Иммунотерапия. Задача которого лечение иммунологическими препаратами и препаратами, которые воздействуют прицельно на иммунную систему
 Скачать 1.79 Mb.
|
|
Основные принципы иммунотерапии Иммунотерапия — раздел практической иммунологии, задача которого — лечение иммунологическими препаратами и препаратами, которые воздействуют прицельно на иммунную систему: - вакцины, - препаратами антител или сывороток, -моноклональными антителами, - цитокиновая и антицитокиновая терапия, - клеточная терапия (дендритные клетки, ЦТЛ- LAK-терапия), -иммуномодуляторы и иммуностимуляторы природного и искусственного происхождения, -антигены или аллергены (АСИТ). Классификация иммунобиологических препаратов 1) ИБП, получаемые из живых или убитых микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы) или микробных продуктов и используемые для специфической профилактики или терапии. К ним относятся живые и инактивированные корпускулярные вакцины, субклеточные вакцины из микробных продуктов, анатоксины, бактериофаги, пробиотики. 2) ИБП на основе специфических антител. К ним относятся иммуноглобулины, иммунные сыворотки, иммунотоксины, антитела-ферменты (абзимы), моноклональные антитела. 3) иммуномодуляторы для иммунокоррекции, лечения и профилактики инфекционных и неинфекционных болезней, иммунодефицитов. К ним относятся экзогенные иммуномодуляторы (микробного происхождения) и эндогенные иммуномодуляторы (интерлейкины, интерфероны, пептиды тимуса, миелопептиды и др.). 4) адаптогены – сложные химические вещества растительного, животного или иного происхождения, обладающие широким спектром биологической активности, в том числе действием на иммунную систему. К ним относятся, например, экстракты женьшеня, элеутерококка и др., тканевые лизаты, различные биологически активные пищевые добавки. Вакцины Препараты, используемые для создания активного искусственного иммунитета против определенных возбудителей и их токсинов, называют вакцинами. Термин «вакцина» произошел от французского vacca – корова. Его ввел Л. Пастер в честь Дженнера, применившего вирус коровьей оспы для иммунизации людей против натуральной оспы человека. Применяют вакцины главным образом для профилактики, но иногда используют для лечения инфекционных заболеваний. Классификация вакцин (А. А. Воробьев, 2004) Живые вакцины: – Аттенуированные – препараты, действующим началом которых являются ослабленные тем или иным способом, потерявшие вирулентность, но сохранившие специфическую антигенность штаммы патогенных микроорганизмов (бактерий, вирусов), получившие название аттенуированных штаммов (Полиомиелитная вакцина для перорального введения (ОПВ – оральная полиомиелитная вакцина), краснушно-паротитно-коревые вакцины). – Дивергентные – получают на основе непатогенных штаммов микроорганизмов, имеющие общие протективные антигены с патогенными для человека возбудителями инфекционных болезней (вакцина против натуральной оспы человека - используется вирус оспы коровы, вакцина БЦЖ - используются микобактерии бычьего типа (в данном случае непатогенность крайне условна)). – Рекомбинантные – на основе получения непатогенных для человека рекомбинантных штаммов, несущих гены протективных антигенов патогенных микробов и способных при введении в организм человека размножаться, синтезировать специфический антиген и создавать иммунитет к патогенному возбудителю (Рекомбинантная дрожжевая вакцина против гепатита В (отечественная).). Инактивированные (неживые) вакцины. Иммуногенность некоторых неживых вакцин повышается за счет введения адьювантов. Адъюванты (от лат. аdjuvant – помощник) – чужеродные для организма вещества, имеющие разную химическую природу и происхождение и способные усиливать иммуногенность антигена. В качестве адъювантов используют минеральные сорбенты (алюминия гидроксид), полимерные вещества, бактерии и компоненты бактерий (инактивированные коклюшные бактерии, липополисахарид), химичестки чистые иммуномодуляторы (полиоксидоний – вакцина «Гриппол»). Адъюванты, как правило, включают в состав субъединичных и молекулярных инактивированных вакцин. Механизм действия адъювантов: – в результате адсорбции антигена на адъюванте происходит укрупнение антигена, после чего он лучше захватывается и активнее представляется фагоцитирующими клетками; – адъюванты вызывают на месте воспалительную реакцию с образованием фиброзной капсулы («депо» антигена), что приводит к медленному и длительному высвобождению антигена в организм, вызывая более сильный иммунный ответ; – адъюванты активируют пролиферацию Т-, В-лимфоцитов. Корпускулярные: • цельноклеточные – действующим началом являются убитые химическим или физическим методом культуры патогенных бактерий; • цельновирионные – действующим началом являются убитые химическим или физическим методом культуры патогенныхвирусов; • субъединичные: субклеточные – действующим началомявляются извлеченные из патогенных бактерий комплексы,содержащие в своем составе протективные антигены; субвирионные –действующим началом являются извлеченные из патогенныхвирусов комплексы, содержащие в своем составе протективные антигены. Молекулярные (антиген находится в молекулярной форме или же ввиде фрагментов его молекул, определяющих специфичность антигенности, то есть в виде эпитопов (детерминант): • биосинтетически природные – анатоксины – синтезируемый бактериями (дифтерия, столбняк, ботулизм, газовая гангрена) токсин в молекулярной форме превращают в анатоксин, то есть нетоксичные молекулы, сохраняющие специфическую антигенностьи иммуногенность; • генно-инженерные биосинтетические – получение рекомбинантных штаммов, способных синтезировать молекулы несвойственных им антигенов (например, можно получить антигены ВИЧ, вирусных гепатитов, туляремии, бруцеллеза, сифилиса и др.). Уже используется вакцина против гепатита В, полученная из антигена вируса, продуцируемого рекомбинантным штаммом дрожжей; • химически синтезированные – антиген в молекулярной форме или его детерминанты получают химическим синтезом, после расшифровки его структуры. Календарь вакцинации (см. приложение)  Вакцины будущего поколения: 1. Генноинженерные вакцины (или рекомбинантные) – см. выше. 2. Синтетические пептидные вакцины. 3. ДНК-вакцины. 4. Антиидиотипические вакцины. 5. Вакцины, содержащие продукты генов гистосовместимости. 6. Растительные вакцины. 7. Мукозальные вакцины. Иммунные сыворотки – это иммунобиологические препараты, приготовленные из сыворотки крови человека или животных, которые применяются для лечения, профилактики и диагностики инфекционных заболеваний Иммунотерапию в качестве вспомогательного метода применяют при инфекционных, онкологических заболеваниях, в этом случае чаще сочетают с лечением антибиотиками и химиотерапией. Иммунотерапия показана при первичном нарушении работы иммунной системы - иммунодефицитах, аллергии. Классификации: 1) по источникам получения: От человека (гомологичные) от животных (гетерологичные); 2) по целям: – лечебные, профилактические (или лечебно – прфилактические) и диагностические; 3) по характеру антигенов: антимикробные, антитоксические. Есть группа иммунных сывороток с высокой степенью очистки гамма –глобулиновой фракции белка, называемых гамма – глобулинами. Иммунотропными называют средства, которым свойственно прямое или опосредствованное влияние на деятельность иммунной системы. В широком понимании к иммунотропным препаратам можно отнести практически все известные на сегодня средства, поскольку иммунная система является высокочувствительной и всегда определенным образом реагирует на введение тех или иных веществ. Однако на практике под собственно иммунотропными препаратами понимают лишь те средства, основной фармакологический эффект которых непосредственно связан с влиянием на иммунные процессы. Сегодня нет унифицированной классификации иммунотропных препаратов. Иммунотропные лекарственные средства это препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему человека. Различают три основных группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты (Р.М. Хаитов, 1996; Hadden) Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). В соответствии с названием иммуностимуляторы – это такие лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений. Иммунодепрессанты – это лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ. На сегодняшний день, наиболее актуальна классификация иммуномодуляторов по происхождения (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2006)  Интерфероны   Экзогенные. Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Первым препаратом, разрешенным в начале 1950х гг в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, была вакцина БЦЖ, обладающая выраженной способностью усиливать как факторы врожденного, так и при обретенного иммунитета. В то время главной задачей в применении БЦЖ как иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний К микробным препаратам первого поколения можно также отнести такие лекарственные средства, как пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Они широко применялись в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. В настоящее время пирогенал и продигиозан из-за их высокой пирогенности и дру их побочных эффектов применяются редко К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (бронхомунал*, бронховаксом, ИРС19, имудон) и рибосомы (рибомунил) бактерий, относящихся в основном к возбудителям респираторных инфекций: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Str. pyogenes, Hemophilus influezae и др.. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Для усиления иммуностимулирующего эффекта одним из компонентов рибомунила является пептидогликан клеточной стенки Kl. pneumoniae. Медицинское применение экстрактов бактерий и грибов разрешено и в ряде стран Западной Европы и в Японии: например, пицибанил – экстракт Str. pyogenes, биостим* – экстракт из Kl. pneumoniae, крестин и лентинан – полисахариды грибов. Препарат ликопид, можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из естественного дисахарида: глюкозаминилмурамила и присоединенного к нему синтетического дипептида – LаланилDизо глютамина. Такие структуры находятся в составе пептидогликана всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Препараты мурамилпептидного ряда разрабатываются и в ряде зарубежных стран. В Японии разрешен к медицинскому применению ромуртид, представляющий собой МДП, к которому через аминокислоту лизин присоединена стеариновая кислота. Основное назначение ромуртида – восстановление лейкопоэза и иммунитета после радио и химиотера пии у больных злокачественными новообразованиями Иммуномодуляторы эндогенного Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России является тактивин, представляющий комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. Преимуществом тактивина является присутствие в нем тимического гормона α1тимозина. Натуральные препараты трудно стандартизировать Синтетическим препаратом, напоминающим тимоген, является бестим, состоящий из таких же аминокислот. Отличие бестима от тимогена заключается в том, что у первого имеется γпептидная связь и глутамин присутствует в виде правовращающего (Dглутамин), а не левовращающего изомера. Эти изменения привели к увеличению удельной биологической активности бестима в тесте стимуляции дифференцировки костномозговых предшественником лимфоцитов Родоначальником препаратов костномозгового происхождения является миелопид, представляющий комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов – миелопептидов (МП), продуцируемых клетками костного мозга свиней. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут обладать преимущественным эффектом на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП оказывают эффект на различные звенья иммунной системы. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что явилось базой для разработки новых синтетических препаратов костномозгового происхождения. Создан препарат серамил на основе МП3 с антибактериальным эффектом и препарат бивален на основе МП2 с противоопухолевым эффектом Регуляция иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул. Эти молекулы стали основой для создания большой группы как естественных (естественный состав, невысокая степень очистки, невозможность стандартизации и полной характеристики из-за большого числа биологически активных веществ, использование в производстве компонентов крови), так и рекомбинантных (индивидуальные полностью охарактеризованные по биохимическим и биологическим свойствам веществ) иммуномодуляторующих препаратов. К первой группе относятся лейкинферон и суперлимф, ко второй группе – беталейкин, ронколейкин, молграмостин, эритропоэтин, препараты интерферонов ЦИТОКИНЫ В КЛИНИКЕ 1. Усиление действия эндогенных цитокинов (ИЛ, КСФ, ИФНа), заместительная терапия (ЭПО), иммуномодулирующее действие (ИФН бета) 2. Цитокиновая генотерапия рака, коррекция иммунодефицитов 3. Антицитокиновая терапия - удаление или блокирование действия эндогенных цитокинов СТИМУЛЯЦИЯ КРОВЕТВОРЕНИЯ: Эритропоэз – эритропоэтин Лейкопоэз – Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-1 бета Тромбопоэз – тромбопоэтин, ИЛ-11 Лимфопоэз – ИЛ-7    Препараты нуклеиновых кислот Для активации клеток костного мозга и стимуляции лейкопоэза был разрешен к медицинскому применению нуклеинат натрия. Этот препарат представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты, полученную гидролизом и дальнейшей очисткой из дрожжей. Препарат содержит большое количество предшественников нуклеиновых кислот и способствует росту и размножению практически всех делящихся клеток. В дальнейшем было выявлено, что нуклеинат натрия обладает способностью стимулировать факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Это является вполне естественным, так как развитие иммунного ответа связано с активной пролиферацией Т и Влимфоцитов. Нуклеинат натрия является первым препаратом в своей группе, получившим разрешение на медицинское применение не только как стимулятор лейкопоэза, но и как стимулятор иммунитета. К препаратам этого ряда относится деринат – натриевая соль нативной ДНК, вы деленной из молоки осетровых рыб, полудан – высокоочищенная смесь натриевых солей ДНК и РНК, также получаемых из молок осетровых рыб, ридостин – РНК, выделенная из пекарских дрожжей. На основе нуклеиновых кислот разработан ряд синтетических препаратов, напри мер, полудан – комплекс полиаденилуридиловой кислоты. Условно к данной группе препаратов можно отнести инозин пранобекс (изопринозин) – комплекс инозина с ацетиламидобензойной кислотой, метилурацил и рибоксин – комплексное соединение, состоящее из гипоксантинрибозида. К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний. Он представляет собой Nоксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 кДа. По своему химическому строению полиоксидоний близок к веществам природного происхождения. Nоксидные группировки, являющиеся основой препарата, широко встречаются в организме чело века, поскольку через образование Nоксидов происходит метаболизм азотистых соединений. Препарат обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным. Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент иммунитета, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы.  |