обзор лит. кардиомиопатии. Кардиомиопатии. Кардиомиопатия у детей
 Скачать 36.68 Kb.
|
|
КАРДИОМИОПАТИЯ У ДЕТЕЙ (обзор литературы) Читинская государственная медицинская академия Кардиомиопатии (КМП) у детей остается одной из серьезных и сложных проблем детской кардиологии. На сегодняшний день статистика варьирует от 1:500 до 1:200, что свидетельствует о проблеме диагностики и лечения данного заболевания. Не утешительным является и то, что одним из самых опасных осложнений является внезапная сердечная смерть. 40% пациентов с установленным диагнозом в течение первых двух лет с момента манифестации заболевания нуждаются в оперативном лечении (трансплантации сердца), без которого часть больных погибает. При ранней антенатальной диагностике патологии 13% беременностей прерывают, а бóльшая часть (до 63% плодов) – погибает в перинатальном периоде. Кардиомиопатии (КМП) – термин, обозначающий заболевания миокарда, при которых происходят структурно-функциональные изменения сердечной мышцы в отсутствие патологии коронарных артерий, артериальной гипертензии, поражений клапанного аппарата и врожденных пороков сердца. Согласно классификации ВОЗ (1996), выделяют следующие виды КМП: I. Кардиомиопатии идиопатические (неизвестного генеза): — гипертрофическая (обструктивная, необструктивная); — дилатационная; — рестриктивная; — аритмогенная дисплазия (КМП) правого желудочка; — перипартальная. II. Кардиомиопатии специфические: 1. Инфекционные (вирусные, бактериальные, риккетсиозные, грибковые, протозойные (болезнь Шагаса). 2. Метаболические: — эндокринные (при акромегалии, гипокортицизме, тиреотоксикозе, микседеме, ожирении, сахарном диабете, феохромоцитоме); — при инфильтративных и гранулематозных процессах, болезнях накопления (амилоидоз, гемохроматоз, саркоидоз, лейкоз, мукополисахаридоз, гликогеноз (болезнь Помпе), липидоз (болезнь Гоше, болезнь Фабри); 3. При системных заболеваниях соединительной ткани (дерматомиозит, ревматоидный артрит, системная склеродермия, системная красная волчанка). 4. При системных нейро-мышечных заболеваниях: — нейро-мышечных расстройствах (атаксия Фридрейха, синдром Нунана); — мышечных дистрофиях (Дюшенна, Беккера, миотонии). III. Неклассифицируемые болезни миокарда (фиброэластоз эндомиокарда или детская форма КМП, идиопатический миокардит Фидлера). Выделяют диагностические признаки, характерные для кардиомиопатий: — Боли в области сердца — вследствие гипоперфузии миокарда и повышенной потребности в кислороде расширенного сердца. — Приступы сердцебиения, обмороки. — Приступы удушья, выраженная одышка — вследствие гипоксемии. — Усиленный сердечный толчок, сердечный горб. — Учащенный и альтернирующий пульс, различные аритмии. — Кардиомегалия — за счет гипертрофии сердечной мышцы. — Глухость I тона, усиленный II тон на легочной артерии. — Систолический шум у верхушки — за счет расширения митрального отверстия или дисфункции папиллярных мышц. — Диастолический шум. — Протодиастолический ритм галопа. — Неустойчивость всех звуковых симптомов. — Характерные фенотипические проявления при семейных формах. — Рвота, гипотония, мышечная боль, необычный запах мочи. — Лабораторные и инструментальные исследования. — Общий анализ крови — норма. — Общий анализ мочи — возможна микропротеинурия, миоглобинурия. — Биохимический анализ крови — норма. — ЭКГиУЗИ — признакизависятот видаКМП. — Рентгенологическое исследование (увеличено сердце, застой в легких). Гипертрофическая кардиомиопатия Заболевание, характеризующееся гипертрофией стенок левого и/или правого желудочков, чаще асимметричной, и, как правило, вовлекающей межжелудочковую перегородку (МЖП). ГКМП носят семейный характер, чаще с аутосомно-доминантным типом наследования. К настоящему времени идентифицировано 14 генов, мутации которых могут приводить к ГКМП: миозин-связанный протеин С (MYBPC3), β-миозин-тяжелые цепи (MYH7), сердечный тропонин Т (TNNT2), α-тропомиозин (TPM1), сердечный αактин (ACTC) и др. Перечисленные гены, в основном, кодируют белки кардиальных саркомеров и белки из структуры филаментов [3,5,8]. Наиболее часто встречаются мутации гена β-миозина тяжелых цепей – до 50% семей больных с ГКМП. В патогенезе определенная роль отводится матриксным металлопротеиназам (ММП). Установлены нарушения баланса между количеством ММП и их тканевого ингибитора (ТИММП-1) в миокарде, которые приводят, в свою очередь, к нарушению изомерного состава компонентов внеклеточного матрикса, накоплению коллагенов и развитию фиброзной ткани в сердце. ГКМП, развивающуюся при нарушениях обмена веществ, генетических синдромах и нервно-мышечных заболеваниях, относят к негенетическим формам. Обменные нарушения, сопряженные с ГКМП, – это преимущественно гликогенозы (в частности, болезнь Помпе), а также мукополисахаридозы и нарушения метаболизма жирных кислот. Характерными особенностями поражения сердца при них являются симметричная гипертрофия миокарда, быстрое прогрессирование систолической дисфункции и развитие дилатации. Клинические проявления ГКМП вариабельны – от длительного бессимптомного течения до внезапной сердечной смерти. Как правило, заболевание проявляется одышкой при физической нагрузке, болевым синдромом, аритмиями, головокружением и синкопальными состояниями. Спектр аритмий у детей с ГКМП широк, они характеризуются как брадиаритмиями, так и тахиаритмиями. Классификация ГКМП подразумевает выделение симметричной и асимметричной форм. Последняя, в свою очередь, подразделяется на обструктивную, или идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, и верхушечную. Обструктивная ГКМП проявляется гипертрофией преимущественно верхней части МЖП, иногда в сочетании с гипертрофией передне-боковой стенки левого желудочка (ЛЖ) и сопровождается обструкцией выносящего тракта. Вариант верхушечной ГКМП характеризуется гипертрофией в основном апикальной части ЛЖ. При ней обструкция выносящего тракта отсутствует. Асимметричную форму ГКМП отличает выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ и МЖП без дилатации полостей сердца. Макроскопически сердце значительно увеличено по массе и размерам, отмечается гипертрофия ЛЖ и МЖП, гистологически описывают хаотичное, беспорядочное расположение кардиомиоцитов и укороченных мышечных волокон, а также кардиосклероз и фокальные некрозы кардиомиоцитов. Иногда выявляются ветвящиеся кардиомиоциты неправильной или звездчатой формы. Изменение цитоархитектоники миокарда с чередованием узких продольных и широких поперечных мышечных волокон ассоциируется с увеличением площади стромы миокарда. Выраженная гипертрофия сопряжена с нарушением функции коронарных артерий (в первую очередь передней левой нисходящей ветви) и, как следствием, ишемией миокарда. Симметричную ГКМП отличает существенное увеличение массы сердца с равномерным утолщением его стенок, дилатацией предсердий и уменьшением объема полостей желудочков. Патоморфологическую картину заболевания определяет сочетание очагового склероза миокарда и фокальных некрозов кардиомиоцитов на фоне гипертрофии мышечных волокон. Последние могут располагаться взаимно перпендикулярно, формируя «узлы» и «завихрения». Цитоплазма кардиомиоцитов содержит перинуклеарные вакуоли, образование которых связывают с накоплением атипичных гранул гликогена . Прогноз заболевания достаточно серьезен – ГКМП ассоциируется с высокими показателями смертности. Данные разных исследователей о показателях летальности противоречивы. Согласно данным B. Maron, et al., максимальный риск смерти имеют лица постпубертатного и молодого возраста. Результаты крупного научного исследования, проведенного швейцарскими учеными, позволили установить, что смертность от ГКМП у детей в возрасте от 8 до 16 лет сопоставима с таковой у взрослых и составила 0,112 на 100000. Смертность у детей до 8 лет минимальна и составляет 1,6%, затем увеличивается, достигая максимума к 10 годам – 9,7% [15]. В структуре непосредственных причин смерти до 18% приходится на долю внезапной остановки сердца, которая может стать первым и единственным проявлением заболевания. Дилатационная кардиомиопатия ДКМП характеризуется расширением полости ЛЖ, снижением глобальной сократимости миокарда при отсутствии гемодинамической перегрузки, которые могли бы вызвать нарушение систолической функции ЛЖ. Данная форма КМП доминирует в структуре инвалидности и смертности детей и является основной причиной развития хронической сердечной недостаточности в детском возрасте. По данным разных авторов, до 30% ДКМП являются семейной формой заболевания. Считают, что болезнь чаще наследуется по аутосомно-доминантному пути, вместе с тем возможны аутосомно-рецессивный, связанный с Х-хромосомой и митохондриальный типы наследования. К настоящему времени накоплены сведения о мутации генов кардиальных белков десмина, дистрофина, ламина А/С, принимающих участие в эмбрио-фетогенезе миокарда. Важное значение в патогенезе ДКМП отводится активации апоптоза, дисфункции эндотелия и изменениям внеклеточного матрикса. Нарушения структурно-функционального состояния внеклеточного матрикса диагностируют по наличию дисбаланса в содержании матриксных металлопротеиназ (ММП). Повышенное содержание ММП-1 в матриксе провоцирует расщепление коллагена I типа, сопровождающееся дисбалансом коллагенов в сторону увеличения коллагена III типа. Последний, обладая свойством повышенной эластичности, становится фактором, способствующим растяжимости миокарда и дилатации ЛЖ. Увеличение содержания во внеклеточном матриксе ММП-2 и ММП-9 указывает на активацию распада компонентов матрикса, который способствует дилатации желудочков и предсердий, усугубляя систолическую и диастолическую дисфункцию сердца. Значительную долю в структуре ДКМП занимают ненаследственные формы заболевания. Причинами последних являются миокардит, нарушения обмена веществ и нервно-мышечные болезни. Постмиокардитическая ДКМП подтверждается данными эндомиокардиальной биопсии, при которой можно выделить определенный геном вируса, вызвавшего заболевание. Среди возбудителей преобладают энтеровирусы, вирусы Коксаки А и В, а также вирусы герпеса. Из нервно-мышечных заболеваний, сопровождающихся развитием ДКМП, выделяют прогрессирующие дистрофии Дюшенна и Беккера. Дебютирует ДКМП снижением сократимости миокарда, систолической активности и диастолической дисфункцией. Симптомы хронической сердечной недостаточности начинают проявляться с малого круга кровообращения с последующим распространением на большой круг. Патоморфологическими изменениями ДКМП являются кардиомегалия и расширение полостей сердца (чаще желудочков, реже – в сочетании с предсердиями). Полости желудочков преимущественно округлой формы, их стенки могут быть истончены, миокард становится дряблым. Масса сердца увеличивается на 25-50% и более. Створки клапанов истончаются. Такие изменения гистоархитектоники сопровождаются снижением сократительной функции миокарда и развитием сердечной недостаточности. Накопление значительного конечного диастолического объема крови в полостях сердца ведет к застою и образованию пристеночных тромбов. В исходе ДКМП развивается интерстициальный и/или субэндокардиальный кардиосклероз. При гистологическом исследовании отмечают неизмененные или гипертрофированные кардиомиоциты, локальный миоцитолиз с перифокальной макрофагальной реакцией, эозинофилию кардиомиоцитов. Мышечные волокна преимущественно упорядоченно расположены, диаметр миофибрилл не изменен, но ядра могут быть гиперхромными как при гипертрофии. Очаговая дезорганизация миофибрилл представляется либо чередованием узких продольных и широких поперечных пучков, либо их переплетением. Прогноз заболевания достаточно серьезный и зависит от возраста дебюта и тяжести сердечной недостаточности. По результатам 10-летнего наблюдения за детьми в возрасте от 5 месяцев до 15 лет, благоприятное течение процесса отмечено в 14% случаев, как правило, у детей раннего возраста, относительная клиническая стабилизация – в 21,1%, неблагоприятное, с летальным исходом – в 64,8% случаев. Однако в последние годы наметилась тенденция к увеличению выживаемости детей благодаря более широкому внедрению в практику трансплантации сердца. Гистиоцитоидная кардиомиопатия Эта форма КМП из категории «митохондриальных» миопатий, которая является одной из редких форм заболеваний миокарда. Согласно классификации Американской кардиологической ассоциации (англ. – American Heart Association, AHA) 2006 г., относится к первичным, генетически детерминированным, КМП. Заболевание впервые было описано в 1962 г. D. Voth под названием «арахноцитоз сердечной мышцы». Высокая частота встречаемости данной формы кардиомиопатии именно у представителей европеоидной расы (до 80%) с преобладанием заболевания у девочек (3:1) является доказательным моментом генетической детерминированности ГцКМП и Х-сцепленного наследования с локализацией гена в сегменте Xp22. Активный поиск детерминантных генов и мутаций, индуцирующих развитие ГцКМП, выявил генетическую составляющую дефекта митохондриального транспорта электронов при данной форме кардиомиопатии, а именно мутация в гене G15498А митохондриальной ДНК, кодирующем митохондриальный цитохром В. Имеется предположение о прямом и опосредованном влиянии генных мутаций на активацию апоптоза кардиомиоцитов, развитие гипертрофии и кардиофиброза при данном заболевании через систему кодируемых белков IL-33/st2/p38-MAPK/S100A8 -S100A9. Подчеркивается значение гестационного возраста в развитии ГцКМП. Указывается срок гестации 5-6 недель как этап закладки синусового, атриовентрикулярного узлов и дифференцировки эмбриональных волокон Пуркинье в клетки проводящей системы [24]. Авторами подчеркивается провоцирующее влияние профилактических прививок и вирусных инфекций на обострение и утяжеление болезни. Проявления заболевания в определенной степени полиморфны. Данная форма КМП может манифестировать синдро мом внезапной смерти, но чаще клинически проявляется нарушениями сердечного ритма в виде резистентных к антиаритмической терапии желудочковых и суправентрикулярных тахиаритмий с возможным развитием фибрилляции желудочков [26]. Нередко манифестация данной формы КМП связана с проявлениями сердечной недостаточности на фоне полного здоровья, а в 19-22% случаев – дебютирует синдромом внезапной младенческой смерти. Макроскопически в 95% случаев при данной форме КМП отмечается кардиомегалия, дилатация полости и повышенная трабекулярность ЛЖ. Субэндокардиально в папиллярных мышцах ЛЖ, на створках атриовентрикулярных клапанов и в обоих предсердиях обнаруживаются округлые желтовато-белые или желтовато-коричневые микроузелки. Нередко структура узелков представлена гамартоподобной пролиферацией полигональных пенистых и гранулированных клеток. Локализация подобных структур внутри проводящей системы сердца является прогностически неблагоприятным фактором. Патологические изменения при данном варианте КМП развиваются и в клапанном аппарате. При этом, определяются дополнительные хордальные нити атриовентрикулярных клапанов, дисплазия трикуспидального клапана, фиброгиалиноз трикуспидального и митрального клапанов, очаговый эндомиокардиальный фиброз. Характерной ультраструктурной особенностью кардиомиоцитов при ГцКМП является наличие значительного количества аномальных деформированных и увеличенных митохондрий с дезорганизованными гребнями и кристами, содержащими плотные включения и низкое содержание цитохрома B. При электронной микроскопии выявляются увеличенные, гипертрофированные кардиомиоциты с небольшим количеством миофибрилл. Иммуногистохимическая идентификация актина, десмина и миоглобина в гистиоцитоидных клетках доказывает их мышечное происхождение. В их цитоплазме определяются гранулы гликогена, липиды и значительное количество рассеянного пигмента. Небольшие очаговые скопления гистиоцитоидных клеток сочетаются с фокусами фиброза в миокарде. Некомпактная КМП Данная аномалия строения сердца характеризуется наличием двухслойной структуры миокарда – внутреннего некомпактного, или трабекулярного, и лежащего под ним компактного слоев. Некомпактный миокард впервые описал S. Bellet в 1932 г. Губчатая структура миокарда была диагностирована им при аутопсии новорожденного с атрезией аорты и коронарно-желудочковой фистулой. Наряду с изолированной формой НМЛЖ, возможно ее сочетание с врожденными пороками сердца или нейромышечными заболеваниями. Среди врожденных пороков сердца наиболее часто встречаются дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, врожденный стеноз легочной артерии, реже – аномалия Эбштейна, врожденные пороки аортального клапана [31]. До сих пор остаются неизученными механизмы возникновения НМЛЖ. Известны как спорадические, так и семейные случаи заболевания с разными типами наследования: аутосомно-доминантным, аутосомнорецессивным и сцепленным с полом. Патогенетическую основу формирования НМЛЖ составляет концепция несовершенного эмбриогенеза. В норме между 5-й и 8-й неделями эмбриогенеза происходит уплотнение губчатого слоя и формирование компактного в направлении от эпикарда к эндокарду. Межтрабекулярные пространства уменьшаются до размеров капилляров. Объем некомпактного губчатого миокарда в пределах желудочков определяется сроками нарушения эмбрионального морфогенеза. Уплотнение трабекулярного слоя активнее происходит в ЛЖ, а миокард правого желудочка в норме имеет более губчатую структуру. Однако существует гипотеза, подтвержденная рядом исследований, подразумевающая возникновение некомпактного слоя миокарда в течение жизни. Так, повышенная трабекулярность у молодых спортсменов может явиться следствием ремоделирования миокарда. Гипертрабекулярность ЛЖ может наблюдаться и у беременных женщин как ответная реакция на увеличение нагрузки. Аномальное строение некомпактного миокарда ЛЖ составляет структурную основу его дисфункции и приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности. Манифестация заболевания может произойти как в неонатальном периоде, так и в более позднем возрасте. Клинические проявления НМЛЖ сводятся к нарушениям ритма (желудочковые и наджелудочковые аритмии), снижению функции ЛЖ и системной тромбоэмболии. При этом, у детей дополнительно отмечается цианоз кожных покровов, отрицательная динамика массы тела и дизморфические признаки. Диагностика вышеперечисленных КМП основывается на основывается на результатах ЭхоКГ, магнитно-резонансной томографии, ангиографии. Некоторые авторы указывают на определение эндотелина в сыворотке крови иммунофлюоресцентным анализом. По мере прогрессирования заболевания повышение уровня эндотелина является достоверным прогностическим критерием выраженности хронической сердечной недостаточности при кардиомиопатиях у детей. Прогноз. Кардиомиопатия является тяжелым заболеванием с прогредиентным течением и неблагоприятным прогнозом. Вместе с тем возможны три варианта течения заболевания: благоприятный, относительной клинической стабилизации, неблагоприятный. Результаты катамнестического наблюдения за больными в течение 1 года демонстрируют крайне широкую вариабельность летальных исходов – от 5,7 до 59%, в среднем 26–30%. При наблюдении за больными в течение 5 лет смертность увеличивается до 35–40%, а за 10-летний период – до 55% [16]. По данным продолжительного наблюдения (10 лет) за детьми в возрасте от 5 мес до 15 лет, благоприятное течение процесса отмечено в 14% случаев, преимущественно у больных раннего возраста, стабилизация процесса – в 21,1%, к плохому прогнозу отнесено 64,8% случаев. В последние годы за счет более широкого внедрения в практику трансплантации выживаемость детей увеличилась. Внезапная сердечная смерть Частота внезапной смерти у взрослых больных с дилатационной кардиомиопатией колеблется от 18 до 23%. Частота внезапной смерти у детей с этим заболеванием ниже – от 1,5 до 4%, в большинстве случаев причина летального исхода – аритмии. Нарушения сердечного ритма носят как брадикардитический (атриовентрикулярная блокада), так и тахикардитический характер (неустойчивая желудочковая тахикардия). К факторам риска внезапной смерти относятся полиморфные желудочковые экстрасистолы, особенно ранние и/или спаренные, неустойчивая желудочковая тахикардия. Вместе с тем нарушения сердечного ритма не являются независимым фактором риска внезапной смерти, так как они тесно сопряжены с левожелудочковой дисфункцией. В случае внезапной смерти отмечена высокая частота фибрилляции желудочков, ее появлению способствует резкое нарушение насосной функции исчерпавшего свои возможности левого желудочка и повышение давления в его полости. Нарушения проведения (атриовентрикулярная блокада, синдром слабости синусового узла, полная блокада левой ножки пучка Гиса) также служат фактором риска возникновения внезапной сердечной смерти, чаще они встречаются при дилатационной кардимиопатии, обусловленной мутацией в гене ламина. Важным фактором, увеличивающим риск внезапной сердечной смерти, считается миокардиальный фиброз, как субстрат для возникновения желудочковых аритмий. Установлено, что фиброз более чем в 30% случаев ассоциируется с высоким риском внезапной сердечной смерти. Для определения риска внезапной сердечной смерти важны данные генетических исследований. Выявлены мутации, повышающие риск жизнеугрожающих нарушений ритма. К ним относятся мутации в генах фосфоламбана PLN (наиболее высокий риск), ламина LAMA4, альфа-тропомиозина 1 (TPM1), медленного тропонина С (TNNC1). Заключение КМП относится к наиболее тяжелым заболеваниям миокарда, характеризуется крайне высокой инвалидностью и смертностью. Этиология заболевания крайне широка и связана как с перенесенным миокардитом, так и с метаболическими нарушениями, нервно-мышечной патологией. К сожалению, истинная причина заболевания устанавливается только в 40–50% случаев. В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике метаболических форм дилатационной кардиомиопатии на основании внедрения новых методов лабораторной диагностики. Ранняя диагностика метаболических причин развития заболевания позволяет своевременно назначить патогенетическое лечение и улучшить прогноз. ЛИТЕРАТУРА 1. О.П. Сарыева, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко, М.В. Малышева Кардиомиопатии у детей – клинические, генетические и морфологические аспекты. // Российский медико-биологический вестник имени академика и.п. Павлова. 2020. Т. 28. №1. С. 99-110 2. И.В. Леонтьева. Проблемы современной диагностики и лечения дилатационной кардиомиопатии у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2018. Т.63. №2. С7-13. 3. Н.Р. Ахмедова. Значение эндотелина в клиническом течении кардиомиопатий у детей. // Медицина: теория и практика, 2019. Т.4. С.64-65. 4. Н.Р. Ахмедова. Содержание микроэлементов в волосах у детей с кардиомиопатиями.//Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии, 2018. Т.63. №4. С.194. 5. Н.Р. Ахмедова., Д.И. Ахмедова. Прогностическое значение кардиомаркеров у детей с кардиомиопатиями // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии, 2018. Т.63. №4. С.194-195 |