особенности. ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ. Особенности обмена углеводов у детей
 Скачать 54.31 Kb.
|
|
ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ У ДЕТЕЙ У детей грудного возраста активность лактазы довольно низкая. Вследствие этого расщепление лактозы происходит с малой скоростью, и лактоза может накапливаться в кишечнике. Поэтому при употреблении больших количеств молочного сахара у детей грудного возраста может развиться диарея. Благодаря замедленному гидролитическому расщеплению лактозы у детей, этот дисахарид способствует поддержанию слабокислой среды в толстом кишечнике (рН – 5,0-5,5). Всасывание продуктов переваривания углеводов протекает в основном как у взрослых, но в первое время после рождения превалирует путь простой диффузии за счет высокой проницаемости клеточных мембран тонкого кишечника. Нормальное содержание глюкозы в крови составляет 3,4-6,1 мМ/л. До 10-14 дней после рождения отмечается физиологическая гипогликемия, это связано с тем, что связь с матерью после родов прекратилась, а своих запасов гликогена мало. Уровень глюкозы в крови после рождения в течение 3-4-х дней находится в пределах 2,3-3,3мМ/л и достигает уровня взрослого человека к 10-14 дню. У новорожденных и детей первых лет жизни активность пентозного пути окисления глюкозы высока, т.к. этот процесс является поставщиком НАДФН2, используемого для восстановительного синтеза (для образования СЖК), имеющего большое значение для детского организма нарушениЯ обмена углеводов у детей ГипогликемияГипогликемия – ставится в том случае, если натощак в венозной цельной крови уровень глюкозы составляет менее 2,2мМ/л (глюкоза плазмы – менее 2,5мМ/л). Гипогликемия – это частое метаболическое нарушение у детей, и ранняя диагностика его важна для предотвращения поражения мозга. В неонатальный период часто развивается преходящая гипогликемия, так как контроль нормального уровня глюкозы в крови устанавливается через несколько дней. Адаптация к энтеральному питанию необходима вместе с развитием способности к мобилизации глюкозы и кетоновых тел. Такая адаптация часто задерживается у недоношенных детей или когда имеет место внутриутробная задержка роста. Для большинства новорожденных с преходящей гипогликемией характерен гиперинсулинизм, дефицит контринсулярных гормонов или дефицит ферментов глюконеогенеза или гликолиза. В условиях повышенного использования глюкозы, например, при усиленной физической нагрузке или при инфекционных заболеваниях, продукция глюкозы ограничена и поэтому наблюдается гипогликемия. Гипогликемия особенно часто встречается при дыхательных расстройствах, тяжелых инфекциях, повреждении головного мозга и у новорожденных с малой массой тела при рождении. Недоношенные и маловесные новорожденные имеют повышенный риск гипогликемии, поскольку рождаются с малым запасом гликогена в печени. Дети, матери которых болеют сахарным диабетом, имеют гипогликемию из-за компенсаторного увеличения бета-клеток поджелудочной железы. Основные причины гипогликемии в детском возрасте: заболевания печени; наследственные метаболические нарушения (дефицит гликогенсинтетазы, гликогенозы, галактоземия, непереносимость фруктозы); эндокринные заболевания (дефицит гормона роста, дефицит кортизола); недоношенность, гиперинсулинизм. Лабораторная диагностика: определение уровня глюкозы крови, определение инсулина в сыворотке крови, определение гликолизированного гемоглобина в крови. определение кетоновых тел в крови и моче; определение гормона роста, кортизола, лактата в крови и восстанавливающих сахаров в моче; определение сиаловых кислот в сыворотке крови. Основными причинами гипергликемии у детей являются: Физиологическая гипергликемия (прием пищи, богатой легкоусвояемыми углеводами, интенсивные физические упражнения, значительное напряжение, стресс). Сахарный диабет I или II типа (недостаточная продукция инсулина или повышенная толерантность тканей к этому гормону). Заболевания гипофиза, сопровождающиеся повышенной секрецией соматотропного гормона и АКТГ (опухоль гипофиза, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия). Заболевания надпочечников, сочетающиеся с усиленной продукцией катехоламинов или глюкокортикостероидов (феохромоцитома и др.). Тиреотоксикоз. Заболевания поджелудочной железы (острый и хронический панкреатит, опухоли поджелудочной железы). Побочное действие некоторых лекарственных препаратов (кортикостероиды, тироксин, АКТГ, адреналин, эстрогены, индометацин, большие дозы никотиновой кислоты, тиазидные диуретики, фуросемид и др.). Исследование углеводного обмена Исследование углеводного обмена в клинике начинается с анализа мочи на присутствие в ней глюкозы и кетоновых тел. Одновременно проводится определение содержания глюкозы в крови.Увеличение содержания глюкозы в крови выше пределов нормы (6,7-7,0 ммоль/л и более) носит название «гипергликемия», появление глюкозы в моче именуется глюкозурией (в силу относительно низкой чувствительности общепринятых в клинико-лабораторной практике аналитических методов глюкоза в моче практически здоровых людей не обнаруживается). Если в результате проведения исследований выявляется значительное повышение концентрации глюкозы в крови, наличие глюкозы и кетоновых тел в моче, этого достаточно для подтверждения диагноза сахарного диабета (СД). Стойкая и выраженная гипергликемия чаще всего сопровождает сахарный диабет. Принято выделять инсулинозависимый сахарный диабет и инсулинонезависимый сахарный диабет или соответственно сахарный диабет I типа и сахарный диабет II типа. Гипергликемия при сахарном диабете может быть разной степени выраженности: не превышающей 8,3 ммоль/л (легкая форма), достигающей 14 ммоль/л (заболевание средней тяжести) и свыше 14 ммоль/л (тяжелая форма). При гипергликемической коме содержание глюкозы в крови может увеличиваться до 60 ммоль/л. В случае, если через 2,5 часа после приема пищи уровень глюкозы в крови оказывается в пределах 6,5-7,0 ммоль/л, то интервал этих значений рассматривается как пограничный. Содержание глюкозы в крови, превышающее 9,0 ммоль/л, обычно отражает недостаточную секрецию и/или активность инсулина. Концентрация глюкозы свыше 11 ммоль/л - «контрольная» цифра. Следует иметь в виду, что при лабильном течении сахарного диабета, которое наблюдается у длительно болеющих детей (особенно с детского возраста) людей, гипергликемия может сменяться гипогликемией. Вместе с этим, при тяжелом течении сахарного диабета, осложненном развитием диабетического гломерулосклероза (нефросклеротическая стадия заболевания), уровень глюкозы в крови может снижаться до нормы, несмотря на прогрессирующие нарушения углеводного обмена. Нормогликемия в таких случаях вызвана преобладанием действия антагонистов инсулина, нарушением проницаемости мембран клеток и другими факторами, способствующими переходу глюкозы из плазмы крови в клетки. На уровень глюкозы в крови влияет состояние клубочковой фильтрации. Гипергликемия вызывает гликозилирование различных белков – гемоглобина, альбумина, белков базальной мембраны, что приводит к изменению их свойств, повышению иммуногенности и развитию сосудистых поражений. Избыток глюкозы «вступает» на сорбитоловый путь обмена, что приводит к отложению сорбита в мембранах клубочков почек (это обусловливает повышение почечного порога для глюкозы и исчезновение ее из мочи), в хрусталике глаза (вследствие этого развивается катаракта), в стенках сосудов (формируется артериолосклероз). Уровень гликемии при тяжелых осложнениях СДможет быть различным. Так, при кетоацидотической (кетоацидемической)коме он повышается до 16,55-19,42 ммоль/л, иногда достигая значения 33,3-55,5 ммоль/л. При этом глюкозурия сопровождается кетонемией и кетонурией. Реакция на ацетон в моче бывает резко положительной. При гиперосмолярной (некетонемической) коме в плазме (сыворотке) крови выявляется необычно высокий уровень глюкозы (более 33-44 ммоль/л), в моче определяется глюкоза, реакция на ацетон - отрицательная или слабоположительная. Отмечается резкая гиперосмия плазмы (более 330 мосм/л, иногда доходящая до 400-500мосм/л), гипернатриемия, гиперхлоремия, гиперазотемия. Гиперлактацидемическая кома при СД сопровождается значительным повышением уровня лактата (молочной кислоты) в крови и моче и менее выраженным - пирувата (пировиноградной кислоты). Уровень гликемии при этом незначительный или нормальный. В отличие от кетоацидемической при гиперлактацидемической коме нет ни гиперкетонемии, ни кетонурии. Таким образом, для диагностики сахарного диабета имеет значение: определение содержание глюкозы в крови через 2 часа после обычного легкого завтрака, кетоновых тел в крови и моче, гликозилированных гемоглобина и альбумина (фруктозамина), триацилглицеринов. Для дифференциальной диагностики гипогликемических состояний используют различные нагрузочные пробы – тесты толерантности к глюкозе, пробы с адреналином, преднизолоном и др. В моче здорового ребенка глюкоза практически не обнаруживается. Профильтровавшись через мембрану клубочков, глюкоза вновь реабсорбируется в проксимальных канальцах нефронов. В этом процессе принимают участие ферменты гексокиназа (глюкокиназа), фосфорилирующая глюкозу, и щелочная фосфатаза. Под влиянием последней происходит отщепление остатка фосфорной кислоты и глюкоза поступает в кровоток. Через клубочки почек за сутки фильтруются 150-160 г глюкозы. Почечный порог для глюкозы составляет 7,8-8,9ммоль/л, по превышении которого глюкоза поступает в мочу. Почечный порог глюкозы зависит от многих факторов: величины гипергликемии, продолжительности ее, состояния почек и многих других причин. Различают две группы глюкозурии: гипергликемическую и нормогликемическую. Гипергликемическая глюкозуриянаблюдается при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз); поражении центральной нервной системы (инсульты, травмы, опухоли головного мозга, энцефалиты); заболеваниях поджелудочной железы (панкреатиты, опухоли, состояния после операции); болезнях печени (гепатиты, циррозы, гемохроматоз); заболеваниях сердечно-сосудистой системы (гипертонический криз, инфаркт миокарда); интоксикации (воспаление легких, инфекционные заболевания, диспепсии новорожденных, ожоги, отморожения, наркоз); лечении глюкокортикоидами и адренокортикотропным гормоном. Потребление пищи, богатой углеводами, может вызвать алиментарную глюкозурию, которая исчезает через 2-3 часа после появления. Нормогликемическая глюкозуриясвязана, главным образом, с нарушением реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Основными причинами ее являются интоксикация ртутью, окисью углерода, стрихнином, снотворными препаратами, хлороформом, кодеином и др. Нормогликемическая глюкозурия встречается при гломерулонефрите, хроническом пиелонефрите, нефросклерозе, диабетическом гломерулосклерозе, врожденных тубулопатиях (синдром Фанкони), беременности, почечном диабете (наследственная патология, вызванная генетически обусловленным изменением активности ферментов гексокиназы и щелочной фосфатазы, участвующих в реабсорбции глюкозы). Вторичный почечный диабет часто отмечается у больных хроническим нефритом, особенно с проявлениями нефротического синдрома, при острой почечной недостаточности. В последнем случае глюкозурия является отражением патологического процесса, протекающего в самой почечной ткани. Содержание глюкозы в моче больных детей сахарным диабетом может быть различным. При тяжелом течении сахарного диабета наблюдается высокая глюкозурия (100-120 г/л мочи). Вследствие такой значительной глюкозурии может развиться гипогликемия. К сахарному диабету иногда присоединяется почечная глюкозурия. В процессе лечения больных сахарным диабетом вначале нормализуется содержание глюкозы в крови, при этом в моче некоторое время продолжает обнаруживаться глюкоза. Хотя глюкоза (как и белок) в моче здоровых людей обычными методами исследования не выявляется, она может обнаруживаться в ней при некоторых физиологических состояниях (физиологическая глюкозурия): при потреблении большого количества углеводов (алиментарная глюкозурия), после психоэмоционального напряжения (эмоциональная глюкозурия), а также от воздействия некоторых лекарственных препаратов (преднизолона, кофеина и др.). Во всех этих случаях концентрация глюкозы в крови превышает верхнее значение почечного порога – 9,99 ммоль/л. Изменения обмена веществ при нейроэндокринных расстройствах, при светлоклеточном раке почек и других поражениях почек обусловливает патологическую глюкозурию. Кетоновые тела в моче определяются при тяжело протекающем сахарном диабете. Они обнаруживаются в моче больных акромегалией, при возникновении субарахноидальных кровоизлияний, черепно-мозговых травмах, возбуждении, безуглеводной диете, голодании и критических состояниях. При необходимости (если результаты крови и мочи пациентов не выявляют отклонений от нормы) углубленное исследование углеводного обмена производится путем постановки тестов толерантности к углеводам. Гликолизированный гемоглобинГликолизированный гемоглобин (гликированный Hb) – это гемоглобин, вступивший в неферментативную химическую реакцию с глюкозой или другими моносахаридами, находящимися в циркулирующей крови. В результате этой реакции к молекуле белка (Hb) присоединяется остаток моносахарида.Количество образовавшегося ликолизированного гемоглобина зависит от концентрации глюкозы в крови и от длительности взаимодействия гемоглобина с глюкозосодержащим раствором. Поэтому содержание гликолизированного Hb характеризует средний уровень концентрации глюкозы в крови на протяжении относительно длительного промежутка времени, соизмеримого со сроком жизни молекулы гемоглобина (около 3-4 месяцев). Для определения гликолизированного Hb используют хроматографические, электрофоретические и химические методы, основанные на оценке интенсивности реакции остатков моносахаридов гликолизированного Hb со специально подобранным субстратом (например, с тиобарбитуровой кислотой). Результаты исследования выражают в молярных процентах, т.е. в количестве остатков моносахаридов, которые приходятся на 100 молекул гемоглобина. В норме содержание гликолизированного Hb, по реакции с тиобарбитуровой кислотой, составляет 4,5-7,5 молярных процентов (или 4,5-7,5% от величины общего гемоглобина). Определение содержания гликолизированного Hb используют при подборе лечения у больных сахарным диабетом и оценке степени его компенсации. Определение гликолизированного гемоглобина Hb позволяет ретроспективно оценивать уровень глюкозы в крови за предшествующие 4-8 недель. Показатель не зависит от приема пищи и не имеет суточной периодики. Нарушение переваривания углеводовНедостаточность отдельных дисахаридаз является важной причиной синдрома мальабсорбции. Недостаточность лактазы Нарушение толерантности к лактозе может обусловливаться недостаточностью лактазы. Синдром не следует путать с неусвояемостью молока, связанной с повышенной чувствительностью к молочным белкам (обычно к β-лактоглобулину). Симптомы и в том и другом случае одинаковы: спазмы в животе, диарея и метеоризм. В их основе – накопление лактозы, которая задерживает воду в силу своей осмотической активности, а также действие ферментов кишечных бактерий, образующих газы и другие продукты, раздражающие кишечник. Существуют три типа недостаточности лактазы: Наследственный дефицит лактазы При этом синдроме симптомы нарушенной толерантности развиваются очень быстро после рождения. Кормление пищей, не содержащей лактозы, приводит к исчезновению симптомов. Иногда у детей, способных к перевариванию и всасыванию лактозы, после приема молока или лактозы развиваются тяжелые симптомы. Низкая активность лактазы вторичного характера Неусвояемость молока нередко бывает следствием кишечных заболеваний. Примерами могут служить тропическая и нетропическая формы спру, квашиоркор, колит и гастроэнтерит. Низкая активность лактазы первичного характера Это относительно распространенный синдром, особенно среди цветного населения США и других стран. Поскольку у взрослых с нарушением толерантности к лактозе в детстве характерные симптомы отсутствуют, предполагается, что такое нарушение отражает постепенное снижение активности лактазы у предрасположенных лиц. С возрастом у всех экспрессия гена лактазы снижается под действием компонентов смешанного питания, причем, у сотен миллионов людей это происходит очень быстро и радикально. Взрослые люди с недостатком лактазы испытывают метеоризм и диарею после употребления молока. При врожденном недостатке мальтазы симптоматика проявляется при переходе на искусственное вскармливание, т.е. с введением в организм сахара и крахмала. Нелеченные синдромы мальабсорбции осложняются хроническим дисбактериозом и задержкой физического развития у детей. Недостаточность сахаразыСуществует наследственная недостаточность дисахаридаз – сахаразы и изомальтазы. Эти два нарушения взаимосвязаны, поскольку сахараза и изомальтаза представляют собой единый ферментный комплекс. Симптомы, аналогичные описанным, при недостаточности лактазы, выявляются в раннем детстве. При нарушении продукции сахаразы возникает непереносимость сахара и сахаросодержащих продуктов. Дисахаридурия Повышение экскреции дисахаридов наблюдается у некоторых больных с дефицитом дисахаридаз. Выделение дисахаридов с мочой у таких лиц, а также у больных с поражением кишечника (например, спру) может составлять300 мг или более. Нарушение всасывания углеводов Эта категория расстройств относится к наследственным аутосомно-рецессивным ферментопатиям. Выделяют синдромы, связанные с недостатком натрий-зависимого ко-транспортера моносахаридов, а также дисахаридаз – лактазы и мальтазы. Имеется и смешанный синдром (олиго- или дисахаридазная недостаточность). Ведущими симптомами такого рода патологий всегда являются: диарея, эксикоз, вторичная гипотрофия. Нарушение всасывания моносахаридовСуществует врожденный дефект, при котором всасывание глюкозы и галактозы происходит медленно из-за нарушения механизма их транспорта. При глюкозо-галактозной мальабсорбции отмечается дефицит натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы и галактозы в кишечнике у детей. Этот белок ответственен за активный транспорт галактозы и глюкозы. При этом галактоза и глюкоза всасываются очень медленно путем облегченной диффузии (пассивно) с помощью GLUT-5, как фруктоза. С возрастом толерантность к этим моносахаридам улучшается. Болезнь может сопровождаться почечной глюкозурией Реже наблюдается фруктозосорбитоловая мальабсорбция, вызванная мутацией гена, ответственного за синтез GLUT-5 (белка-переносчика, работающего без затраты энергии АТФ и участвующего в облегченной диффузии фруктозы). При этом фруктоза не всасывается и подвергается действию бактерий кишечника, что вызывает водянистый стул. Синдромы мальабсорбции углеводов представляют собой «ферментный блок», который образуется либо на этапе их всасывания, либо на ранних стадиях их промежуточного обмена. Нарушения промежуточного обмена углеводов Эти нарушения встречаются относительно редко, но представляют серьезную опасность в связи с токсическим действием некоторых промежуточных продуктов обмена углеводов, которые при этом накапливаются. Галактоземия Галактоза образуется в кишечнике при гидролизе лактозы. В печени она легко превращается в глюкозу. Способность печени осуществлять это превращение может быть использована в качестве функциональной пробы – теста на толерантность к галактозе. Возможных причин синдрома галактоземии (встречается у одного из 40000 новорожденных), бывает три: Недостаток галактокиназы, которая в норме превращает галактозу в галактозо-1-фосфат (частота 1/500 000). Недостаток галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, которая превращает галактозо-1-фосфат в УДФ-галактозу (частота 1/40 000). Недостаток УДФ-галактозо-4-эпимеразы, преобразую-щей УДФ- галактозу в УДФ глюкозу (частота не менее 1/1 000 000). В организме больного с дефицитом галактокиназы накапливается галактоза и ее побочные метаболиты. При увеличении концентрации галактозы в крови повышается ее концентрация в тканях. Нормальное содержание галактозы в крови у новорожденных должно составлять до 1,11мМ/л; впоследствии этот показатель равняется от 0,11-0,94мМ/л. В тканях глаза галактоза восстанавливается альдозоредуктазой с образованием соответствующего полиола (галактитола). Накопление галактитола способствует развитию катаракты, так как галактитол оказывает токсическое влияние на хрусталик. Галактитол осмотически привлекает воду. Изменяется солевой состав хрусталика и его белки денатурируются, вследствие этого возникает катаракта. Катаракта возможна у плодов матерей с галактоземией, употреблявших молоко во время беременности. Все больные с врожденной и ранней младенческой катарактой подозрительны на наличие галактоземии. Классическая, тяжелая галактоземия связана с дефектом галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы. Кроме поражения хрусталика, при этой форме патологии галактозо-1-фосфат оказывает токсическое влияние на нейроны, гепатоциты и нефроциты; угнетает активность ряда ферментов печени, почек и других органов, в том числе – активность фосфоглюкомутазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Как результат поражения нейронов возможно возникновение задержки психомоторного развития. У больного имеет место тенденция к гипогликемии, истощаются запасы гликогена в гепатоцитах, происходит компенсаторная мобилизация жиров, развивается стеатоз, а также некроз гепатоцитов и цирроз печени. В почках и кишечнике избыток галактозы и ее метаболитов ингибирует транспорт аминокислот. Лабораторно, кроме наличия гипогликемии, при галактоземии обнаруживаются: резкое увеличение содержания галактозы в крови (может достигать 11,1-16,6мМ/л); билирубинемия; повышение в крови метионина и тирозина; снижение неорганического фосфата в крови; положительная проба на восстанавливающие вещества в моче; отрицательная глюкозоксидазная проба в моче; галактозурия; протеинурия; гипераминоацидурия; повышение содержания гликозилированного гемоглобина. С возрастом, как правило, активность отсутствующей у младенцев УДФ-галактопирофосфорилазы возрастает, что позволяет вновь превращать галактозо-1-фосфат в УДФ-галактозу и включать ее в обмен посредством эпимеризации. Поэтому, чаще всего течение болезни облегчается. Классическая галактоземия представлена многими аллельными генокопиями. При некоторых из них у гомозигот активность галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы понижена до 50% нормы, что не дает клинических симптомов (это нарушение известно как вариант Дуарте). Гетерозиготное носительство генов галактоземии очень распространено – им поражены от 0,8 до 1,3% населения. Вариант Дуарте при скрининге обнаруживался с частотой до 10%. В то же время, обнаружено, что активность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы при синдроме Дауна, наоборот, повышена в 1,5 раза. Исключение из рациона до определенной поры молока и других источников галактозы позволяет предотвратить развитие патологических признаков. Кроме этого, при галактоземии помогает лечение прогестероном и тестостероном, которые индуцируют УДФ-галактопирофосфорилазу, открывающую альтернативный путь вовлечения галактозо-1-фосфата в метаболизм. Проблема заключается в том, что сохранность интеллекта можно гарантировать только, если лечение начато в первые два месяца жизни. Поэтому большое значение имеет ранняя диагностика. Пренатальный диагноз возможен путем изучения концентрации галактитола в амниотической жидкости и активности ферментов в фибробластах, взятых путем амниоцентеза. Постнатально активность галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы можно проконтролировать в эритроцитах. Метаболизм фруктозы и его нарушение Фруктозо-1-фосфат расщепляется на фосфоглицериновый альдегид (ФГА) и дигидроксиацетонфосфат (ДАФ) альдолазой В, которая присутствует в печени и способна также расщеплять фруктозо-1,6-дифосфат. Отсутствие этого фермента вызывает наследственную нетолерантность к фруктозе. D-глицеральдегид может включаться в гликолиз после фосфорилирования с образованием глицеральдегид-3-фосфата. Эта реакция катализируется другим ферментом печени – триозокиназой. Два триозофосфата – ДАФ и ФГА – могут либо трансформироваться по гликолитическому пути, либо конденсироваться под действием альдолазы с последующим превращением в глюкозу. Метаболизм фруктозы в печени происходит главным образом по последнему пути. При генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-дифосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая, несмотря на наличие больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-дифосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллостерическому механизму. Непереносимость фруктозы – относительно частая аутосомно-рецессивная форма патологии. Причина – отсутствие альдолазы фруктозо-1-фосфата. При этом накапливается фруктозо-1-фосфат, который тормозит активность фосфоглюкомутазы. Фосфоглюкомутаза превращает глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивает конверсию продукта реакции, катализируемой фосфорилазой, в глюкозо-6-фосфат. Поэтому при фруктоземии происходит торможение распада гликогена на этапе глюкозо-1-фосфата и последующее развитие гипогликемии, усиление мобилизации липидов, формирование стеатоза печени и гиперурикемии. Клинически после приема фруктового сока или фруктов у больных детей возникают слабость, дрожь, судороги, потливость, рвота, нарушение сознания. Могут отмечаться транзиторная желтуха, протеинурия. Возможны гепатоспленомегалия и цирроз печени. Из-за ускоренного распада АТФ и понижения экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза, характерна гиперурикемия, в молодом возрасте формируется подагра. Лабораторно – повышение в крови фруктозы (в норме 55,5-333,0 мкМ/л). Непереносимость фруктозы течет тяжело и способна обусловить смертельные исходы. От данного нарушения следует отличать другой недуг, известный как фруктозурия. В печени имеется фермент, называемый фруктокиназой, который катализирует перенос фосфата от АТФ на фруктозу с образованием фруктозо-1-фосфата. Фруктокиназа обнаружена в почках и кишечнике. Образование фруктозо-1-фосфата является, по-видимому, главным путем фосфорилирования фруктозы. При отсутствии в печени фруктокиназы наблюдается доброкачественная эссенциальная фруктозурия (частота 1/130000). При этой патологии фруктоза не превращается во фруктозо-1-фосфат и в свободном виде выделяется с мочой. Так как токсичного избытка фруктозо-1-фосфата не создается, а ферменты печени, кишечника и почек не блокируются, у больных не бывает гипогликемии, проявлений печеночной и почечной недостаточности. Лабораторно доброкачественная фруктозурия характеризуется повышенным содержанием фруктозы в крови и моче, что может привести к постановке ошибочного диагноза – сахарный диабет. Гликогенозы и агликогенозы Гликогенозы – группа наследственных нарушений накопления гликогена и (или) его утилизации, создающих недостаточность в поддержании уровня глюкозы в крови. Термин «гликогеноз» является общим для группы наследственных заболеваний, характеризующихся отложением в тканях либо ненормально больших количеств гликогена, либо необычных его видов. До 90-х годов гликогенозы нумеровались. В настоящее время доминирует патогенетическое деление гликогенозов на печеночные, мышечные и смешанные формы. Следует отметить, что при гликогенозах количество гликогена в тканях не всегда изменено. Поражение может ограничиваться качественными аномалиями гликогена. При печеночных гликогенозах поражается метаболический путь поддержания уровня глюкозы в крови за счет гликогена печени, что вызывает избыточное отложение гликогена в этом органе. К данной группе относят наиболее часто встречаемый гликогеноз 1а типа (синонимы – гепаторенальный тип, болезнь фон Гирке, рациональное название – дефект глюкозо-6-фосфатазы); наследуется аутосомно-рецессивно. При этом недостаточность глюкозо-6-фосфатазы вызывает накопление гликогена в гепато- и нефроцитах, так как в избытке присутствует глюкозо-6-фосфат, являющийся предшественником субстрата гликогенсинтетазы. Запасы гликогена оказываются недоступными, т.к организм больного неспособен превратить глюкозо-6-фосфат в глюкозу, что ведет к недостатку глюкозы в крови (гипогликемия). Это обусловливает относительно низкие уровни инсулина. В ответ на адреналин и глюкагон отсутствует повышение уровня глюкозы в крови. Обычно у этих больных развивается кетоз и гиперлипемия, ацетонурия. Для больных характерны низкие уровни глюкозы натощак и редуцированный подъем уровня глюкозы в крови после инъекции глюкагона и адреналина. Повышен уровень лактата, пирувата, триглицеридов, холестерина и мочевой кислоты. В молодом возрасте формируется подагра и уролитиаз. Относительно непродолжительное голодание ведет к гипогликемии. В тяжелых случаях такая гипогликемия может привести к судорогам и замедлению роста из-за хронически низкого уровня инсулина, что сдерживает анаболические процессы. Больные дети имеют короткое туловище, большой живот и увеличенную печень. В период новорожденности наиболее заметным признаком является гепатомегалия, обусловленая накоплением гликогена (не только в цитоплазме, но и в ядрах клеток) и накоплением липидов (стеатоз печени). Почки увеличены и содержат депозиты гликогена в канальцевом эпителии. Дети отстают в физическом развитии. В постпубертатный период на первый план выступает гиперурикемия с ее клиническими осложнениями. Другой печеночный гликогеноз известен как лимит-декстриноз или гликогеноз III типа (синонимы лимит-декстриноз, болезнь Форбса-Кори) - аутосомно-рецессивный дефект фермента, катализирующего гидролиз (1-6) связей в молекуле гликогена. Данное нарушение весьма распространено и составляет примерно ¼ всех случаев гликогенозов, протекающих с гепатомегалией, как следствие накопления гликогена. Для молекулы гликогена, выделяемой из печени больных, типичны короткие наружные ветви. Гликогенолиз возможен в незначительных масштабах, так как фосфорилироваться могут только молекулы глюкозы, взятые из патологически коротких цепей. Характерно, что у больных глюкагон повышает уровень глюкозы только на фоне потребления углеводов, но не натощак, поскольку число расщепляемых ветвей развивается быстро. В крови, в отличие от 1а типа гликогеноза, не отмечается лактат-ацидоза и гиперурикемии, однако, бывает гиперлипопротеинемия. Данный гликогеноз отличается более доброкачественным течением и не угрожает жизни ребенка, хотя может привести к фиброзу печени, умеренной задержке физического развития и полового созревания. У некоторых больных в подростковом и зрелом возрасте отмечается умеренная миопатия, поскольку понижена мышечная утилизация гликогена. К печеночному гликогенозу относится болезнь Андерсена (гликогеноз IУ типа) - отсутствие ветвящего фермента, в результате чего накапливается характерный разветвленный полисахарид (остаточный декстрин). Это крайне редкое аутосомно-рецессивное поражение. Недуг проявляется в раннем детстве, как печеночная недостаточность (могут быть желтуха, асцит). В то же время, гипогликемический синдром не выражен. Развитие болезни сопровождается ранним циррозом печени и очень быстро приводит к смерти. Данный тип гликогеноза практически не поддается лечению. Дефицит ветвящего фермента можно обнаружить в лейкоцитах, мышцах и фибробластах, равно как и в ткани печени. В связи с малым возрастом больных, преобладают мышечные симптомы – гипотония, слабость. Содержание гликогена в печени обычно нормально или почти нормально, но структура этого гликогена – патологическая. Он имеет очень длинные и редкие наружные ветви. Печеночное поражение доминирует и при гликогенозе VIа типа (болезнь Херса) - недостаточное количество или отсутствие гепатоцитарной фосфорилазы. Патологоанатомически, имеет место накопление в гепатоцитах гликогена нормальной структуры. Больные подвержены гипогликемии, гиперлипопротеинемии и умеренному ацидозу. Клиника сходна с течением гликогеноза 1, но симптоматика выражена в меньшей степени. Сниженная активность фермента обнаруживается и в гепатоцитах, и в лейкоцитах. Болезнь Херса – один из редчайших гликогенозов. Его классическая форма аутосомно-рецессивная. Под названием гликогеноза VIb типа (ранее применялись синонимы – VIII тип, IХ тип) фигурирует очень близкое к болезни Херса по клинике заболевание, связанное с дефектом киназы фосфорилазы b. В отличие от классической болезни Херса, недостаточность киназы фосфорилазы b сцеплена с Х-хромосомой: это единственный гликогеноз, который встречается только у мальчиков. Мышечные гликогенозы характеризуются доминированием нарушений в энергоснабжении скелетной мускулатуры, которые, чаще всего, выявляются при физической нагрузке и находят выражение в таких симптомах, как миальгия, миоглобулинурия, судороги, слабость, ферментемия. В этой группе находится гликогеноз V типа (миофосфорилазная недостаточность; синдром Мак-Ардля). Болезнь Мак-Ардля - отсутствие мышечной фосфорилазы. Вероятно, это наиболее редко встречающийся гликогеноз. При этой аутосомно-рецессивной форме поражаются только скелетные мышцы, в которых полностью отсутствует фосфорилаза. Активность фосфорилазы в гепатоцитах нормальна, гипогликемия не обнаруживается. У больных наблюдается пониженная выносливость к физическим нагрузкам. При тяжелой физической нагрузке могут возникнуть судороги, миоглобинурия, повышение уровня сывороточной креатинфосфокиназы. Утомление не сопровождается адекватной продукцией лактата. Хотя в их скелетных мышцах имеется аномально высокое содержание гликогена (2,5-4,1%), в крови после выполнения физической работы почти или вообще не обнаруживается лактат. Хотя болезнь не сцеплена с полом, большинство больных мужчины. Симптомы болезни обычно выражены незначительно, что лишний раз подчеркивает значимость внемышечных источников энергии для сокращения мышц (жирные кислоты и др.). Характерная черта гликогеноза VII типа (болезнь Таруи) – очень низкий уровень фосфофруктокиназы в скелетных мышцах. Больные способны переносить умеренные физические нагрузки. Клиника болезни сходна с нетяжелым вариантом болезни Мак-Ардля, но отличается умеренной гемолитической анемией кризового характера, провоцируемой окислителями. Гликогеноз II типа - это генерализованный гликогеноз, поражающий все гликогенсодержащие клетки (синонимы – гликогенная кардиомегалия, болезнь Помпэ) - отсутствие лизосомальной a-1,4-глюкозидазы, функцией которой является деградация гликогена, предотвращающая его накопление в лизосомах. Заболевание встречается часто и составляет почти 10% от всех гликогенозов. Среди болезней накопления гликогена эта форма наиболее злокачественна и не имеет эффективного лечения. Для данного гликогеноза доступен пренатальный метод диагностики путем амниоцентеза. Ведущий признак заболевания – увеличение сердца в грудном возрасте и тяжелая сердечная недостаточность. Поражается печень, но главные события развиваются в мышечной ткани: нарастает слабость скелетных мышц (как следствие значительного накопления гликогена в скелетной мускулатуре), формируется расширение сердца и наступает смерть в раннем возрасте в результате сердечной недостаточности. Одним из необычных внешних проявлений служит увеличение языка. Считается, что отсутствие фермента и секвестрация гликогена в лизосомах сдвигают равновесие распада и синтеза гликогена в сторону синтеза. Как следствие, гликоген накапливается в клетках. Гипогликемия натощак не развивается; уровень сахара крови поднимается в ответ на глюкагон. В отличие от болезни фон Гирке, печеночный гликогенолиз при болезни Помпэ совершенно нормален. В биоптатах мышц находят высокое содержание гликогена, который электронно-микроскопически выявляется внутри лизосом, типична низкая активность a-глюкозидазы. Сниженная активность фермента обнаруживается в лейкоцитах, что связано с умеренным иммунодефицитом. Отмечается повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке. Агликогеноз, или гликогеноз 0, по номерной классификации, представляет собой наследственный аутосомно-рецессивный дефицит УДФ-глюкозо-гликогентрансферазы (гликогенсинтетазы). В тканях больных отсутствуют отложения гликогена. Тем не менее, болезнь совместима с жизнью, хотя пораженные дети нуждаются в частом кормлении, у них имеется тенденция к утренней гипогликемии, кетоз, сопровождаемый рвотой и судорогами, задержка психомоторного развития. Табл. 1 Типы и основные симптомы гликогенозов
Мукополисахаридозы (МПС) – большая группа лизосомальных наследственных болезней. Это тезаурисмозы, при которых в основе патологического накопления гликозамингликанов (ГАГ) лежат дефекты лизосомальных ферментов, предназначенных для деградации данных соединений. Все мукополисахаридозы – аутосомно-рецессивны, за исключением болезни Хантера (МПС II типа), которая рецессивна и сцеплена с Х-хромосомой. Для большинства МПС характерны тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата, карликовый рост больных, деформированные конечности, гротескные гримасы, застывшие на лице (синдром «гаргоилизма», по названию гаргоил – химерических существ в декоре собора Парижской Богоматери). Имеется висцеромегалия, большой живот, характерны грубая кожа, избыточное оволосение, часто наблюдаются болезни сердца и легких, при многих МПС развивается умственная отсталость, поражаются органы чувств. Как правило, ГАГ выделяются с мочой. Дифференциальная диагностика МПС иногда представляет большую важность, так как некоторые из них не затрагивают интеллектуальное развитие личности, а другие обусловливают тяжелое слабоумие. Особенно трагичной является ситуация при синдроме Моркио, носители которого имеют глубокие нарушения опорно-двигательного аппарата и функций внутренних органов, обречены на раннюю гибель, но интеллектуально сохранны и даже могут проявлять выдающиеся способности. Термин «муколипидозы» был введен, чтобы отметить болезни, при которых имеются признаки МПС и сфинголипидозов. Табл. 2. Биохимические дефекты и диагностические тесты при мукополисахаридозах и муколипидозах
Гликолипидозы – связаны с нарушением метаболизма углеводной части гликолипидов. Некоторые типы гликолипидозов представлены в таблице: Табл. 3 Гликолипидозы
|