вопросы Фармация. Законе от 12. 04. 2010 61фз Об обращении лекарственных средств

• Название: Законе от 12. 04. 2010 61фз Об обращении лекарственных средств
• Дата: 04.05.2022
• Размер: 50.47 Kb.
• Имя файла: вопросы Фармация.docx
• Тип: Закон; #512026
• страница: 2 из 2

3. Общие положения фармакопеи для определения примесей. Источники примесей. Приемы установления пределов допустимых примесей. Фармакопейные испытания на наиболее часто встречающиеся примеси. Фармакопейные методы определения примеси мышьяка.
Одной из важнейших составляющих частей фармацевтического анализа лекарственных средств является оценка степени чистоты. Особые требования к чистоте ЛС связаны с применением их в медицине. Это является и существенным отличием анализа ЛВ от анализа других химических соединений. Идеальным было бы получение ЛВ в состоянии, близком к стандарту абсолютной чистоты. Однако применение сложных методов очистки привело бы к неоправданному росту стоимости ЛВ.

В практической разработке ФС при установлении требований к чистоте принимаются во внимание следующие соображения: примеси должны быть удалены из лекарственных веществ до концентрации, при которых отсутствуют нежелательные явления в виде

• 
  возрастания токсичности,
  
• 
  возникновения побочного действия,
  
• 
  изменения биофармацевтических,
  
• 
  физических и химических свойств.
  

Поэтому для некоторых примесей устанавливаются предельно допустимые концентрации (ПДК), учитывая разовый, суточный и курсовой приемы ЛВ.

Таким образом, примеси в ЛП могут присутствовать, но мы должны знать какие это примеси, сколько их, и на основе разностороннего анализа последствий их воздействия на организм делать выводы.

Примеси, которые могут быть в ЛВ, носят не случайный характер, их источники вполне закономерны.

Источники примесей

Технологические:

1. 
   аппаратура, используемая при получении ЛВ. Например, материал из которого изготовлено оборудование (металл, стекло), может служить источником примесей тяжёлых металлов (железо, медь, свинец иногда цинк, мышьяк).
   
2. 
   исходное сырье получения ЛВ (примесью может быть, как само исходное сырье, так и примеси этого сырья).
   
3. 
   промежуточные продукты синтеза, если ЛВ получают синтетическим способом в несколько стадий.
   
4. 
   остатки растворителей и вспомогательного материала.
   

Приобретенные (в процессе хранения и транспортировки):

5. 
   несоблюдение условий хранения, установленных ФС для каждого препарата
   
6. 
   тара хранения и условия транспортировки ЛВ (материал, из которого сделана тара, может быть источником загрязнения).
   

Учитывая возможность приобретения примесей, все лекарственные препараты в зависимости от свойств делятся на группы, требующие защиты от определенных факторов внешней среды:

1. 
   от света - светочувствительные (бромиды, йодиды, перекись водорода; нитрат серебра - очень чувствителен): такие препараты хранятся в темном месте и/или в склянках оранжевого стекла
   

2Н₂О₂→2Н₂О + О₂

2. 
   от действия влаги воздуха:
   

• 
  гигроскопичные вещества (поглощающие влагу – кальция хлорид, калия ацетат): хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом месте
  
• 
  сложные эфиры (атропина сульфат, ацетилсалициловая кислота – под действием влаги гидролизуются): хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом месте
  

H OH

+ CH₃COOH
уксусная (запах)

• 
  
  
• 
  
  

от сухого воздуха

кристаллогидраты меди, магния и цинка сульфаты, кальция глюконат и лактат, кодеин и кодеина фосфат, кофеин и др. способны терять кристаллизационную воду – выветриваться, что может привести к передозировке: хранят в хорошо укупоренной таре (MgSO₄·7H₂O, CuSO₄·5H₂O).

3. 
   от газов воздуха (например, от углекислого газа, кислорода): хранят в хорошо укупоренной таре
   

ZnO + CO₂ → ZnCO₃

MgO + CO₂→MgCO₃

4. 
   требующие особого температурного режима хранения: биопрепараты хранятся только в холодильнике, раствор формальдегида нельзя хранить при температуре ниже 9^◦С (образуется параформ).
   

Анализ технологического процесса и процесса хранения с учетом физико-химических свойств лекарственного вещества позволяет для каждого прогнозировать возможные примеси и учесть это в фармакопейной статье.

В фармакопейном анализе используются два метода определения примеси мышьяка: эталонный и безэталонный.

Метод 1. Метод основан на том, что соединения мышьяка восстанавливаются цинком в кислой среде до газообразного мышьяковистого водорода (AsH3), который соприкасаясь с бумагой пропитанной спиртовым раствором дихлорида ртути окрашивает ее в желто-оранжевый, а после обработки раствором йодида калия – в буровато-коричневый цвет (метод Зангера – Блека).

As3+ + 3Zn + 3H+ → AsH3↑ + 3Zn+2

При взаимодействии мышьяковистого водорода c сулемой идут одновременно два процесса: нуклеофильное замещение хлора в сулеме и восстановление ее мышьяковистым водородом до хлорида ртути (I):

AsH3 + 3HgCl2 → As(HgCl)3↓ + 3HCl

2AsH3 + 2HgCl2 → H2As-AsH2 + Hg2Cl2↓ + 2HCl

в результате чего образуется окрашенный в желто-оранжевый цвет продукт состава – As(HgCl)3·Hg2Cl2:

3AsH3 + 5HgCl2 → As(HgCl)3·Hg2Cl2↓ + H2As-AsH2 + 5HCl

При обработке желто-оранжевого соединения раствором йодида калия идет реакция, в результате которой цвет пятна переходит в буровато-коричневый, что увеличивает чувствительность определения:

As(HgCl)3·Hg2Cl2↓ + 7KJ → As(HgJ)3↓ + Hg↓ + K2HgJ4 + 5KCl

Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг.

Определению примеси мышьяка методом Зангера-Блека мешают летучие водородные соединения элементов 5 и 6 групп, а именно: аммиак, фосфин, сурьмин, сероводород, которые могут образоваться при восстановлении азот-, фосфор-, сурьму- и серусодержащих соединений. В этом случае неорганические лекарственные вещества, содержащие примеси соединений, которые могут дать перечисленные водородные соединения, а также любые органические вещества предварительно обрабатывают концентрированной серной кислотой и затем пергидролем до обесцвечивания раствора. При такой обработке все элементы 5 и 6 групп, включая мышьяк окисляются до соединений с высшей степенью окисления элемента, например, фосфор до фосфата, сера до сульфата, мышьяк до арсената и т.д. Но цинком в кислой среде восстанавливается лишь арсенат до арсина, а нитрат, фосфат, сульфат, висмутат – не восстанавливаются.

В связи с этими ограничениями в этом анализе используется цинк, не содержащий примесей мышьяка, сульфидов и фосфидов. Для поглощения сероводорода в широкую стеклянную трубку помещают ватный тампон, пропитанный раствором ацетата свинца.

Метод 2 (безэталонный метод). Этот метод основан на том, что различные соединения мышьяка при нагревании с фосфорноватистой кислотой в присутствии хлористоводородной кислоты восстанавливаются до металлического мышьяка (метод Буго – Тиле).

2As3+ + 3H3PO2 + 3H2O → 2As↓ + 3H3PO3 + 6H+
Безэталонный метод Буго – Тиле применяют в случае определения наряду с мышьяком селена и теллура, а также при определении мышьяка в препаратах сурьмы, висмута, ртути, серебра и препаратах, содержащих сульфиды и сульфиты.

Чувствительность реакции – 0,01 мг мышьяка в 10 мл реакционной смеси (СЧ = 0,0001%). В испытуемом растворе не должно быть заметно ни побурения, ни образования бурого осадка.

В случае побурения или образования бурого осадка для того, чтобы убедиться, что побурение обусловлено образованием мышьяка, в пробирку после охлаждения прибавляют 3 мл воды, 5 мл эфира и тщательно взбалтывают. При наличии мышьяка на границе жидкостей образуется бурая пленка.


Список источников

1. 
   Большой толковый словарь русского языка/ Гл. ред. С.А. Кузнецов. — Спб.: «Норинт» 2018.
   
2. 
   Осинцев Д. В. Лицензионно-разрешительная система в Российской Федерации. Екатеринбург : УрГЮА, 1999.
   
3. 
   Лебедев К. К. предпринимательское и коммерческое право: системные аспекты. М. : Юридический центрПресс, 2002.