Эпигенетика.. Лекция 14Эпигенетика. Эпигенетические болезни человека
 Скачать 2.63 Mb.
|
|
Лекция 14 Эпигенетика. Эпигенетические болезни человека. Вопросы • 1) Эпигенетика, определение, предмет эпигенетики, основные понятия эпигенетики: эпигеном, эпигенетические факторы. • 2) Отличия эпигенетических факторов от генетических. • 3) Механизмы эпигенетической регуляции. • 4) Эпигенетические болезни. • 5) Методы профилактики эпигенетических болезней человека. Термин " эпигенетика " = " эпигенез " и " генетика ". Эпигенетика – раздел биологии, который изучает причинно-следственные взаимодействия между генами и их продуктами, и как они реализуются в определенные фенотипы. Термин " эпигенетика " введен в 1942 г. эмбриологом Конрадом Холлом Уоддингтоном, для описания изменений экспрессии генов в ходе развития С. Waddington (1905-1975) Термин " эпигенез " (от греч. epi – после, сверх, над и genesis – возникновение, происхождение) был предложен У. Гарвеем (1651) и означал учение о зародышевом развитии организмов как процессе, осуществляемом путём серии последовательных новообразований. • Одной из ключевых проблем современной биологии является проблема индивидуального развития • Основной вопрос этой проблемы: « Каким образом из одной оплодотворенного яйца развивается организм, включающий огромное количество разнообразных, узко специализированных клеток?» В нашем организме 100 триллионов (10 14 ) клеток. Которые формируют около 200 разных тканей Все они имеют единый геном - совокупность наследственного материала клетки В геноме около 3 млрд пар нуклеотидов 30.000 – 40.000 генов (ранее считалось 100.000), а белков в1,5-2 раза больше ? Но почему клетки разных тканей имеют специфическую структуру и функции • В конце XIX в. В.Ру и А.Вейсман предложили гипотезу наследственно неравного деления: в разные клетки развивающегося организма попадает разная генетическая информация. • Р.Гольдшмидт (1927г) предложил теорию физиологической генетики: в основе дифференцировки клеток лежат разные скорости биохимических реакций, определяемые разными генами. • Конрад Холл Уоддингтон (C. Waddington): концепция зародышевого развития на основе изменения экспрессии генов. История вопроса Геном содержит информацию двух видов ГЕНЕТИЧЕСКАЯ информация - руководство по созданию живого организма ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ информация - как, где и когда должна быть реализована генетическая информация ГЕН Матричная РНК Полипептид Признак В 1990 г. Робин Холлидей дал более конкретное определение эпигенетики. «Исследование механизмов временного и пространственного контроля генной активности в сложных организмах». В 1992 г. Брайан Холл определил эпигенетику, как «сумму генетических и негенетических факторов, воздействующих на клетки в целях селективного контроля экспрессии генов, которые позволяют увеличить фенотипическое разнообразие в процессе развития» Еще более узкое определение эпигенетики было предложено в 1996 г. Руссо и соавт.: «исследование митотически и/или мейотически наследуемых изменений в экспрессии генов, которые нельзя объяснить изменениями в ДНК» В 2006 году американские учёные Эндрю Файер и Крейг Мелло получили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины за «открытие РНК-интерференции - эффекта гашения активности определённых генов», опубликованные в 1998 году. Это были Первые эпигенетики Эндрю Файер Крейг Мелло Экспрессия генов — это процесс, в ходе которого наследственная информация, заключенная в структуре гена, реализуется в функциональный продукт: РНК или белок. Экспрессия генов может регулироваться на всех стадиях процесса: •Модификация (ремоделлинг) хроматина: гетеро- и эухроматин •Транскрипции •Посттранскрипционных процессов •Трансляции •Посттрансляционных процессов Эпигенетическая регуляция - наследственные и ненаследственные изменения в экспрессии конкретного гена без каких-либо соответствующих структурных изменений в его нуклеотидной последовательности. Эпигенетическая наследственная изменчивость играет огромную роль в таких фундаментальных общебиологических проблемах, как ✔индивидуальное развитие организмов, ✔механизмы экспрессии генов, ✔возникновение рака ✔и эволюции. По сути это означает модификацию генной экспрессии, обусловленную наследственными, но потенциально обратимыми изменениями в структуре хроматина и/или в результате метилирования ДНК Проявление эпигенетической регуляции у человека 1. эффекта положения генов Хромосомные инверсии Проявление эпигенетической регуляции у человека Особенности структурно функциональной организации хроматина определенных хромосомных локусов (ремоделлинг хроматина: гетеро- эухроматин), влияющих на экспрессию генов, И РНК-интерференция 4. Геномный импринтинг Впервые термин предложил в 1960г. Хелен Кроуз для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых. Impint – отпечаток, метка Геномный импринтинг - эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского (материнского или отцовского) происхождения гена, хромосомы или генома. - совокупность модификаций, которые по- разному «маркируют» родительские аллели, представляют собой Эпигенотип (импринт) Т.о., в некоторых участках генома, подверженных геномному импринтингу, экспрессируется только один (отцовский или материнский) аллель, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия импринтированных генов, в отличии от обычной диаллельной экспрессии. Импринтированные гены (около 100) в диплоидной клетке млекопитающих обычно экспрессируются только с одного аллеля (моноаллельная экспрессия генов). Второй аллель, вследствие наличия на нем некого «ОТПЕЧАТКА», импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Например, если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот. Такой способ регуляции работы генов •свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков •фенотипические признаки, контролируемые импринтированными локусами, могут проявляться не только в результате мутации генов, но и нарушения эпигенетической регуляции их экспрессии. Реализация двойной дозы генов Моноаллельная экспрессия генов Геномный импринтинг изменяет дозу генов (например, контролирующих рост эмбриона, клеточную пролиферацию и дифференцировку) Выключение аллелей при моноаллельной экспрессии происходит на этапах дифференцировки гамет В овогенезе установление нового импринта происходит на стадии роста ооцита I порядка В сперматогенезе срок установления мужского эпигенотипа окончательно не установлен. Вероятно это происходит на стадии сперматоцита I порядка до наступления (или во время) профазы I мейоза В основе эпигенетической «маркировки» отдельных участков генома и явлениях геномного импринтинга в частности лежат специфические структурно-функциональные изменения отдельных участков хромосом, происходящих во время формирования мужских и женских половых клеток, которые приводят к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства. Мужско й импринт Женски й импринт Что обеспечивает «стирание» отпечатков родителей (на уровне премордиальных клеток) и установление «новых» отпечатков (в зрелых половых клетках) Модели смены эпигенотипа хромосом в гаметогенезе 1. Переключение эпигенотипа только в той гомологичной хромосоме, которая унаследована от родителя противоположного пола; 1. «стирание» эпигенотипа на обеих родительских хромосомах с последующей установкой нового импринта, соответствующего данному полу. Основную роль в этом процессе играют специфические для особей разного пола реакции метилирования цитозиновых оснований (в CpG-динуклеотидных участках) ДНК (в С 5 позиции, симметрично в двух цепочках) , которое устанавливается в ходе гаметогенеза и выключает транскрипцию генов. Метилирование ДНК Болезни импринтинга - это заболевания в основе которых лежит нарушение функции импринтированных участков генома • Феномены импринтинга отдельных генов и хромосом лучше изучены на мышах. • Но известна гомология по 700 локусам между хромосомами человека и мышей. • Импринтированные гены и их транскрипты обнаружены на многих хромосомах человека – 1, 5, 6, 7, 11, 13, 15 , 19, 20 и Х. Известно уже более 30 таких болезни Эпигенетическая патология у человека Синдром Ангельмана (Энжельмена ) 15q11-q13 Патология материнской хромосомы Синдром Прадера - Вилли Патология отцовской хромосомы 15q11-q13 Ген СПВ Ген СА Активный ген СА Активный ген СПВ Неактивный ген СПВ Неактивный ген СА В норме у здорового человека наблюдается моноаллельная экспрессия генов СА и CПВ в следствие наследуемого геномного импринтинга (эпигенетическая наследственность). Ген СА – активен и экспрессируется на материнской хромосоме Ген CПВ – активен и экспрессируется на отцовской хромосоме Мутации в генах-кандидатах Делеций и ОРД не обнаружено, но имеются фенотипические эффекты данных заболеваний В таких семьях встречаются повторные случаи таких больных В ходе исследований в хромосоме 15 были обнаружены (близко расположенные) противоположно импринтированные гены. Такие гены были названы гены-кандидаты Ген-кандидат CПВ - SNRPN Ген-кандидат CА – UBE3A Мутации центра импринтинга Мутация «центра импринтинга» приводит к ошибкам импринтинга – не происходит «стирание» отпечатков предшествующих поколений Область 15ой хромосомы с расположенными в ней генами CПВ и его геном-кандидатом, а также геном СА и его геном-кандидатом, имеет ЧРЕЗВЫЧРЙНО ВАЖНОЕ значение для геномного импринтинга. Она названа ЦЕНТРОМ ИМПРИНТИНГА (IC) Он обеспечивает «стирание» отпечатков родителей Мужско й импринт Женски й импринт • долихоцефалия, • гипертелоризм, • эпикант, • микрогнатия, • высокое небо, • Ожирение, • мышечная гипотония, • низкий рост, • гипогонадизм • умственная отсталость различной степени выраженности Частота синдрома в популяции 1:10-20 тыс. • миндалевидный разрез глазных щелей, • диспластичные ушные раковины, • аномалии дерматоглифики Признаки дизэмбриогенеза: Синдром Прадера - Вилли Синдром Ангельмана (15q11-q13) Частота синдрома в популяции составляет 1:20000 Синдром Ангельмана Признаки дизэмбриогенеза: • микробрахицефал ия с уплощенным затылком, • большая нижняя челюсть, • приоткрытый рот с выступающим языком, • макростомия, • редко растущие зубы, • гипопигментация Например, •четко выраженный отцовский импринт обнаружен при атопическом дерматите, •а материнский – при бронхиальной астме и атопии у детей. Феномен геномного импринтиннга и мультифакториальные болезни • При инсулинзависимом сахарном диабете – более высокая вероятность отцовского импринта. • У детей с неонатальным сахарным диабетом обнаружена ОРД отцовского происхождения (11р15) |