Вопросы современной педиатрии. 2013 12 (1) 6373)
 Скачать 253.33 Kb.
|
|
Клиническая картина, диагностика и лечение синдрома Кавасаки известные факты и нерешенные проблемы Непрерывное профессиональное образование Г.А. Лыскина, О.Г. Ширинская Первый Московский государственный медицинский университет им. ИМ. Сеченова, Российская Федерация Лекция посвящена наиболее часто встречающемуся в педиатрической практике системному васкулиту — синдрому Кавасаки. Это заболевание сопряжено с риском развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти у детей и лиц молодого возраста ив настоящее время признано ведущей причиной приобретенных заболеваний сердца у детей. Приводятся исторические аспекты и современные взгляды, касающиеся этиологии, патогенеза, клинических проявлений, диагностики и лечения синдрома Кавасаки. Материал является обобщением данных отечественной и зарубежной литературы и собственного опыта авторов. Ключевые слова синдром Кавасаки, коронарные артерии, аневризмы коронарных артерий, лихорадка, васкулит. (Вопросы современной педиатрии. 2013; 12 (1): 63–73) Clinical manifestation, diagnostics and treatment of Kawasaki disease: known data and unsolved questions G.A. Lyskina, O.G. Shirinskaya I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation The lecture deals with the most common systemic vasculitis in pediatric practice — Kawasaki disease. This disorder is associated with risk of myocardial infarction and sudden cardiac death in children and young adults and at present is considered to be the main cause of the acquired heard diseases in children. The authors give historical aspects and modern opinions on etiology, pathogenesis, clinical manifestation, diagnostics and treatment of Kawasaki disease. The data were summarized from Russian and foreign literature as well as from the own authors’ experience. Key words: Kawasaki syndrome, coronary artery, coronary artery aneurysm, fever, vasculitis. (Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2013; 12 (1): 63–73) Contacts: Shirinskaya Olga Georgiyevna, PhD, MD, specialist of ultrasonic diagnostics, University Children’s Clinical Hospital, State Budget Educational Institution of High Professional Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Address: 119435, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya str., 19, Tel.: (499) 248-40-44, e-mail: olga-shirinsky125252@yandex.ru Article received: 07.11.2012, Accepted for publication: ВВЕДЕНИЕ Синдром Кавасаки (СК) — острый системный васкулит. Встречается преимущественно у детей до летнего возраста. Может приводить к патологическим изменениям коронарных артерий, которые сохраняются в течение жизни и представляют угрозу для здоровья и жизни пациента. Заболевание впервые описано T. Kawasaki Япония) в 1967 г. За прошедшие 45 лет исследователи разных стран приложили немалые усилия для изучения этой болезни, однако до сих пор остается много нерешенных вопросов, касающихся этиологии, патогенеза, ранней диагностики, предотвращения кардиаль- ных осложнений. Специалисты, изучающие СК в течение нескольких десятков лет, до сих пор называют эту болезнь загадочной [1, Первоначально Т. Kawasaki считал заболевание спонтанно излечивающимся и не сопровождающимся осложнениями. Однако через несколько лет после публикации первой статьи появились клинические и патоморфологические доказательства поражения сердца, включая внезапную смерть от тромбоза коронарных аневризм [3]. В 1974 г. статья T. Kawasaki была впервые опубликована на английском языке, к этому времени связь между СК и поражением коронарных артерий была уже хорошо известна [4]; более того, в 1974 г. в Японии было произведено первое аор- Непрерывное профессиональное образование токоронарное шунтирование ребенку в возрасте 4 лет с инфарктом миокарда, окклюзией правой коронарной и передней нисходящей артерии в результате перенесенного СК [5]. В том же году вышла в свет статья «Слизисто- кожный лимфонодулярный синдром в США, написанная Ми, которые независимо от японских исследователей наблюдали это заболевание на Гавайях [6]. В последующем появились сообщения о подобных случаях в разных странах, чаще под названием «болезнь/ синдром Кавасаки. Первые описания СК в России относятся к 1982–1984 гг. [7–9]. C cередины х гг. Л. В. Брегель и В. М. Субботиным было начато исследование болезни Кавасаки в Иркутске [10, В Москве в Университетской детской клинической больнице Первого МГМУ им. ИМ. Сеченова в период с 2004 по 2012 гг. наблюдались, лечились или были проконсультированы более 130 детей с синдромом Кавасаки. При этом если в 2004–2006 гг. диагноз СК устанавливали в единичных случаях, тов гг. его частота составляла уже в среднем 30 первичных случаев в год. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Синдром Кавасаки встречается чаще, чем другие формы системных васкулитов. Наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована в Японии, Китае и Корее. Поданным Национальных эпидемиологических исследований, проведенных в Японии, заболеваемость СК возрастает если в 1995 г. в Японии на 100 000 детей в возрасте до 5 лет приходилось 102,6 случаев СК, тов гг. заболеваемость возросла до 137,7:100 000 [12, 13], а в 2008 г. достигла. В США ежегодно регистрируется 10–22 новых случаев СК на 100 000 детей в возрасте до 5 лет. В странах Европы заболевание встречается или регистрируется) реже от 3,9 до 14,7:100 000 детей в возрасте до 5 лет. Соотношение заболевших мальчиков и девочек составляет 1,3–1,7:1 [13, 15]. Очевидна связь с расой более высокая заболеваемость СК не только характерна для азиатских государств, но также ив других странах существует зависимость заболеваемости детей от расы. Так, на Гавайях заболеваемость СК в 1996–2006 гг. составила 45–56,5:100 000 детей ввоз- расте до 5 лет, причем наивысший показатель отмечался у детей японского происхождения (210,5), у детей коренного населения — 86,9, у детей европеоидной расы — 13,7 [16]. Официальных данных по заболеваемости синдромом Кавасаки в России нет. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ До настоящего времени причина болезни не установлена. Предполагают, что существует неидентифицирован- ный возбудитель, действующий как триггер и провоцирующий развитие иммунного васкулита с особой тропностью к коронарным артериям [1, 15, 17]. Эпидемиологические особенности (наличие эпидемических вспышек, сезонность, характер клинических симптомов и лабораторные признаки этого заболевания позволяют предположить его инфекционную природу, однако до настоящего времени определить возбудитель СК не удалось. В качестве возможных причин рассматривались многие микроорганизмы и токсины вирусы (Эпштейна–Барр, ретровирус, парвовирус В, стрептококк, стафилококк, кандида, рик- кетсия, спирохеты. Существовала гипотеза о возможной связи СК с воздействием суперантигена токсинопроиз- водящих стрептококков и стафилококков. Значительное присутствие продуцирующих плазматических клеток в респираторном тракте, напоминающее таковое при респираторных вирусных болезнях, позволяет предположить, что дыхательные пути являются входными воротами для этиологического агента или агентов. Предполагают, что обнаруженные у больных с СК включения в апикальной части клеток цилиндрического эпителия, выстилающего верхние дыхательные пути, являются РНК- содержащими вирусами. На основании исследований генома этих вирусоподобных частиц, проведенных Anne Rowley и соавт., высказано предположение о наличии ранее неизвестного вируса, однако исследования продолжаются, Группой исследователей из США и Японии была установлена четкая взаимосвязь между тропосферными потоками ветра и колебаниями заболеваемости СК как в Японии, таки на западном побережье США. Авторы предполагают, что синдром Кавасаки вызывается переносимым воздухом агентом, проникающим через слизистую оболочку верхних дыхательных путей и вызывающим системный ответ, характеризующийся симптомами СК [2, Существует также мнение, что СК обусловлен одним или несколькими повсеместно распространенными инфекционными агентами, которые приводят к клиническим проявлениям заболевания только улиц, имеющих генетическую предрасположенность, в частности улиц азиатского происхождения [15, 20]. Обнаружены генетические маркеры предрасположенности как к СК, таки к образованию аневризм коронарных артерий [21, Продолжается изучение причини механизмов поражения коронарных артерий, а также механизмов резистентности к стандартной терапии иммуноглобулином для внутривенного введения (ИГВВ). Есть данные о том, что у пациентов, резистентных к терапии, и пациентов, имеющих поражения коронарных артерий, значительно повышен уровень экспрессии некоторых цитокинов и биомаркеров воспаления (гранулоцитарного коло- ниестимулирующего фактора, Г-КСФ; интерлейкина 6; растворимых рецепторов фактора некроза опухолей го иго типа, sTNFR1, sTNFR2; протеина истинной полицитемии, PVR-1). Комбинированное повышение sTNFR1 и PVR-1 было ассоциировано с развитием резистентности к ИГВВ и поражением коронарных артерий. Эти параметры, поданным, позволяют предсказать резистентность с 81,3% чувствительностью и 78,3% специфичностью поражение коронарных артерий — с 85,7% чувствительностью и 74,4% специфичностью. У пациентов с неполным СК и резистентностью к терапии на ранних сроках заболевания обнаруживался повышенный уровень PVR-1, а также Г-КСФ [19, 23]. ПАТОМОРФОЛОГИЯ Вначале х гг. было распространено мнение, что патоморфология СК и узелкового полиартериита идентична. Высказывалось даже предположение, что СК — наиболее легкая форма узелкового полиартерии- та. В настоящее время показано, что, хотя СК и узелковый полиартериит относятся к одной группе некротизирующих васкулитов, морфологические изменения при СК имеют некоторые отличительные признаки ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № преимущественное поражение коронарных артерий меньшая выраженность или отсутствие фибриноидно- • го некроза; выраженное утолщение интимы; • характер клеточной инфильтрации сосудистой стенки преобладание позитивных Т лимфоцитов, макрофагов и небольшое число полиморфноядерных клеток. При аутопсии лиц, умерших от СК, обнаруживают проявления системного васкулита с преимущественным поражением коронарных артерий. Впервые дни болезни отмечается картина острого коронарита, реже наблюдают перикардит, миокардит и вальвулит. Первоначально признаки воспаления (отечность и клеточная инфильтрация с преобладанием сначала нейтрофилов, затем Т лимфоцитов, моноцитов и макрофагов) обнаруживаются в интиме и адвентиции коронарных артерий, позднее — в медии при сохранной целостности внутренней эластической мембраны, которая разрушается при воздействии матриксной металлопротеиназы и эластазы нейтрофилов на й день болезни, после чего наблюдают образование коронарных аневризм [17]. Существуют данные, что воспаление распространяется последовательно от внутренних слоев артерии к наружным адвентиция вовлекается в патологический процесс в последнюю очередь [24]. Со й нед болезни диагностируют панваскулит коронарных артерий с анев- ризмами, тромбозом, возможным разрывом аневризм миокардит, перикардит, поражение проводящей системы. В некоторых случаях в медии образуются очаги фибриноидного некроза. В отдаленном периоде (через несколько месяцев или лет) наблюдают стеноз коронарных артерий, обусловленный утолщением интимы на входе и выходе аневризм, реканализацию тромбов, кальциноз, в некоторых случаях выявляют фиброз миокарда. Утолщение интимы происходит за счет гипер- продукции экстрацеллюлярного матрикса, пролиферации гладкомышечных клеток, мигрировавших из медии через разрушенную внутреннюю эластическую мембрану, неоангиогенеза в интиме. В процессе ремоде- лирования коронарных артерий активную роль играют факторы роста, экспрессируемые в результате агрегации тромбоцитов в аневризмах и высокого напряжения сдвига, воздействующего на эндотелий [15, 17, 24–27]. Исследователями из США и Канады были представлены результаты световой и электронной микроскопии образцов аутопсий и 8 сердечных трансплантатов больных СК. Авторы полагают, что в коронарных и некоронарных артериях при СК протекает 3 характерных патологических процесса: острый самоограничивающийся некротизирующий • артериит, начинающийся впервые нед болезни в эндотелии и прогрессивно поражающий артериальную стенку по направлению к адвентиции; подострый/хронический васкулит, который начинается в адвентиции и периваскулярной ткани, вызывает воспаление/повреждение сосудистой стенки по направлению к просвету сосуда и может протекать в течение нескольких месяцев или лет; миофибробластная пролиферация [19]. • Аневризмы могут возникать не только в коронарных, но ив других экстрапаренхиматозных артериях мышечного типа, таких как чревная, брыжеечные, бедренные, подвздошные, подмышечные, плечевые [15, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Патогномоничных симптомов у СК нет, однако заболевание имеет столь характерный клинический симптомокомплекс, что в типичных случаях диагноз устанавливается педиатрами и инфекционистами впервые дни болезни, а своевременное лечение позволяет снизить риск тяжелых кардиальных осложнений. Постановка диагноза может быть сложной в случае слабовыраженной клинической картины СК. Однако главное препятствие на пути своевременной диагностики СК — недостаточная информированность врачей об этом заболевании. Считая СК чрезвычайно редкой, экзотической патологией, многие педиатры неготовы к встрече с ним в своей повседневной работе, а потому не распознают его. В настоящее время в мире принята точка зрения, что СК — не диагноз исключения. Как и при многих других заболеваниях, диагноз должен устанавливаться на основании совокупности клинических и лабораторных данных. Для СК характерно циклическое течение с чередованием стадий острая лихорадочная стадия протяженностью нед (иногда до 4–5 нед, подострая стадия — 3–5 нед и выздоровление — через 6–10 нед с момента начала болезни (табл.). Острая стадия характеризуется выраженностью лихорадки, на фоне которой развиваются симптомы поражения слизистых оболочек, кожи, лимфатических узлов и, возможно, внутренних органов. Заболевание начинается остро, с повышения температуры тела до высоких цифр (38–40°C). Характерна повышенная возбудимость больного в большей степени, чем при других лихорадочных состояниях у детей. Больные страдают от высокой температуры, нередко им причиняет мучение боль в мелких суставах, животе. Продолжительность лихорадки может достигать 7–14 (иногда до 36) дней. Стадия Характеристика Продолжительность Острая фебрильная Лихорадка и симптомы острого воспаления (инъецированность конъюнктив, эритема слизистой оболочки полости рта, эритема и отеки кистей и стоп, сыпь, шейная лимфоаденопатия), миокардит, выпот в полость перикарда нед или более до исчезновения лихорадки Подострая Разрешение лихорадки, возможная персистенция инъецированности конъюнктивы, шелушение пальцев руки ног, тромбоцитоз, артериит коронарных артерий, повышение риска внезапной смерти Со й нед Выздоровление Все клинические симптомы заболевания разрешаются, стадия длится до нормализации СОЭ 6–8-я нед от начала заболевания Таблица. Стадии синдрома Кавасаки Непрерывное профессиональное образование Учитывая отсутствие специфических диагностических тестов или патогномоничных для СК клинических симптомов, группой экспертов из США и Японии были разработаны клинические критерии, которые могут помочь врачу в постановке этого диагноза [15, Лихорадка длительностью не менее 5 сут — обязательный симптом. Двусторонняя инъекция сосудов коньюнктивы без • экссудативных проявлений и изъязвления роговицы, возможно в сочетании с передним увеитом рис. Изменения губи ротовой полости — хотя бы один • из нижеперечисленных симптомов (рис. 1, 2): — сухость, эритема, трещины губ малиновый/клубничный язык с выраженными сосочками диффузная эритема слизистой полости рта или глотки. Изменения периферических отделов конечностей — • хотя бы один из нижеперечисленных симптомов рис. 3, 4): — эритема ладоней и подошв плотный отек кистей и стоп шелушение пальцев, начинающееся с околоногте- вой области с возможным распространением на всю ладонь или стопу на й нед забо левания. Сыпь — появляется впервые несколько дней болезни, часто диффузная, полиморфная и угасает через неделю (рис. Рис. 1. Внешний вид ребенка с синдромом Кавасаки инъекция сосудов конъюнктивы, гиперемия губ, малиновый/клубничный язык (фото А.А. Рахалиной, ИКБ № Рис. 2. Типичные изменения красной каймы губ при синдроме Кавасаки гиперемия, сухость, трещины губ, малиновый/ клубничный язык Рис. 3. Характерные изменения дистальных отделов конечностей при синдроме Кавасаки. Интенсивная эритема ладони (фотография из архива проф. Ф. Фальчини) Рис. 4 А, Б. Шелушение пальцев ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2013/ ТОМ 12/ № Шейная лимфаденопатия — увеличение лимфатического узла до 1,5 см и более без нагноения чаще всего обнаруживается одиночный, болезненный лим- фоузел. При оценке симптомов учитывают, что они не могут быть объяснены наличием другого заболевания. Обычно не все симптомы представлены одновременно, следовательно, для постановки диагноза может быть необходимо наблюдение в динамике. Диагноз Полный синдром Кавасаки устанавливают при условии наличия у ребенка лихорадки длительностью не менее 5 дней и не менее 4 из 5 основных клинических симптомов. Если при проведении эхокардиографии (Эхо-КГ) обнаружено поражение коронарных артерий, то для постановки диагноза будет достаточно 3 признаков. При меньшем числе критериев в случае наличия признаков поражения сердца состояние классифицируют как Неполный синдром Кавасаки». Другие проявления. Помимо симптомов, которые относятся к основным диагностическим критериям, могут встречаться и другие признаки болезни, не противоречащие диагнозу СК. К ним относятся боль в суставах поданным разных авторов, у 15–50% больных, гастро- интестинальные симптомы (в 40–60% случаев, симптомы острого респираторного заболевания — ринит, кашель (у 35%), раздражительность (у 50%). Нередко встречаются признаки поражения печени, мочевыде- лительной системы, реже развивается поражение центральной нервной системы [30, 31]. Полагают, что эти неспецифические симптомы могут быть как проявлением системного васкулита, таки следствием действия инфекционного триггера СК [31]. Наличие вышеперечисленных симптомов не должно уводить диагностический поиск в сторону от СК и быть причиной позднего диагноза. Все перечисленные выше симптомы СК проходят бесследно через 2–3 нед. Через 1–2 мес могут появиться глубокие поперечные бороздки на ногтях [15, Лабораторные изменения. Вострой стадии заболевания может отмечаться нейтрофильный лейкоцитоз, нормохромная анемия, кратковременное повышение активности трансаминаз, билирубина. Показатели острой фазы воспаления, такие как увеличение СОЭ и концентрации С-реактивного белка, почти универсальны для СК и обычно возвращаются к норме к й нед от начала заболевания. Положительный прокальцитониновый тест. Характерная черта болезни — тромбоцитоз, который редко встречается на й нед заболевания, обычно появляется на й нед, достигает пикана й и постепенно в неосложненных случаях) возвращается к норме на й нед. Изменения в анализах мочи регистрируют у 1/3 больных в виде небольшой протеинурии, стерильной лейкоцитурии. В ликворе возможны признаки асептического менингита с преобладанием в жидкости моно- нуклеарных клеток и нормальным содержанием белка и глюкозы. В ранней фазе заболевания встречается повышение в сыворотке крови концентрации сердечного тропонина. В связи с трудностью диагностики СК при неполном наборе клинических признаков и важностью своевременного начала лечения для снижения риска тяжелого поражения коронарных артерий в 2004 г. был предложен алгоритм диагностики СК при неполном наборе клинических признаков [15, ДИАГНОСТИКА Диагностический алгоритм при неполном синдроме Кавасаки Если у детей с лихорадкой не менее 5 дней и наличием не менее 2 основных клинических критериев СК другие клинические симптомы не противоречат СК, проводят лабораторные исследования (включая определение СОЭ, концентрации С-реактивного белка). Если характерные лабораторные изменения не найдены, ребенку выполняют повторные тесты только если лихорадка продолжается. Клинические симптомы, которые противоречат СК: • экссудативный конъюнктивит или фарингит, буллез- ная и везикулярная сыпь, генерализованная лимфа- денопатия. При наличии этих симптомов необходимо рассмотреть вариант альтернативного диагноза. Если клинические проявления не противоречат • СК, повышена концентрация С-реактивного белка ( 3 мг/дл), увеличена СОЭ ( 40 мм/ч), анализируют другие лабораторные данные уровень сывороточного альбумина, активность трансаминаз, развернутый клинический анализ крови, анализ мочи. Дополнительные лабораторные критерии альбумин < 3 г/дл, анемия, повышение активности аланино- вой аминотрансферазы, тромбоцитоз после го дня > 450 10 л, лейкоцитоз > 15 10 л, лейкоцитов в моче — более 10 в поле зрения. Если обнаружены характерные для СК лабораторные • изменения, назначают Эхо-КГ, а лечение начинают дополучения результатов. Если указанные лабораторные показатели не изменены, лечение назначают только при обнаружении характерных изменений на Эхо-КГ. Эхокардиографические признаки учитывают как положительные, если присутствует хотя бы 1 из 3 перечисленных ниже вариантов диаметр левой или правой коронарной артерии 2,5 стандартных отклонений выявляются аневризмы коронарных артерий присутствует 3 вероятных признаков, включая периваскулярное повышение эхогенности, неравномерный просвет коронарных артерий, снижение функции левого желудочка, патологическую митральную регургитацию, перикардиальный выпот или диаметр левой или правой коронарной артерии, равный 2–2,5 стандартным отклонениям. Рис. 5. Поражение кожи вострой стадии синдрома Кавасаки фото А.А. Рахалиной, ИКБ № 1) Непрерывное профессиональное образование Если по результатам клинического обследования • лечение не показано, продолжают тщательное наблюдение за больным, при необходимости повторяют лабораторные исследования. |