Вопрос ы к зачету по вариативной части дисциплины Биология Основы медицинской генетики
 Скачать 1.68 Mb.
|
|
Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. 1) болезни аминокислотного обмена, например фенилкетонурия 2) наследственные нарушения обмен углеводов 3) болезни, связанные с нарушением липидного обмена (болезнь Ниманна-Пика, болезнь Гоше и др.) 4)наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, синдром Леша-Найяна и др.); 6) болезни нарушения обмена соединительной ткани, например болезнь Марфана 7) болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах (гемолитическая анемия и др.); 8)наследственные нарушения обмена билирубина; Диагностику генных заболеваний проводят с помощью клинико-генеалогического метода, суть этого метода в установлении генеалогических закономерностях. Устанавливают наследственный характер признака, устанавливают тип наследования, определяют пенетрантность гена, прогнозирование потомства. 26. Болезни с наследственной предрасположенностью. Роль среды и наследственности в развитии заболеваний. Особенности прогнозирования мультифакторных болезней. Эта группа болезней отличается от генных болезней тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды. Среди них также различают моногенные, при которых наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенные. Последние определяются многими генами, которые при определенном взаимодействии между собой и с факторами среды создают предрасположение к появлению заболевания. Они называются мультифакториальными заболеваниями (МФЗ). С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на: 1) врожденные пороки развития 2) распространенные психические и нервные болезни Врожденные пороки развития мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость. Наследственные болезни: глаукома, гипертоническая болезнь, атеросклероз, шизофрения, язвенная болезнь, бронхиальная астма. Особенности: - высокая встречаемость - существование различных клинических форм - зависимость степени риска для родственников больного (чем реже встречаемость болезни, тем выше риск для родственников пробанда; риск для родственников пробанда будет выше для кровных). Методы изучения: -близнецовый -клинико-генеалогический - анализ групп сцепления - биохимические исследования К болезням с наследственной предрасположенностью, обусловленной многими генетическими и средовыми факторами, относятся такие заболевания, как псориаз, сахарный диабет, шизофрения. 27. Генеалогический метод изучения наследственности человека. Этапы работы и возможности метода. Генеалогический метод заключается в изучении родословной людей за возможно большее число поколений. (Слайд 2). Таким путём удалось установить характер наследования многих признаков человека, в том числе многих наследственных заболеваний. (Слайд 3). Выяснено, что среди всех болезней человека доля болезней с наследственной предрасположенностью составляет 90%. Метод включает два этапа: •сбор сведений о семье •генеалогический анализ (Слайд 4) Для составления родословной проводят краткие записи о каждом члене родословной с точным указанием его родства по отношению к изучаемому человеку. Затем делают графическое изображение родословной. Генеалогический метод тем информативнее, чем больше имеется достоверных сведений о здоровье родственников больного. При собирании генетических сведений и их анализе надо иметь в виду, что признак может быть выражен в разной степени, иногда незначительной. После составления родословной начинается второй этап – генеалогический анализ, целью которого является установление генетических закономерностей: Вначале требуется установить имеет ли признак наследственный характер. Если какой-либо признак встречался в родословной несколько раз, то можно думать о его наследственной природе; однако это может быть и не так, например, какие-то внешние факторы или профессиональные вредности могут вызывать сходные заболевания у членов одной семьи В случае обнаружения наследственного характера признака необходимо установить тип наследования: доминантный, рецессивный, сцепленный с полом. Вот несколько примеров признаков человека, наследуемых по законам Менделя. Генеалогическим методом установлено, что развитие некоторых способностей человека ( н-р музыкальности, склонности к математическому мышлению) определяется наследственными факторами. (Слайд 5). Известны исторические факты проявления музыкальной одарённости во многих поколениях. Пример – семья Бахов, где в течение ряда поколений было много музыкантов, в их числе знаменитый композитор начала 18 века И. С. Бах. (Слайд 6). Генеалогическим методом доказано наследование многих заболеваний. Например, известным фактом является наследование заболевания гемофилией в династии Романовых. (Слайд 7) Данные о влиянии наследственности на агрессивность были получены при исследовании одной голландской семьи, в трёх поколениях которой 14 мужчин (дяди, братья, племянники) проявили нарушения поведения (попытки поджогов, импульсивную агрессивность и умственную отсталость). Исследование началось с того, что одна из женщин этой семьи обратилась за консультацией к врачу, так как опасалась за здоровье своих будущих детей. Изучение родословной показало, что это не просто дурной характер, а заболевание, связанное с х-хромосомой: оно передавалось через женщин, которые при этом были здоровыми, и проявлялось только у мужчин. Из крови членов исследуемой семьи выделили ДНК и определили, что все больные имеют общий участок х-хромосомы – точечную мутацию. Из-за этого содержание дофамина и серотонина (гормонов надпочечников) у больных было значительно выше нормы. При введении такой же мутации в генотип мышей, они превращались в безумных убийц, атакуя других мышей без всякого повода. Однако автор исследования голландский генетик Ганс Бруннер не считает, что открыл «ген агрессивности». Ведь даже в одной семье, у мужчин, имеющих одну и ту же мутацию, степень агрессивности и спектр нарушений поведения значительно различались. Поведение – слишком сложная система, чтобы считать, что какая-либо его форма определяется одним конкретным геном. Одним из наиболее характерных примеров этой группы заболеваний является сахарный диабет, которым страдает примерно 4% населения в промышленно развитых странах. В эту же группу входят и другие заболевания: неврозы, гипертоническая болезнь, аллергические заболевания. Основная особенность этих недугов заключается в том, что заболевание развивается только в результате взаимодействия наследственного задатка с факторами окружающей среды. Известно, что алкоголизм – болезнь с наследственной предрасположенностью. Это не врождённая болезнь. Непреодолимая тяга к спиртному не заложена у человека с рождения. И если не будет встречи с алкоголем – не будет и болезни – алкоголизма. (Слайд 8) 28. Цитогенетический метод изучения наследственности человека. Методика приготовления препаратов, возможности метода. Метод определения полового хроматина. Цитогенетический метод - выявления геномных и хромосомных мутаций. Возможности метода: Изучение кариотипа (наличие и количество X-хромосом) Определение генетического пола организма Оценка мутагенеза Цитогенетика – область генетики, изучающая цитологические основы наследственности и изменчивости, структуру и функции хромосом Исследования проводятся с помощью светового микроскопа. При пренатальной диагностике данный метод позволяет выявить хромосомные заболевания. Для исследования берут ткань, клетки которой активно делятся. Цитогенетический метод основан на методах дифференцированной окраски. Выделяются темные и светлые полосы: гетерохроматин и эухроматин. Дальнейшее окрашивание специальными цветными красителями позволяет определить локализацию мутаций с точностью до гена В соматических клетках женщин половой хроматин выявляется в виде гетерохроматина – небольшой, хорошо окрашиваемой структуры округлой формы – тельцем Барра. Количество телец Барра в клетках всегда на одно меньше, чем число Х-хромосом. Наличие в ядрах клеток одного тельца Барра говорит о том, что клетки содержат две Х-хромосомы, двух телец Барра – три Х-хромосомы. С помощью этого можно определить количество Х-хромосом в клетке. 29. Близнецовый метод изучения наследственности человека. Причины рождения моно- и дизиготных близнецов, их особенности. Возможности близнецового метода. Близнецовый метод используют в генетике человека для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков. Близнецы могут быть однояйцевыми - монозиготными (образуются на ранних стадиях дробления изначально из одной зиготы). Монозиготные близнецы генетически идентичны. Когда созревают и затем оплодотворяются разными сперматозоидами две или реже большее число яйцеклеток, развиваются дизиготные близнецы. Разнояйцевые - дизиготными близнецы сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные в разное время. Так как наследственный материал монозиготных близнецов одинаков, то различия, которые возникают у них, зависят от влияния среды на экспрессию генов. Сравнение частоты сходства по ряду признаков пар монозиготных и дизиготных близнецов позволяет оценить значение наследственных и средовых факторов в развитии фенотипа человека. Близнецовый метод включает в себя диагностику зиготности близнецов. В настоящее время используются следующие методы для ее установления. 1. Полисимптомный метод. Он заключается в сравнении пары близнецов по внешним признакам (форма бровей, носа, губ, ушных раковин, цвет волос, глаз и т.п.). 2. Иммуно-генетический метод. Более сложный, он основывается на анализе групп крови, белков сыворотки крови лейкоцитарных антигенов, чувствительности к фенилтиокарбамиду и др, Если у обоих близнецов по этим признакам различий нет, их считают монозиготными. Для монозиготных близнецов вероятность сходства по всем показателям равна. 3. Достоверным критерием зиготности близнецов является приживляемость кусочков кожи. Установлено, что у дизиготных близнецов такая пересадка всегда заканчивается отторжением, в то время как у монозиготных пар отмечается высокая приживляемость трансплантантов. 4. Метод дермато-глифики заключается в изучении папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. Эти признаки строго индивидуальны и не изменяются в течение всей жизни человека. Не случайно, что эти показатели используются в криминалистике и в судебной медицине для опознания личности и установления отцовства. Сходство дермато-глифических показателей у монозиготных близнецов значительно выше, чем у дизиготных. 5. Близнецовый метод включает также сопоставление групп моно- и дизиготных близнецов по изучаемому признаку. Если какой-либо признак встречается у обоих близнецов одной пары, то она называется конкордантной, если же у одного из них, то пара близнецов называется дискордантной (конкордантность — степень сходства, дискордантность —степень различия). При сопоставлении моно- и дизиготных близнецов определяют коэффициент парной конкордантностни, указывающий на долю близнецовых пар, в которых изучаемый признак проявился у обоих партнеров. Коэффициент конкордантностн (Кп) выражается в долях единицы или в процентах и определяемся по формуле: Кп = С \ С+Д где С — число конкордантных пар. Д — число дискордантных пар. Сравнение парной конкордантностн у моно- и дизиготных близнецов дает ответ о соотносительной роли наследственности и среды в развитии того или иного признака или болезни. При этом исходят из предположения о том, что степень конкордантностн достоверно выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, если наследственные факторы имеют доминирующую роль в развитии признака. Для количественной оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного признака используют различные формулы. Чаще всего пользуются коэффициентом наследуемости, который вычисляется по формуле: Н = КМБ — КДБ (в процентах) или (в долях единицы), 100 - КДБ где Н — коэффициент наследуемости. К — коэффициент парной конкордантностни в группе монозиготных (МБ) или дизиготных (ДБ) близнецов. В зависимости от значения Н судят о влиянии генетических и средовых факторов на развитие признака. 30. Биохимический и молекулярно-генетический методы изучения наследственности человека, возможности и показания к использованию. Биохимический метод широко применяются в лабораторной диагностике наследственных болезней. Биохимические методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма. Биохимическими методами можно обнаружить накопленные патологические метаболиты в крови, моче, поте и др. Молекулярно-генетические методы наследственности позволяют анализировать фрагменты ДНК, расшифровку последовательности нуклеотидов. Таким образом, биохимические и молекулярно-генетические методы применяются для диагностики генных болезней. С помощью этого метода изучается химический состав внутриклеточной среды, крови, тканевой жидкости организма. Выявлены болезни обмена веществ, связанные с наследственностью человека. (слайд 2). Биохимическим методом устанавливаются патологические состояния человека, которые обусловлены различными нарушениями нормального хода обмена веществ. Так, известны аномалии углеводного, аминокислотного, липидного и других типов обмена. Яркий пример – сахарный диабет. Это заболевание обусловлено нарушением нормальной деятельности поджелудочной железы, которая не выделяет в кровь необходимого количества гормона инсулина. В результате повышается содержание сахара в крови и происходят глубокие нарушения обмена веществ человеческого организма. (Слайд 3). Эти методы используются для диагностики болезней обмена веществ, причиной которых является изменение активности определенных ферментов. С помощью биохимических методов открыто около 500 молекулярных болезней, являющихся следствием проявления мутантных генов. (Слайд 4) Позволяет изучать наследственные заболевания, обусловленные генными мутациями – причины болезней обмена веществ (фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия). (Слайды 5, 6). С помощью этого метода описано более 1000 врожденных болезней обмена веществ, для многих из них выявлен дефект первичного генного продукта. Наиболее распространенными среди этих заболеваний являются болезни связанные с дефектностью ферментов, структурных, транспортных или иных белков. При различных типах заболеваний удается определить либо сам аномальный белок- фермент, либо промежуточные продукты обмена. Методы включают несколько этапов: 1) Выявление на простых, доступных методиках (экспресс-методах), качественных реакциях продуктов обмена в моче, крови. (Слайд 7) 2) Уточнение диагноза. Для этого используются точные хроматографические методы определения ферментов, аминокислот, углеводов и т.д. (Слайд 8) 3) Применение микробиологических тестов, основанных на том, что некоторые штаммы бактерий могут расти на средах, содержащих только определенные аминокислоты, углеводы. Если в крови или моче есть требуемое для бактерии вещество, то на таком приготовленном субстрате наблюдается активное размножение бактерий, чего не бывает у здорового человека. (Слайд 9) Для определения содержания в крови, моче или амниотической жидкости промежуточных, побочных и конечных продуктов обмена кроме качественных реакций со специфическими реактивами на определенные вещества используют хроматографические методы исследования аминокислот и других соединений. Эти методы отличаются большой трудоемкостью, требуют специального оборудования и поэтому не могут быть широко использованы для массовых популяционных исследований с целью раннего выявления больных с наследственной патологией обмена. (Слайд 10) 31. Использование популяционно-статистического метода для анализа генетической структуры популяции. Закон Харди-Вайнберга. С помощью популяционно-статистического метода изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании. Популяционные методы Установлено, что многие гены человека в популяции присутствуют в различных аллельных состояниях. Это, в частности, относится к хорошо изученным генам гемоглобина. Поггуляционные методы позволяют оценить частоты аллелей в разных популяциях (в т.ч. и факторов, обусловливающих генетические заболевания). На протяжении эволюции структура популяций человека неоднократно претерпевала изменения. Если определять популяцию человека, исходя из общего определения популяций, то главными чертами ее будут общность территории, на которой живет данная группа людей, и возможность свободного вступления в брак. Факторами изоляции, т. е. ограничения свободы выбора супругов, у человека могут быть не только географические, но и религиозные и социальные барьеры. Отбор в человеческих популяциях также неидентичен во многих отношениях тому, |