является органической и хорошо растворимой формой магния, это в значительной степени обуславливает его высокую биоусвояемость. Следует подчеркнуть, что все метаболиты цитрата – эссенциальные эндогенные молекулы. Практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным переносчиком магния. В некотором роде, цитрат – идеальная, полностью биодеградирующаяся, «экологически чистая тара» для транспорта магния внутрь клеток, которая к тому же еще служит эффективным топливом, так как при приеме внутрь в небольших дозах активирует цикл Кребса, что способствует ускорению метаболизма. Магний и цитрат-анион выступают ингибиторами кристаллизации оксалатов в моче. Доказано, что цитрат магния увеличивает время агломерации кристаллов оксалата кальция в моче, тем самым значительно способствуя замедлению камнеобразования. Прием цитрата магния улучшает функцию эндотелия у пациентов с болезнью коронарных артерий. Цитрат магния при применении совместно с цитратом калия – превосходное средство против кальцификации сосудов, приводящее к полному восстановлению нормального внеклеточного гомеостаза минералов и мочевой кислоты. Крайне интересно отметить, что прием цитрата магния способствует улучшению зрения и восстановлению глазного кровотока и у пациентов с нормотензивной формой глаукомы (т. е. глаукомы на фоне нормального глазного давления). Монокомпонентный препарат цитрата магния в России – БАД Магнесол. Лекарственные препараты, содержащие магния цитрат и зарегистрированные на территории РФ: Магне В6 форте и Магнелис В6 форте, содержат пиридоксин, который улучшает биодоступность магния. Магний образует комплексы с витамином В6, которые всасываются лучше, чем сам магний. Витамин В6 способствует проникновению магния в клетки и его сохранению внутри них, усиливает большинство фармакологических эффектов магния. Рядом экспериментальных работ было отмечено, что уровень внутриклеточного магния увеличивается под влиянием пиридоксина. Тесная функциональная связь микроэлемента с витамином требует их совместного поступления в организм. Часто дефицит пиридоксина сопровождается дефицитом магния и проявляется специфическими клиническими симптомами в виде раздражительности, заторможенности, снижении аппетита, тошноты. Очень характерны сухие дерматиты в области носогубной складки, над бровями, около глаз, иногда на шее и волосистой части головы. Нередки конъюнктивиты, полиневриты верхних и нижних конечностей. В ряде исследований показано, что витамин В6 ускоряет проникновение магния внутрь клетки и необходим для его внутриклеточной кумуляции. Аспарагинат (аспартат) магния (C4H6NO4)2·Mg – магниевая соль аспаргиновой кислоты. В фармацевтике часто используется магния аспарагинат тетрагидрат – C8H12MgN2O8∙4H2O. Аминоянтарная кислота – одна из 20 протеиногенных аминокислот организма. Играет важную роль в обмене азотистых веществ, участвует в образовании пиримидиновых оснований и мочевины. Выделяют магния L-аспарагинат, магния D-аспарагинат и магния DL-аспарагинат, являющиеся магниевыми солями L-, D- и DL-стереоизомеров аспаргиновой кислоты. В 2011 году группа исследователей изучала способность четырех органических солей магния (магния оксибутират, магния N-ацетилтауринат, магния фумарат и магния глюконат) восстанавливать содержание магния в эритроцитах крыс, сниженное в результате экспериментального алиментарного дефицита этого элемента. Были сделаны следующие заключения. Все четыре изученных соединения способны успешно восстанавливать уровень магния в эритроцитах. Полное восстановление содержания магния при введении исследованных солей происходит в среднем в течение 10,1–12,4 суток. Не было получено доказательств более высокой эффективности какого-либо из исследованных веществ относительно друг друга. Оротат магния (C5H3N2O4)2Mg. Оротовая кислота – витаминоподобное вещество, влияющее на обмен веществ и стимулирующее рост живых организмов, но не обладающее всеми свойствами, характерными для витаминов. Оротаты могут проникать в клеточные мембраны, обеспечивая эффективную доставку иона магния в самые глубокие слои клеточных митохондрий и ядра. Оротаты обладают способностью увеличивать образование РНК и ДНК, которые могут помочь в восстановлении сердечных клеток и, следовательно, улучшить функцию сердца. Лекарственный препарат с действующим веществом магния оротат – Магнерот. К настоящему времени накоплен значительный клинический материал об эффективности этого препарата в различных областях медицины, и в первую очередь в кардиологии и неврологии. Оротат магния в отличие от неорганических оксида или сульфата магния более эффективен при коррекции дефицита магния, особенно у больных с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью, протекающими с нарушениями ритма сердечной деятельности. Известно, что миокард больных, умерших от сердечно-сосудистой патологии, содержит почти в 2 раза меньше магния, чем у пациентов, скончавшихся от других причин. Дефицит магния ассоциируется с повышением уровня атерогенных липидов. Таким образом, включение препаратов магния, в т. ч. оротата магния (Магнерот), в комбинированную терапию сердечно-сосудистых заболеваний способствует более эффективному снижению метаболических нарушений, нормализации гликемического и липидного профилей, реологических свойств крови, что суммарно ведет к снижению АД, профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений. Препараты магния активно применяются в педиатрии. Магний является принципиально важным микронутриентом для коррекции СДВГ у детей. Отметим, что в терапии СДВГ используются только органические соли магния – лактат, пидолат, цитрат (например, Магне В6, Магне В6 Форте, Магне В6 в растворе для питья). Это связано с высокой биоусвояемостью органических солей и практически полным отсутствием нежелательных побочных эффектов, что крайне важно в педиатрии. Например, использование пидолата магния с пиридоксином в растворе (ампульная форма Магне В6 в растворе для питья) разрешено с 1 года; лактата и цитрата магния – с 6 лет. Восполнение дефицита магния цитратом магния (Магне В6 Форте, Магнелис В6 Форте) рекомендуется детям с ацидозом (или со сдвигом в сторону ацидоза) и оксалатурией для профилактики мочекаменной болезни и компенсации быстрой нервно-психической истощаемости. Таким образом, изучив применение магнийсодержащих препаратов в медицине, мы пришли к следующим выводам: 1. Магний применялся в медицине издавна, но в виде неорганической соли магния сульфата, со слабительным фармакологическим эффектом. 2. В современной медицине в виде лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище активно применяются органические и неорганические соли магния. Все магний содержащие препараты, кроме инъекционной формы раствора магния сульфата, безрецептурного отпуска. 3. В связи с низкой биодоступностью и угнетающим действием на ЦНС, неорганические соединения магния в современной медицине используются ограниченно: как неотложная помощь при кризовых и судорожных состояниях, отравлении солями тяжелых металлов, как слабительное, желчегонное для диагностических исследований, как антацид. 4. Органические соли магния обладают более высокой биодоступностью и практически полным отсутствием побочных эффектов, что позволяет использовать их в педиатрии при синдроме дефицита внимания и гиперактивности у детей, в акушерстве и гинекологии при угрозе выкидыша. А так же, для восполнения алиментарного дефицита магния, в комплексном лечении и профилактики инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, магний-зависимых аритмий, атеросклероза, гиперлипидемий, в комплексной терапии депрессий, судорожных состояний, нарушений сна. 5. Различные субстанции магния демонстрируют различное фармакологическое воздействие. Анион, соединенный с магнием (окись, хлорид, глюконат, лактат, цитрат и т. д.) и пиридоксин влияют на процесс биоусвоения магния и тем самым приводят к различиям в фармакодинамике. 6. Доказано, что цитрат магния увеличивает время агломерации кристаллов оксалата кальция в моче, тем самым значительно способствуя замедлению камнеобразования. Магния оротат обладает способностью увеличивать образование РНК и ДНК, которые могут помочь в восстановлении сердечных клеток и, следовательно, улучшить функцию сердца. Комбинация органической соли магния и пиридоксина оказывает нормализующее действие на состояние высших отделов нервной системы при эмоциональном напряжении, депрессии, неврозе. |