Лекция_3_Регуляция и патология липидов. Метаболизм липидов регуляция и патология липидного обмена
 Скачать 4.19 Mb.
|
|
МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ РЕГУЛЯЦИЯ И ПАТОЛОГИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ Гаврилюк Людмила А ., д.мед.н., Кафедра биохимии им. акад. Берёзова Т.Т. Взаимосвязь обмена липидов и углеводов Взаимосвязь обмена липидов и углеводов Триглицерол Глюкоза Образование дигидроксиацетон-3-фосфата • а) активация глицерола • Глицерол + АТФ Глицерол-3-фосфат • в) образование триозы (окисление Гл-3-Ф) • Глицерол-3-фосфат ГФДГ Диоксиацетон-3- фосфат Изомеризация триоз • Диоксиацетон-3-фосфат Глицеральдегид-3- фосфат Синтез глюкозы (глюконеогенез) • Глицеральдегид-3-фосфат + дигидроксиацетон- 3-фосфат • Альдолаза Фруктоза-1,6-дифосфат Фруктоза- 6-фосфат • Глюкоза-6-фосфат Глюкоза Нейрогормональная регуляция обмена жирных кислот Ковалентная модификация Благодаря инсулину, глюкагону, адреналину, тиреотропному и адренокортикотропному гормонам происходит ковалентная модификация ферментов ацетил-SКоА-карбоксилазы и ТАГ- липазы путём фосфорилирования - дефосфорилирования. Ферменты комплекса пальмитатсинтазы и ацетил-SКоА-карбоксилазы являются адаптивными ферментами, количество их возрастает при усиленном питании и уменьшается при голодании и потреблении жира. Индуктором биосинтеза этих ферментов является инсулин Метаболическая регуляция синтеза жирных кислот В регуляции синтеза и окисления жирных кислот играют роль: 1. Активность ацетил-SКоА-карбоксилазы регулируется: цитратом – аллостерический активатор фермента, накапливается в цитозоле при избыточном количестве энергии, ацил-SКоА по принципу обратной отрицательной связи ингибирует фермент, препятствуя синтезу малонил-SКоА . Если ацил- SКоА не успевает вступить в этерификацию, усиливается липолиз в клетке или увеличивается поступление жирных кислот извне, то автоматически блокируется синтез новых жирных кислот. 2. Транспорт цитрата из митохондрии в цитозоль подавляется избытком ацил-SКоА , это снижает синтез жирных кислот. 3. Карнитин-ацилтрансфераза ингибируется при образовании малонил-SКоА , что останавливает поступление ацил-SКоА внутрь митохондрий и снижает β-окисление . Существует биологически активная добавка к пище, используемая в программах для похудения – " Цитримакс ". Это - препарат гидроксилимонной кислоты , которая конкурентно ингибирует активность АТФ-цитратлиазы, что препятствует синтезу жирных кислот. В течение нескольких часов после приёма пищи (абсорбтивный период) экзогенные насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты поступают с помощью хиломикронов от кишечника в ткани, в которых есть липопротеинлипаза на эндотелии капилляров. В этот период времени в печени жирные кислоты способны синтезироваться из избытка экзогенной глюкозы . Затем эти эндогенные жирные кислоты этерифицируются с глицеролом в реакциях липогенеза с образованием ТАГ и транспортируются из печени в ткани в составе ЛПОНП В тканях, имеющих липопротеинлипазу , ТАГ освобождаются. В клетках жировой ткани после приёма пищи насыщенная жирная кислота либо синтезируется из глюкозы, либо поступает в составе хиломикронов и ЛПОНП . Затем она используется в липогенезе ,включаясь в триацилглицеролы Если липопротеинлипаза в ткани отсутствует, в этом случае жирная кислота доставляется в эту ткань в комплексе с альбумином . Этот комплекс образуется с помощью липопротеинлипазы в других тканях. Регуляция синтеза жирных кислот Полиненасыщенные жирные кислоты ( ПНЖК ) обычно проникают в клетки в составе эфиров холестерола и фосфолипидов в составе ЛПВП и ЛПНП . Эти жирные кислоты необходимы для синтеза эйкозаноидов в некоторых видах клеток, либо они участвуют в синтезе фосфолипидов для клеточных мембран. Пути использования жирных кислот в адипоците Обмен липидов при голодании При голодании хиломикроны и ЛПОНП в крови отсутствуют. Так как данному состоянию обычно сопутствует гипогликемия , то для её компенсации из поджелудочной железы секретируется глюкагон . Под влиянием глюкагона и других гормонов в жировых депо активируется расщепление ТАГ до жирных кислот и глицерола ( липолиз ). Транспорт жирных кислот в крови осуществляется альбумином При физической работе гормоны адреналин, соматотропин и глюкокортикоиды вызывают в адипоцитах липолиз и выход жирных кислот в кровь. В комплексе с альбумином эти кислоты доставляются, главным образом, в мышцу для обеспечения мышечного сокращения. В состоянии покоя, когда процессы пищеварения уже закончились, при краткосрочномили длительном голодании, при физической нагрузке в большинстве клеток (кроме нейронов и эритроцитов) жирные кислоты окисляются в процессах β-окисления и ЦТК , обеспечивая 50% и более всей энергии клетки. В печени при длительном голодании (более 20 часов) жирные кислоты используются в кетогенезе (синтезе) кетоновых тел Затем кетоновые тела транспортируются кровью по всему организму, превращаются в клетках в ацетил-SКоА и используются для их основного энергетического обеспечения (синтеза АТФ ). Обмен липидов при физической работе и голодании Развитие кетонемии Для понимания причин развития кетонемии при разных ситуациях необходимо понимать роль оксалоацетата для регуляции цикла трикарбоновых кислот Кребса. При голодании соотношение инсулин / глюкагон низкое, поэтому, в печени активно идёт глюконеогенез , для которого используется оксалоацетат . При голодании жирные кислоты , поступающие в большом количестве в печень, не окисляются в ЦТК , а уходят на синтез кетоновых тел При длительной мышечной нагрузке резервы гликогена в печени истощаются, развивается гипогликемия и секретируется глюкагон , активирующий глюконеогенез , при этом количество оксалоацетата снижается, и жирные кислоты , попавшие в печень, будут окисляться с образованием кетоновых тел Количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении, когда субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА , синтезируемый при обезвреживании этанола. При потреблении богатой жирами еды жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП. Поэтому, они частично переходят в митохондрии, что повышает синтез кетоновых тел Обмен триацилглицеролов Синтезируясь во время и сразу после приёма пищи ( липогенез ) и запасаясь в жировой ткани, триацилглицеролы являются субстратами хранения насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот. Распад триацилглицеролов ( липолиз или мобилизация жира ) идёт в жировых клетках постоянно, и обычно существует равновесие между синтезом и распадом триацилглицерола Даже в состоянии покоя организма печень, сердце, скелетные мышцы и другие ткани (кроме эритроцитов и клеток нервной ткани) более 50% энергии получают из окисления жирных кислот , поступающих из жировой ткани благодаря липолизу По мере уменьшения резервов глюкозы клетки всё больше энергии получают от окисления жирных кислот Таким образом, насыщенные жирные кислоты выполняют роль своеобразного буфера энергии в организме . Взаимосвязь мобилизации ТАГ и использования жирных кислот Нейрогормональная регуляция липидного обмена Инсулин активирует протеинфосфатазу и способствует дефосфорилированию и активации ацетил-SКоА-карбоксилазы . Одновременно в клетке дефосфорилируется и инактивируется ТАГ-липаза. Глюкагон, адреналин , действуя по аденилатциклазному механизму с участием цАМФ -зависимой протеинкиназы, вызывают фосфорилирование и ингибирование ацетил-SКоА- карбоксилазы , останавливая липогенез Одновременно они активируют ТАГ-липазу Нейрогормональная регуляция липидного обмена При уменьшении количества инсулина и возрастании глюкагона усиливаются липолиз в жировой ткани, поступление жирных кислот в печень и другие ткани и реакции их β-окисления Такое состояние наблюдается при гипогликемии любого происхождения. При обратном соотношении гормонов начинаются реакции синтеза жиров (липогенез) . Каскадный механизм активации ТАГ-липазы Активация ТАГ-липазы Кроме гормонов, влияющих на активность аденилатциклазы через G-белки , существуют другие механизмы активации: соматотропный гормон ( СТГ ) увеличивает количество аденилатциклазы ( 3,5-цАМФ ); глюкокортикоиды ( кортизол ) индуцируют синтез ТАГ-липазы Ингибирование активности ТАГ-липазы Инсулин препятствует активации липолиза другими гормонами: он активирует фермент фосфодиэстеразу , которая гидролизует 3,5цАМФ , что останавливает каскадную активацию ТАГ-липазы , он активирует протеинфосфатазы , дефосфорилирующие ТАГ-липазу Нейрогормональная регуляция активности триацилглицерол-липазы (ТГА-липазы) Патология обмена триацилглицеролов Жировая инфильтрация печени Жировая инфильтрация печени ( жировой гепатоз, стеатоз печени, жировая дистрофия ) заключается в накоплении в цитозоле и межклеточном пространстве печени триацилглицеролов в виде жировых капель и в функциональной невозможности клеток их удалить. Происходит нарушение функций гепатоцитов , возникают стеатогепатит с фиброзом, киста, цирроз печени и печёночная недостаточность Главная причина жировой инфильтрации печени - это метаболический блок синтеза ЛПОНП , ответственных за транспорт ТАГ из печени. Так как в составе ЛПОНП включены разные соединения, то нарушение синтеза ЛПОНП может возникнуть на разных уровнях синтеза. Причины, вызывающие нарушение синтеза ЛПОНП К причинам, нарушающим синтез ЛПОНП относятся : нарушение секреции липопротеинов в кровь в результате патологии мембран гепатоцитов при активации перекисного окисления липидов ( ПОЛ ) вследствие недостаточности антиоксидантных систем (гиповитаминозы С, А, Е , дефицит цинка и железа); относительная недостаточность апобелков и фосфолипидов при избытке ТАГ , которые образуются при избыточном синтезе жирных кислот из глюкозы , при поступлении готовых жирных кислот из крови ( липолиз в жировой ткани), избыточное потребление жирной пищи , синтез повышенного количества холестерола ; дефицит апобелков при недостаточном поступлении белков или незаменимых аминокислот с продуктами питания, воздействие токсинов и ингибиторов синтеза белка ; снижение синтеза фосфолипидов вследствие недостаточности липотропных факторов (витаминов В 6 , В 9 , В 12 , метионина , полиненасыщенных жирных кислот ), из-за чего не формируется оболочка липопротеинов; нарушение сборки липопротеиновых частиц в ЭПР при воздействии токсинов ( хлороформ, мышьяк, свинец ). Ожирение Ожирение – это избыточное количество нейтрального жира в подкожной жировой клетчатке. Выделяют два типа ожирения: первичное и вторичное . Первичное ожирение - является следствием нарушения баланса энергии в результате гиподинамии и переедания В здоровом организме количество поглощаемой пищи регулируется гормоном адипоцитов лептином Лептин вырабатывается в ответ на увеличение жировой массы в клетке и, в конечном итоге, подавляет пищевое поведение, снижая в гипоталамусе образование нейропептида Y , который стимулирует поиск пищи. У 80% лиц с первичным ожирением гипоталамус приобретает нечувствительность к лептину , у 20% имеется дефект структуры лептина |