11-пиразол. Лекция 11 Производные пиразола 4 часа План

• Название: Лекция 11 Производные пиразола 4 часа План
• Дата: 28.04.2023
• Размер: 92.25 Kb.
• Имя файла: 11-пиразол.docx
• Тип: Лекция; #1096558

Лекция №11

Производные пиразола

4 часа

План:

1. 
   Пиразол. Характеристика производных пиразола, их получение, общие реакции подлинности и количественного определения.
   
2. 
   Антипирин
   
3. 
   Анальгин
   
4. 
   Бутадион
   

Пиразол – пятичленный гетероцикл с двумя атомами азота




N

N

H

Пиразол имеет ароматический характер и поэтому способен к реакциям замещения. Двойные связи его могут гидрироваться частично (пиразолин) или полностью (пиразолидин).



N NH

NH NH

пиразолин пиразолидин
=О

О= NH О= NH

NH NH

пиразолон пиразолидин-дион-3,5

=O

O= N— O= N—

N N





1 фенилпиразолон 5 1 фенил пиразолидин дион 3, 5
Кетопроизводное пиразолина Дике-топроизводное пиразолидина

-1-фенил-пиразолон-5 лежит в - 1-фенил-пиразолидиндион-3,5

основе молекул антипирина, составляет структуру препарата

амидопирина и анальгина; препарата бутадиона.

У азота в положении 2 могут быть различные заместители, например фенильный радикал в молекуле 1-фенил-пиразолидин-диона-3,5 (бутадион); метальный радикал в молекуле 1-фенил-ииразолона-5 (антипирин, амидопирин, анальгин).

Синтез антипирина осуществлен в 1883 году

Амидопирина 1893г

Анальгина 1920г

Характерным свойством производных пиразола является их способность к окислению (кроме антипирина), причем она различна для каждого препарата и зависит от характера заместителя при углероде в положении 4.

Продукты окисления окрашены в различные цвета в зависимости от характера окислителя и условий проведения реакции. Например, если к амидопирину прибавить в качестве окислителя раствор нитрита натрия в кислой среде, наблюдается фиолетовое окрашивание, а при действии раствора хромата калия - буровато-красное окрашивание. Подобные реакции окисления используются как реакции подлинности на данную группу пре­паратов.

Подлинность:

1. 
   По температуре плавления (антипирин, бутадион)
   
2. 
   Спектры (за счет радикала С₆Н₅ - светопоглощающ)
   
3. 
   Химические св-ва: окислительно-восстановительные
   

Реакции электрофильного замещения

Реакции гидролитического разложения

Легкая способность к окислению требует и соответствующих условий хранения этих препаратов: в хорошо закупоренных склянках в защищенном от света месте.

Все препараты этой группы соединений получаются синтетически

Антипирин

Antipyrinum
—СН₃
O= N—СН₃

N






1-Фенил-2,3-диметилпиразолон-5,

Мм 188,23

Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко - в спирте, хлоро­форме, трудно растворим в эфире.

Подлинность препарата определяется:

а) реакцией образования нитрозоантипирина (изумрудно-зеленого цвета) при взаимодействии препарата с раствором нитрита натрия в кислой среде.

—СН₃ ON— —СН₃

O= N—СН₃ + NaNO₂ O= N—СН₃

N + HCl N

- NaCl

- Н₂О




б) реакцией с раствором хлорида окисного железа; образуется; интенсивно-красное окрашивание, обусловленное образованием комплексной соли - феррипирина.

—СН₃

3 O= N—СН₃

N • 2FeCl₃









Температура плавления 110-113˚С

Чистота. Хлориды, органические примеси, сульфатная зола и тяжелые металлы – допустимы в пределах эталона, бензолсульфонат натрия – недопустимая примесь.

Количественное определение. Обратная йодометрия - метод основан на способности антипирина вступать в реакцию с галогенами за счет подвижного водорода в положении 4 молекулы.

Титрование навески препарата йодом проводят в присутствии ацетата натрия, который связывает выделяющуюся йодоводородную кислоту и тем самым предотвращает обратимость реакции.



Образующийся в процессе реакции йодопирин может абсорбировать на своей поверхности некоторое количество йода, поэтому добавляют спирт или хлороформ, которые растворяют образующийся йодопирин.

Э = Мм\2=188,23\2=94,11

Т =

Хранение. Список Б. в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

ВРД 1,0

ВСД 3,0

Применение. Антипирин находит применение как жаропонижающее, бо­леутоляющее и успокаивающее средство. Применяется при головной боли, невралгии, ревматизме. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 г. С получением других анальгетиков им стали пользоваться относительно редко. Широкого применения он в настоящее время не имеет, однако полностью значения он не потерял и сохранился в номенклатуре лекарственных средств.

Амидопирин (пирамидон)

Amidopyrinum
Н₃С

N— —СН₃

Н₃С

O= N—СН₃

N






1-Фенил-2,3-диметил 4-диметламинопиразолон-5

Амидопирин получают из антипирина введением в его молекулу в положение 4 диметиламиногруппы. Сначала получают нитрозоантипирин, затем его восстанавливают в аминоантипирин, последний метилируют, при этом получается амидопирин.





Описание. Белые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса.

Растворимость. Очень легко растворяется в хлороформе, растворим в эфире, медленно растворим в воде (1:20), растворим в 2ч спирта.

Подлинность. Амидопирин является хорошим восстановителем и легко окисляется FeCl₃, AgNO₃, KMnO₄.

а) при действии раствора хлорида железа (III) сначала наблюдается синее, быстро исчезающее окрашивание, затем образуется хлопьевидный коричневый осадок. От добавления минеральной кислоты появляется фиолетовое окрашивание, в отличие от анальгина;

б) при действии раствора нитрата серебра вначале появляется сине-фиолетовое окрашивание (продукт окисления амидопирина), затем выпадает серый осадок восстановленного серебра;

в) при добавлении к раствору препарата гексацианоферрата (III) калия в кислой среде, а затем раствора хлорида железа (III) наблюдается темно-синее окрашивание (берлинская лазурь). Эта реакция отличает амидопирин от антипирина.

Н₃С

N— —СН₃

Н₃С

O= N—СН₃ K₃[Fe(CN)₆]

N

HCl





Н₃С

N— —СН₃

Н₃С

O= N—СН₃ + Н₄[Fe(CN)₆]

N

HCl







3Н₄[Fe(CN)₆] + 4FeCl₃ → Fe₄[Fe(CN)₆]₃ + 12HCl
Температура плавления 107-109˚С

В качестве примесей в препарате могут быть хлориды (не допускаются ГФ X), сульфатная зола и тяжелые металлы, аминоантипирин (в пределах эталона).

Количественное определение. Метод кислотно-основного титрования в неводных средах.

Амидопирин, как слабое основание, титруется хлорной кислотой в присутствии протогенного растворителя - ледяной уксусной кислоты, индикатор тропеолин 00 в метиловом спирте, до получения ярко-фиолетового окрашивания.

Э=Мм; Т=0,02313




Н₃С Н₃С

N— —СН₃ Н₃С N⁺— —СН₃

Н₃С Н

O= N—СН₃ +НC1О₄ O= N—СН₃ ClO₄

N +СН₃СООН N

— 2CH₃COOH






Амидопирин можно определять методом нейтрализации. Если взять в качестве титранта 0,1 н раствор соляной кислоты, то образуется гидрохлорид амидопирина:



Эквивалентную точку определяют в присутствии смешанного индикатора (м\о и м\с)

Хранение Список Б, в хорошо закупоренных банках, предохраняющих от действия света.

ВРД 0,5

ВСД 2,0

Применение. Амидопирин входил в состав большого числа лекарственных форм и применяется как жаропонижающее и болеутоляющее средство (Реопирин, Пенталгин, Теофедрин – в которых амидопирин заменен на анальгин или комбинацию напроксен+парацетамол) Амидопирин дает ряд нежелательных, побочных явлений - угнетение кроветворения, канцероген. Выпускался в порошке и таблетках по 0,25 г, а также в ампулах для растворения пенициллина в виде 1% и 4% растворов. Сейчас используется в качестве неинвазивного диагностического средства.

В связи с наличием серьёзных побочных эффектов амидопирин во многих странах, в том числе и в России, изъят из обращения.

Анальгин (МНН метамизол натрия)

Analginum
Н₃С

N— —СН₃

NaO₃S—Н₂С

O N—СН₃

N






1-Фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-п-метансуль-фонат натрия

Описание. Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. В присутствии влаги быстро разлагается. Водные растворы при стоянии желтеют.

Растворимость. Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте, нерастворим в эфире, хлороформе и ацетоне.

Подлинность: 1) реакция с минеральными кислотами - при нагревании; ощущается запах диоксида серы и затем формальдегида (продукты разложения метиленсернистокислого натрия).





2) по окрашенным продуктам окисления; при добавлении к подкисленному раствору (+НС1) препарата в спиртовой среде окислителя - йодата калия, раствор окрашивается в малиновый цвет (промежуточные продукты окисления). При дальнейшем добавлении раствора йодата калия окраска усиливается и выделяется бурый осадок йода (1₂).

5SO₂ +2KIO₃ → I₂↓ + K₂SO₄ + 4SO₃

Эти реакции являются фармакопейными и отличают анальгин от антипирина и амидопирина.

3) качественная реакция на натрий – окрашивание пламени

Чистота. ГФ X допускает содержание в препарате примесей тяжелых металлов и мышьяка в пределах эталонов и не допускает примеси аминоантипирина.

Количественное определение. Прямая йодометрия - метод основан на окислении его молекулы йодом (сульфит-ион переходит в сульфат-ион).

H₃C

N CH₃ HCl

N aO₃S-H₂C + I₂ + 2H₂O

N—CH₃ C₂H₅OH

O N

C₆H₅




H₃C

H N⁺ CH₃

H I¯ + СН₂О + NaHSO₄ + HI

N—CH₃

O N

C₆H₅
титруют йодом до появления неисчезающего желтого окрашивания раствора.
Э = Мм\2

Мм_б\в = 351,36-18,02 = 333,34

Э = 333,34:2 = 166,67

Т = = 0,01667

Хранение. Список Б. В хорошо укупоренных банках ОС, в защищенном от света месте.

ВРД 1,0г

ВСД 3,0г

Применение. Анальгин применяется как болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное средство при головных болях, невралгии, радикулите, гриппе, ревматизме. Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г, 50% раствор в ампулах.

Бутадион

Butadionum

Н₉С₄— О




O N

N






1,2-Дифенил-4-н-бутил пиразолидин дион-3,5
Описание. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Растворимость: практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, легко - в хлороформе, эфире, ацетоне, р-ре едкого натра, практически не растворим в разведенных кислотах.
Бутадион обладает кислыми свойствами. Вследствие этого бутадион может растворяться в щелочах с образованием солей.

Натриевая соль бутадиона хорошо растворяется в воде и применяется в виде ампульных растворов в медицине.

Подлинность.

1. 
   Реакция солеобразования: Предварительно бутадион нейтрализуют щелочью до образования натриевой соли, а затем при добавлении раствора сульфата меди образуется медная соль бутадиона, окрашенная в сероватый цвет, переходящий в бледно-голубой.
   

Н₉С₄— О Н₉С₄— ОNa

+NaOH

N— N

О N O N






+ CuSO₄ H₉C₄ O¯




N Cu + Na₂SO₄

O N
2

2. 
   Реакция окисления после гидролитического разложения:
   

O= C₄H₉
N C₆H₅ + H₂SO₄ + NaNO₂ → C₆H₅-NH-NH- C₆H₅ конц.H₂SO₄

О N - H₂O

C₆H₅
→ C₆H₅-N=N- C₆H₅

при окислении бутадиона нитритом натрия в концентрированной серной кислоте появляется оранжевое окрашивание, переходящее в вишневое; при этом выделяются пузырьки газа. Этой реакцией можно открыть бутадион в присутствии амидопирина;

3. 
   Температура плавления 104-107˚С
   

Чистота. В качестве недопустимой примеси в препарате может быть гидразобензол, который: можно обнаружить действием 10% раствора хлорида железа (III) в присутствии концентрированной серной кислоты - появляется вишнево-красное окрашивание.

Хлориды, сульфаты, сульфатная зола и тяжелые металлы – в пределах эталона.

Количественное определение метод нейтрализации (в смешанной среде), основываясь на его кислых свойствах. Навеску бутадиона, растворенную в ацетоне (во избежание гидролиза образующейся натриевой соли), титруют щелочью по фенолфталеину до розового окрашивания.



+ Н₂О

Э = Мм; Т = 0,03084

Хранение. Список Б, в защищенном от света месте. ВРД 0,2г; ВСД 0,6г

Раствор натриевой соли бутадиона при кипячении желтеет, поэтому рекомендуется асептическое изготовление инъекционных растворов.

Выпускается препарат в таблетках по 0,15 г., мазь 5%

Применяется как болеутоляющее, жаропонижающее и про­тивовоспалительное средство. Более эффективен анальгина и антипирина применяется больше при артрозах, артритах и т.д.