Синтез жёлчных кислот
В организме за сутки синтезируется 200- 600 мг жёлчных кислот. Первая реакция синтеза - образование
Синтез первичных жёлчных кислот и его регуляция. В процессе синтеза жёлчных кислот холестерол подвергается гидроксилированию, восстановлению двойной связи в положениях 5 и 6 и окислению боковой цепи. Образуется 2 типа жёлчных кислот: одна с гидроксильными группами в положениях 3 и 7, другая - с гидроксильными группами в положениях 3,7,12.
7-α-гидроксихолестерола - является регуляторной. Фермент 7-α-гидроксилаза, катализирующий эту реакцию, ингибируется конечным продуктом - жёлчными кислотами. 7-α-Гидроксилаза представляет собой одну из форм цитохрома Р450 и использует кислород как один из субстратов. Один атом кислорода из О2 включается в гидроксильную группу в положении 7, а другой восстанавливается до воды. Последующие реакции синтеза приводят к формированию 2 видов жёлчных кислот: холевой и хенодезоксихолевой, которые называют "первичными жёлчными кислотами".
Конъюгирование жёлчных кислот
Конъюгирование - присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул.
Конъюгация происходит в клетках печени и начинается с образования активной формы жёлчных кислот - производных КоА
Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты (они значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные жёлчные кислоты).
Конъюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина ограничено.
Выведение Выведение холестерола из организма происходит практически только через ки- шечник:
• с фекалиями в виде холестерола и образованных микрофлорой нейтральных стеринов (до 0,5 г/сут),
• в виде желчных кислот (до 0,5 г/сут), при этом часть кислот реабсорбируется;
• около 0,1 г удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез,
• примерно 0,1 г превращается в стероидные гормоны.
74..Биохимические аспекты возникновения атеросклероза. Механизм действия некоторых гипохолестеринемических средств. Механизм возникновения желчно-каменной болезни. Холестериновые камни, применение хенодезоксихолиевой кислоты для лечения желчно- каменной болезни.
Атеросклерозом называют патологию, при которой на внутренней поверхности сосудистой стенки появляются атерогенные бляшки. В итоге постепенно происходит сужение просвета артерий, что снижает в них кровоток, ограничивает функции органов, соединённых с данными артериями – и повышает риск развития таких опасных явлений как инфаркт. На уровне метаболизма ключевой предпосылкой к развитию атеросклероза является гиперхолестеролемия, то есть состояние, при котором уровень холестерола в крови повышен.
Генетическая предрасположенность – наличие наследственных дефектов в структуре рецепторов ЛПНП (липопротеидов низкой плотности) или апоВ-100 (аполипопротеина B100);
Избыточное поступление ХС (холестерина), жиров и углеводов.
После модификации ЛПНП макрофаги перегружаются, так как они постоянно поглощают ЛПНП, а ХС это никак не компенсирует. В итоге макрофаги превращаются в особые пенистые клетки, которые переходят в субэндотелиальное пространство;
Когда их становится слишком много, эндотелий повреждается, что активирует тромбоциты;
Тромбоциты начинают продуцировать особый фактор роста, который приводит к росту бляшки;
Бляшка прорастает фиброзной оболочкой, под ней ткани отмирают, а ХС начинают откладываться в межклеточном пространстве;
Далее бляшка пропитывается солями, начинает становится плотнее, а в её области возникают опасные тромбы, что могут нарушить кровообращение или даже привести к появлению инфаркта.
Гипохолестеринемические средства
лекарственные вещества, понижающие содержание Холестерина в крови и применяемые для лечения ипрофилактики атеросклероза. По механизму действия выделяют три основные группы Г. с.: нарушающиевсасывание холестерина из кишечника, блокирующие синтез холестерина и усиливающие его выделение ираспад.
Желчнокаменная болезнь - патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет холестерол. Выделение холестерола в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы холестерола в жёлчи в мицеллярном состоянии У большинства больных желчнокаменной болезнью активность ГМГ-КоА-редуктазы повышена, следовательно увеличен синтез холестерола, а активность 7-α-гидроксилазы, участвующей в синтезе жёлчных кислот, снижена. В результате синтез холестерола увеличен, а синтез жёлчных кислот из него замедлен, что приводит к диспропорции количества холестерола и жёлчных кислот," секретируемых в жёлчь.
Если эти пропорции нарушены, то холестерол начинает осаждаться в жёлчном пузыре, образуя вначале вязкий осадок, который постепенно становится более твёрдым.
Хенодезоксихолевая кислота является так называемой первичной желчной кислотой, образующейся в гепатоцитах печени при окислении холестерина. В норме хенодезоксихолевая кислота составляет 20–30% общего пула желчных кислот. Объём продукции хенодезоксихолевой кислоты у взрослого здорового человека от 200 до 300 мг в сутки
фармацевтическое средство для лечения заболеваний желчного пузыря Способствует растворению желчных камней.
75.Взаимосвязь обмена жиров, углеводов и белков и функциональное значение этого явления. Понятие о "ключевых метаболитах". Регуляция обменных процессов на клеточном уровне. Аллостеричеекая регуляция, ее примеры. Компартментализация обменных процессов. Метаболическая специализация органов.
Обмен веществ в организме характеризуется тесной взаимосвязью между углеводами, белками и жирами. В организме белки, жиры и углеводы пищи в результате различных превращений теряют свои специфические свойства и часто образуют химические вещества одинаковой структуры. Углеводы, белки и жиры в пищеварительном тракте расщепляются до мономеров, которыми являются: моносахариды, аминокислоты, глицерин и жирные кислоты. В клетках организма происходит их дальнейший распад с образованием ряда конечных продуктов, в том числе CH3CO
SKoA. Последний образуется при окислении глюкозы, распаде жирных кислот, дезаминировании аминокислот. С другой стороны, ацетил-Ко А независимо от пути его образования участвует в синтезе определенных для каждого организма веществ: жирных кислот, углеводов, холестерина, желчных кислот, некоторых гормонов, витамина D. Он также служит одним из основных поставщиков энергии, главным "горючим" организма, так как при окислении его в цикле Кребса выделяется большое количество энергии, которая в виде АТФ обеспечивает жизнедеятельность всех клеток нашего тела. Поэтому, например, при недостатке в пище жиров, дефицит СН3СО
SKoA будет покрываться за счет повышенного распада углеводов и белков. Таким образом, нарушение любого процесса, приводящего к образованию ацетил-КоА, отразится на деятельности других видов обменов веществ, а следовательно, и организма в целом, а в ряде случаев может привести и к развитию патологии, как в случае сахарного диабета. Это - общий путь, характеризующий взаимосвязь обменов углеводов, белков и жиров в организме. Однако существуют и другие биохимические механизмы взаимосвязи между этими веществами.
Взаимосвязь обмена углеводов и жиров
Многочисленными опытами над животными установлено, что углеводы пищи в организме могут превращаться в жиры. Эта особенность широко используется в сельском хозяйстве при откорме животных. Механизм такого превращения заключается в том, что при распаде углеводов в организме образуются ацетил-КоА и в качестве промежуточного продукта - фосфоглицериновый альдегид. Методом меченых атомов было показано, что из ацетил-КоА могут синтезироваться жирные кислоты, а из фосфоглицеринового альдегида - глицерин, т. е. исходные вещества для биосинтеза жира. Такой жир характеризуется низким йодным числом и твердой консистенцией.
Первым ярким доказательством возможности превращения жиров в углеводы были наблюдения над зимнеспящими животными, у которых на зиму почти полностью исчезали жировые запасы, а содержание гликогена в мышцах практически не снижалось. Окончательно этот вопрос был решен с применением меченых атомов. Уксусную кислоту, являющуюся общим продуктом обмена жиров и углеводов, метили по углероду и скармливали животным. Радиоактивность была обнаружена как в углеводах, так и жирах. Это позволило высказать предположение, что в организме в зависимости от потребности клеток жиры могут превратиться в углеводы (схема).
Взаимосвязь обмена углеводов и белков
При распаде белков в организме появляются аминокислоты, часть из которых может превратиться в углеводы. При дезаминировании аланина, аспарагиновой, глютаминовой кислот, серина, орнитина и т. д. образуются вещества, которые прямо или косвенно принимают участие в образовании углеводов. Этот процесс называется глюконеогенезом, регулируется глюкокортикоидами, гормонами коры надпочечников, является своеобразным компенсаторным механизмом снабжения организма энергией при недостатке углеводов. Это имеет место, например, при сахарном диабете, когда снижается процесс использования глюкозы клетками, испытывающими дефицит энергии. Распад углеводов приводит к образованию пировиноградной кислоты, которая путем восстановительного (!) аминирования или переаминирования дает начало аланину, аспарагиновой и глютаминовой аминокислотам.
Взаимосвязь обмена белков и жиров
О взаимосвязи этих видов обмена известно мало. Возможно, что превращение аминокислот в жирные кислоты происходит через образование вначале углеводов, хотя некоторые аминокислоты (лейцин, фенилаланин, тирозин), дающие в качестве промежуточных продуктов ацетоуксусную кислоту, могут сразу превращаться в жирные кислоты. По-видимому, процесс синтеза аминокислот из жиров протекает ограниченно и относится к некоторым заменимым аминокислотамаллостерическая регуляция-регуляция активности фермента, осуществляемая эффекторной молекулой, которая связывается с участком в молекуле фермента, удаленным от активного центра. В результате меняется конформация белка и его активность.
Аспартат-карбамоилтрансфераза: реакция
АКТ-аза катализирует перенос карбамоильного остатка с карбамоилфосфата на аминогруппу L-аспартата. Образующийся N-карбамоил-L-аспартат содержит уже все атомы будущего пиримидинового кольца . Бактериальная АКТ-аза E. coli ингибируется цитидинтрифосфатом (ЦТФ (CTP)] — конечным продуктом анаболического пути обмена пиримидина, и активируется начальным участником — АТФ (АТР).
Компартментализация (compartmentalization) 1) ограничение процесса (продукта) определенной областью клетки или органа; напр., наличие внутри клетки отдельно расположенных структур, выполняющих свои определенные функции (аппарат Гольджи, лизосомы, эндоплазматический ретикулум и др.) метаболическая специализация отдельных органов, которая определяется в первую очередь наличием в них специфической метаболической регуляции. Метаболизм в мозгу, мышцах, жировой ткани и печени сильно различается. Мышцы, например, использ тот в качестве источника энергии глюкозу, жирные кислоты, кетоновые тела и синтезируют гликоген в качестве энергетического резерва, в то время как мозговая ткань в качестве энергетического источника использует исключительно глюкозу. Специализация жировой ткани — синтез, запасание и мобилизация триацилглицеролов. Исключительно велика роль печени в обмене практически всех органов. Это мобилизация гликогена и глюконеогенез, которые обескровь
76.Гормоны поджелудочной железы: инсулин, глюкагон. Химическая природа, строение, механизм действия, метаболические действия в органах-мишенях.
ИНСУЛИН
Строение Представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками, в инсулине человека 51 аминокислота и ММ 5,7 Д.
Синтез Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С–пептид.
Механизм действия:
Г + 1-TMS рецептор изменение конформации α-субъединиц активация тирозинкиназной активности β-субъединицы активация инсулинорецепторного субстрата (IRS) запуск: а) фосфатидилинозитолкиназный путь ДАГ + ИФ3 активация 50 ферметов обмена углеводов, липидов, белков, активация движения GLUT4. б) МАП-киназный путь (митогенактивируемая протеинкиназа) факторов транскрипции синтез белков, стимуляция деления кл. в) активация RAS-белка, связанного с рецептором фактора роста.
Мишени и эффекты
Печень
• активация гликолиза и гликогеногенеза
• подавление глюконеогенеза .
• усиление синтеза ТАГ и ЛПОНП
Мышцы
• стимулирует транспорт глюкозы в клетки
• активация гликогеногенеза
• усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы
• стимулирует трансляцию, т.е. рибосомальный синтез белков
Жировая ткань
• стимулирует транспорт глюкозы в клетки
• активирует синтез липопротеинлипазы
• снижает активность внутриклеточной липазы
ГЛЮКАГОН
Строение Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3485 Да и периодом полураспада 3–6 мин.
Синтез Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.
Регуляция Уменьшают синтез глюкоза.
Механизм действия Аденилатциклазный
Мишени и эффекты
Печень:
• Активация глюконеогенеза и гликогенолиза
• Усиливает кетогенез.
Жировая ткань
Повышает активность внутриклеточной гормон–чувствительной ТАГ–липазы.
77.Роль инсулина в регуляции углеводного обмена. Нарушение обменных процессов при сахарном диабете. Биохимические основы ранних и поздних осложнений сахарного диабета.
А. Влияние инсулина на метаболизм углеводов:
1) на транспорт глюкозы через мембрану: облегчает диффузию гл в клетки, кроме печеночных, за счет увеличения числа переносчиков GLUT4. В печеночных кл: индукция глюкокиназы гл в гл-6-ф концентрация свободной гл поддерживается на низком уровне гл проникает в кл путем простой диффузии по градиенту концентрации. 2) на утилизацию гл: усиливает гликогенез (1) фосфодиэстеразу цАМФ гликогенсинтаза активная, (2) фосфатазу дефосфорилирование гликогенсинтазы гликогенсинтаза активная, (3) цАМФ ингибирование фосфорилазы гликогенсинтаза активная)
3) на образование гл: ингибирует глюконеогенез (ингибирует синтез ФЕПКК).
4) на метаболизм гл: содержание гл в крови.
Биохимические нарушения при сахарном диабете. Вследствие недостаточности инсулина ослаблены все процессы использования глюкозы тканями. Глюкоза, всасывающаяся из кишечника, накапливается в крови в больших концентрациях и надолго задерживается в ней.Вследствие недостаточности инсулина уменьшается отношение инсулин/глюкагон, т.е. имеется относительная избыточность глюкагона. По этой причине печень постоянно интенсивно окисляет жирные кислоты и продуцирует кетоновые тела.При недостаточности инсулина снижается синтез белков и соответственно увеличивается катаболизм аминокислот.При выраженной инсулиновой недостаточности глюкоза не поступает в клетку, которая испытывает энергетическое голодание. В ответ на внутриклеточный дефицит энергии включаются резервные механизмы энергообеспечения- гликогенолиз и глюконеогенез.(Приложение 3)Запасов гликогена в печени и мышцах в условиях относительно здоровой печени хватает на 10- 12 часов; в процессе гликогенолиза образуется глюкоза без побочных продуктов. Параллельно активируются и к исходу этого срока достигают максимума механизмы глюконеогенеза- липолиз и протеолиз.
Осложнения при сахарном диабете
Острые осложнения представляют собой состояния, которые развиваются в течение дней или даже часов, при наличии сахарного диабета.
· Диабетический кетоацидоз -- тяжёлое состояние, развивающееся вследствие накопления в крови продуктов промежуточного метаболизма жиров (кетоновые тела). Возникает при сопутствующих заболеваниях, прежде всего -- инфекциях, травмах, операциях, при недостаточном питании. Может приводить к потере сознания и нарушению жизненно важных функций организма. Является жизненным показанием для срочной госпитализации.
· Гипогликемия -- снижение уровня глюкозы в крови ниже нормального значения (обычно ниже 4,4 ммоль/л), происходит из-за передозировки сахароснижающих препаратов, сопутствующих заболеваний, непривычной физической нагрузки или недостаточного питания, приёма крепкого алкоголя.
· Гиперосмолярная кома. Встречается, главным образом, у пожилых больных с диабетом 2-го типа в анамнезе или без него и всегда связана с сильным обезвоживанием. Часто имеют место полиурия продолжительностью от дней до недель перед развитием синдрома. Пожилые люди предрасположены к гиперосмолярной коме, так как у них чаще наблюдается нарушение восприятия чувства жажды. Ещё одна сложная проблема -- изменение функции почек (обычно встречается у пожилых) -- препятствует клиренсу избытка глюкозы в моче. Оба фактора способствуют обезвоживанию и заметной гипергликемии. Отсутствие метаболического ацидоза обусловлено наличием циркулирующего в крови инсулина и/или более низкими уровнями контринсулиновых гормонов. Эти два фактора препятствуют липолизу и продукции кетонов. Уже начавшаяся гипергликемия ведёт к глюкозурии, осмотическому диурезу, гиперосмолярности, гиповолемии, шоку, и, в отсутствие лечения, к смерти.
· Лактацидотическая кома при гипоксии активируется анаэробный гликолиз, конечный продукт которого- молочная кислота. В условиях дифицита инсулина снижается активность фермента пируватдегидрогеназы, способствующей переходу пировиноградной кислоты в ацетилкоэнзим- А, накапливающийся пируват переходит в лактат, лактоацидоз. На фоне лактацидоза снижается возбудимость и сократимость миокарда, возникает блокада адренорецепторов, вследствие чего развивается стойкая гипотония и необратимый шок.
Поздние
Представляют собой группу осложнений, на развитие которых требуются месяцы, а в большинстве случаев годы течения заболевания.
· Диабетическая ретинопатия -- поражение сетчатки глаза в виде микроаневризм, точечных и пятнистых кровоизлияний, твёрдых экссудатов, отёка, образования новых сосудов. Заканчивается кровоизлияниями на глазном дне, может привести к отслоению сетчатки..
· Диабетическая микро- и макроангиопатия -- нарушение проницаемости сосудов, повышение их ломкости, склонность к тромбозам и развитию атеросклероза (возникает рано, поражаются преимущественно мелкие сосуды).
· Диабетическая полинейропатия -- чаще всего в виде двусторонней периферической нейропатии , начинающаяся в нижних частях конечностей. Потеря болевой и температурной чувствительности -- наиболее важный фактор в развитии нейропатических язв и вывихов суставов. Симптомами периферической нейропатии является онемение, чувство жжения или парестезии, начинающиеся в дистальных областях конечности. Характерно усиление симптоматики в ночное время. Потеря чувствительности приводит к легко возникающим травмам.
· Диабетическая нефропатия -- поражение почек, сначала в виде микроальбуминурии (выделения белка альбумина с мочой), затем протеинурии. Приводит к развитию хронической почечной недостаточности.
· Диабетическая артропатия -- боли в суставах, «хруст», ограничение подвижности, уменьшение количества синовиальной жидкости и повышение её вязкости.
· Диабетическая офтальмопатия -- раннее развитие катаракты (помутнения хрусталика), ретинопатии (поражение сетчатки).
· Диабетическая энцефалопатия -- изменения психики и настроения, эмоциональная лабильность или депрессия.
· Диабетическая стопа -- поражение стоп больного сахарным диабетом в виде гнойно-некротических процессов, язв и костно-суставных поражений, возникающее на фоне изменения периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов. Является основной причиной ампутаций у больных сахарным диабетом.
78. Регуляция и восстановление объема внеклеточной жидкости. Роль нейроэндокринной системы (нейрогипофиза, коры надпочечников и выделительных органов - почек).
Регуляция осмотического давления и объема внеклеточной жидкости.Выделение воды и NaCl почками регулируется антидиуретическим гормоном и альдостероном.
Антидиуретический гормон (вазопрессин). Вазопрессин синтезируется в нейронах гипоталамуса. Осморецепторы гипоталамуса при повышении осмотического давления тканевой жидкости стимулируют освобождение вазопрессина из секреторных гранул. Вазопрессин увеличивает скорость реабсорбции воды из первичной мочи и тем самым уменьшает диурез. Моча при этом становится более концентрированной. Таким путем антидиуретический гормон сохраняет необходимый объем жидкости в организме не влияя на количество выделяемого NaCl. Осмотическое давление внеклеточной жидкости при этом уменьшается, т. е. ликвидируется стимул, который вызвал выделение вазопрессина.При некоторых болезнях, повреждающих гипоталамус или гипофиз (опухоли, травмы, инфекции), синтез и секреция вазопрессина уменьшается и развивается несахарный диабет.
Кроме снижения диуреза вазопрессин вызывает также сужение артериол и капилляров (отсюда и название), а, следовательно, и повышение кровяного давления.
Альдостерон. Этот стероидный гормон вырабатывается в коре надпочечников. Секреция увеличивается при снижении концентрации NaCl в крови. В почках альдостерон увеличивает скорость реабсорбции Na+ (а вместе с ним и С1) в канальцах нефронов, что вызывает задержку NaCl в организме. Тем самым устраняется стимул, который вызвал секрецию альдостерона.Избыточная секреция альдостерона приводит, соответственно, к избыточной задержке NaCl и повышению осмотического давления внеклеточной жидкости. А это служит сигналом освобождения вазопрессина, который ускоряет реабсорбцию воды в почках. В результате в организме накапливается и NaCl, и вода; объем внеклеточной жидкости увеличивается при сохранении нормального осмотического давления.
Система ренин-ангиотензин. Эта система служит главным механизмом регуляции секреции альдостерона; от нее зависит также и секреция вазопрессина.Ренин представляет собой протеолитический фермент, синтезирующийся в юкстагломерулярных клетках, окружающих приносящую артериолу почечного клубочка.
Ренин-ангиотензиновая система играет важную роль при восстановлении объема крови, который может уменьшиться в результате кровотечения, обильной рвоты, поноса (диарея), потения. Сужение сосудов под действием ангиотензина II играет роль экстренной меры для поддержания кровяного давления. Затем поступающие с питьем и пищей вода и NaCl задерживаются в организме в большей мере, чем в норме, что обеспечивает восстановление объема и давления крови. После этого ренин перестает выделяться, уже имеющиеся в крови вещества-регуляторы разрушаются и система приходит в исходное состояние.
Значительное уменьшение объема циркулирующей жидкости может стать причиной опасного нарушения кровоснабжения тканей, прежде чем регуляторные системы восстановят давление и объем крови. При этом нарушаются функции всех органов, и, прежде всего, головного мозга; возникает состояние, которое называют шоком. В развитии шока (а также отеков) существенная роль принадлежит изменению нормального распределения жидкости и альбумина между кровеносным руслом и межклеточным пространством.Вазопрессин и альдостерон участвуют в регуляции водно-солевого баланса, действуя на уровне канальцев нефрона - изменяют скорость реабсорбции компонентов первичной мочи.
79. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) - важнейший фактор сохранения постоянства объема внеклеточной жидкости и крови
Предсердный натрийуретический фактор, его роль в регуляции осмотического и артериального давления.
Главный механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона служит система ренин-ангиотензин. Ренин-протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками. Они особенно чувствительны к снижению перфузального давления. Уменьшение артериального давления сопровождается падением перфузионного давления вприносящих артериолах почечных клубочков и соответствующей стимуляции высвобождения ренина. Ангиотензин оказывает стимулирующее действие на продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, который вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объм жидкости в организме восстанавливается. Предсердный натриуретический фактор(ПНФ)- это пептид, содержащий 28
аминокислот с единственным дисульфидным мостиком. ПНФ синтезируется в кардиомиоцитах предсердий и хранится в виде препрогормона. Основным фактором, регулирующим секрецию предсердно натрийуретического фактора, являясь артериального давления. Другие стимулы секреции- увеличение осмолярности плазмы, повышение частоты сердцебиения. Основные клетки мишени ПНФ- это почки, и периферические артерии. В почках ПНФ стимулирует расширение приносящих артериол, усиление почечного кровотока, увеличение скорости фильтрации и экскреции ионов натрия. В периферических артериях ПНФ снижает тонус гладких мышц и расширяет артериолы. Таким образом, суммарным действием ПНФ является увеличение экскреции ионов натрия и понижение артериального давления.
80.Антидиуретический гормон - вазопрессин. Строение, механизм действия, влияние на обмен веществ. Несахарный диабет. Предсердный натрийуретический фактор. Его роль в регуляции осмотического и артериального давления.
ВАЗОПРЕССИН (АНТИДИУРЕТИЧЕСКИЙ ГОРМОН) Строение Представляет собой пептид, включающий 9 аминокислот, с периодом полураспада 2–4 минуты.
Синтез Осуществляется в супраоптическом ядре гипоталамуса. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком–переносчиком нейрофизином. Регуляция Активирует синтез активация осморецепторов гипоталамуса (повышение осмолярности плазмы при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности), активация барорецепторов сердца (снижение объема крови в сосудистом русле), эмоциональный и физический стресс, никотин, морфин, ацетилхолин. С возрастом количество осморецепторов снижается и, значит, снижается чувствительность гипоталамуса к обезвоживанию. Уменьшают синтез этанол, глюкокортикоиды, адреналин.
Механизм действия Зависит от рецепторов: • фосфолипидно–кальциевый механизм, проявляется при высоких концентрациях, сопряжен с V1 рецепторами гладких мышц сосудов, • аденилатциклазный механизм – с V2 рецепторами почечных канальцев и гепато- цитов.
Мишени и эффекты В клетках дистальных почечных канальцев и собирательных трубочках стимулирует сборку аквапоринов, специфических белков, осуществляющих реабсорбцию воды. Повышает тонус гладких мышц сосудов. В гепатоцитах активирует гликогенолиз и глюконеогенез. В жировой ткани стимулирует липолиз
Гипофункция Несахарный диабет • первичный несахарный диабет – дефицит АДГ при нарушении синтеза или повре- ждениях гипоталамо–гипофизарного тракта (переломы, инфекции, опухоли); • наследственый нефрогенный несахарный диабет – нарушение рецепции АДГ в ка- нальцах почек; • приобретенный нефрогенный несахарный диабет – заболевания почек, поврежде- ние канальцев солями лития при лечении больных психозами.
Предсердный натрийуретический пептид (ANP).ANP - гормон белковой природы, синтезируемый в миоцитах предсердия как прогормон, в ответ на растяжение предсердий (увеличение объема внутрисосудистой жидкости при различных патологических состояниях, изменение положения тела из вертикального в горизонтальное, физическая нагрузка). Выработка ANP возрастает под влиянием глюкокортикоидов, вазопрессина, эндотелина или α-адренорецепторов. Первичной тканью-мишенью для ANP служат почки, но он действует также на периферическое сопротивление артерий. В почках ANP усиливает тонус приводящих артериол, тем самым повышает давление в клубочке, т.е. увеличивает фильтрационное давление. ANP способен сам по себе усиливать фильтрацию, даже если внутриклубочковое давление не меняется. Это приводит к увеличению экскреции натрия вместе с большим количеством первичной мочи. Увеличение экскреции натрия дополнительно обусловлено подавлением ANP секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом. Также экскреция натрия усиливается путем прямого действия ANP на проксимальные канальцы нефрона и непрямого ингибирования синтеза и секреции альдостерона. ANP ингибирует секрецию вазопрессина из задней доли гипофиза. Все эти механизмы в конечном счете направлены на то, чтобы вернуть к норме увеличенное количество натрия и увеличенный объем воды в организме, возникшие в результате патологических воздействий. Факторы, активирующие ANP, противоположны тем, которые стимулируют образование ангиотензина II.
81.Химический состав нормальной мочи: азотсодержащие, безазотистые органические и неорганические вещества. Патологические компоненты мочи.
Объем суточной мочи в норме колеблется от 500 до 2500 мл. Плотность мочи в норме составляет 1,015 – 1,022 кг/л. Цвет мочи в норме представляет собой различные оттенки желтого благодаря присутствию пигмента урохрома (продукт распада триптофана), уробилина (продукт распада гемоглобина), уроэритрина и др.
Основной компонент мочи это вода (1-2 л/сут), в которой растворен сухой остаток (60 г/сут). Сухой остаток представлен органическими и неорганическими соединениями.
Неорганические составные части мочи. Из минеральных солей более всего с мочой выделяется хлорида натрия – 8-15 г в сутки. Сера аминокислот метионина и цистеина после окисления до SO42- удаляется либо непосредственно в виде неорганического сульфата, либо в составе его эфиров.
Органические составные части мочи. (азотсодержащие)
Мочевина. Синтезируемая печенью мочевина является главным соединением азота, образующимся при распаде аминокислот и пирамидиновых оснований. Ее количество определяет уровень интенсивности обмена белков. Повышенное выделение мочевины – гиперуриурия, связано с большим употреблением белка с пищей и при усилении катаболизма белков в организме (лихорадочные состояния, кахексия, гипертиреоз, сахарный диабет и др.).
Уменьшение количества мочевины - гипоуриурия, характерно для заболеваний и токсических поражений печени, сопровождающихся печеночной недостаточностью, для заболеваний почек с нарушением их фильтрационной способности и др.
Мочевая кислота (0,2-1,2г/сут). Количество выделяемой с мочой мочевой кислоты зависит от ее содержания в крови и определяется соотношением процессов клубочковой фильтрации, реабсорции и секреции в канальцах, возможно, с участием специфического переносчика. Содержание в моче растет при употреблении пищи, богатой нуклеотидами, при лейкемии, гепатитах, подагре, полицитемии, избытке стероидов.
Креатинин.Продукт необратимого распада креатина, его содержание в моче отражает метаболизм мышечной ткани; может служить маркером интенсивности почечной фильтрации.У мужчин около 1-2 г/сут. У женщин 0,8-1,8г/сут.
Креатин. В моче взрослого практически отсутствует, у младенцев вследствие избыточной продукции его в растущей мышечной ткани, у стариков – как результат атрофии мышц. Появляется при употреблении большого количества креатина с пищей, при нарушении его превращения в креатинин при заболеваниях мышц (миопатиях, мышечных дистрофиях), поражении печени, сахарном диабете, гипертиреозе, акромегалии, аддиссоновой болезни, инфекциях, переохлаждении, судорогах.
Аминокислотывыделяются с мочой около 1,1г/сут. Среди них преобладает глицин, и гистидин, немного меньше глутамина, аланина и серина. Рост их содержания наблюдается при наследственных и приобретенных нарушениях обмена аминокислот, заболеваниях паренхимы печени, при тяжелых инфекционных заболеваниях, опухолях, травмах, миопатии, коме, гипертиреозе, при нефротическом синдроме.
Безазотистые органические компоненты мочи - молочная, пировиноградная, щавелевая, янтарная, уксусная, пропионовая, валериановая и другие кислоты. Их выделение с мочой не превышает 1г/сут. Увеличение их концентрации наблюдается при интенсивной мышечной нагрузке, гипоксии, сахарном диабете, голодании.
Патологические компоненты мочи.
Протеинурия (наличие белка в моче > 0,033г/л) наблюдается после тяжелой физической работы, при нефритах, гломерулонефритах, нефротическом синдроме, амилоидозе, острых инфекциях, отравлениях и тд.
Глюкозурия (наличие глюкозы в моче > 200 мг/сут) появляется в норме при стрессе, у беременных, избытке углеводов в пище. При сахарном диабете, почечном диабете, избытке стероидов, остром панкреатите, наследственном дефекте ферментных систем почечных канальцев, обеспечивающих реабсорбцию глюкозы, отравлении морфином, стрихнином, фосфором, хлороформом.
Кетонурия (наличие кетоновых тел в моче > 50мг/сут) является следствием повышенного катаболизма липидов; появляется при сахарном диабете, голодании, кахексии, гиперинсулинизме, тиреотоксикозах, послеоперационный период, гликогенозах (I, II, IV), акромегалиях, инфекциях, интоксикациях.
Порфиринурия(в норме порфирины до 300мкг/сут). Порфирины появляется в моче при порфириях, циррозе печени (в 10-12 раз), отравлении свинцом, мышьяком, барбитуратами, лекарствами.
Кровь:
1)Гемоглобинурия появляется после переохлаждения, при гемолитических анемиях, гемоглобинопатиях, при сепсисе, ожогах, отравлениях сульфаниламидами, ядами грибов, иодоформом, анилином.
2)Гематурия - появление эритроцитов в моче, бывает 2 видов: 1)внепочечная – при травмировании мочевыводящих путей; 2)почечная – при нарушении проницаемости почечных клубочков (острый нефрит).
Желчные пигменты: билирубинурия возникает при механической, паренхиматозной желтухе.
82.Роль крови в организме. Роль эритроцитов в организме. Особенности метаболизма эритроцитов (гликолиз, пентозный цикл). Причины и условия для образования активных форм кислорода в эритроците. Антиоксидантные ферменты в эритроците.
Роль крови в организме заключается в том, что она, находясь в непрерывном движении выполняет определенные функции:
1)Транспортная – передвижение крови; в ней выделяют ряд подфункций:
а)Дыхательная функция. Кровь переносит газы: кислород от легких к органам и тканям, а обратно углекислый газ.
б)Трофическая и выделительная функция. Кровь доставляет органам и тканям питательные вещества, забирая от них продукты их метаболизма.
в)Выделительная функция. Доставляет продукты распада веществ к почкам и другим органам выделения.
2)Терморегуляторная функция. Кровь перераспределяет в организме тепловую энергию.
3)Регуляторная функция, переносит гормоны и другие биологически активные вещества, с помощью которых происходит гормональная регуляция деятельности органов и систем организма.
4)Защитная – обеспечение клеточной и гуморальной защиты от чужеродных агентов.
5)Гомеостатическая – поддержание гомеостаза (постоянства внутренней среды организма) – жидкого состояния, кислотно-основного равновесия, водно-электролитного баланса и тд.
6)Механическая – придание тургорного напряжения органам за счет прилива к ним крови.
Основные функции эритроцитов - регуляция в крови КОС (кислотно-основного сост.); транспорт по организму О2 и СО2 с участием гемоглобина; на своей клеточной мембране адсорбируют и транспортируют аминокислоты, антитела, токсины и ряд лекарственных веществ.
Гликолиз. Основным энергетическим субстратом эритроцита является глюкоза, которая поступает из плазмы крови путём облегчённой диффузии. Около 90% используемой эритроцитом глюкозы подвергается гликолизу (анаэробному окислению) с образованием конечного продукта - молочной кислоты (лактата). Функции, которые выполняет гликолиз в зрелых эритроцитах:
1) в реакциях гликолиза образуется АТФ путём субстратного фосфорилирования. Этот фермент осуществляет транспорт ионов Nа+ из эритроцитов в плазму крови, препятствует накоплению Na+ в эритроцитах и способствует сохранению геометрической формы этих клеток крови (двояковогнутый диск).
2) в реакции дегидрирования глицеральдегид-3-фосфата в гликолизе образуется НАДН, который является:
- кофактором метгемоглобинредуктазы - фермента, катализирующего переход метгемоглобина в гемоглобин
- кофактором ЛДГ (лактатдегидрогеназы); -поставщиком протонов для супероксиддисмутазной реакции
3) метаболит гликолиза 1,3-дифосфоглицерат способен при участии фермента дифосфоглицератмутазы в присутствии 3-фосфоглицерата превращаться в 2,3-дифосфоглицерат.
Это соединение выполняет ряд важных биохимических и физиологических функций, а именно:
- Является основным фосфорсодержащим соединением и служит важным анионом, который действует как буферный агент;
- Является резервом энергии при состояниях, когда запасы креатинфосфата и гликогена отсутствуют.
Пентозный цикл. Приблизительно 10% глюкозы, потребляемой эритроцитом, используется в пентозофосфатном пути окисления. Реакции этого пути служат основным источником НАДФН для эритроцита.
- генерация восстановленного кофактора НАДФН2, который используется в эритроцитах для восстановления глутатиона при участии глутатионредуктазы, поставляет протоны для супероксидодисмутазной реакции, используется мет-Hb-редуктазой для восстановления мет-Hb в Hb.
-промежуточный продукт - 3-ФГА (3-фосфоглицериновый альдегид) используется в процессе гликолиза.
- Дефицит ключевого фермента - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - сопровождается уменьшением в эритроцитах отношения НАДФН/НАДФ+, увеличением содержания окисленной формы глутатиона и снижением резиcтентности клеток (гемолитическая анемия).
Причиной образования большого количества активных форм кислорода является высокое содержание О2 в эритроцитах. Постоянным источником активных форм кислорода является неферментативное окисление гемоглобина в метгемоглобин: 1). bFe2+etbFe3+e- 2). e- + 2 → О∙2 Образующиеся активные формы кислорода запускают реакции СРО (саморегулируемой организации), которые приводят к разрушению липидов, белков, углеводов и др. органических молекул и являются причиной старения и гемолиза эритроцита.
Для сдерживания СРО в эритроците функционирует ферментативная антиоксидантная система. Для ее работы необходим глутатион и НАДФН2.
К антиоксидантным ферментам, защищающим клетки от действия активных форм кислорода, относят супероксиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу.
Супероксиддисмутаза(СОД) превращает супероксидные анионы в перекись водорода.
Каталаза- геминовый фермент, катализирует реакцию разрушения перекиси водорода. При этом образуется вода и молекулярный кислород:
Глутатионпероксидаза— обеспечивает разрушение перекиси водорода и гидропероксидов липидов при окислении глутатиона, в качестве кофермента содержит селен.
83.Белки крови. Острофазовые белки крови. Белковые фракции крови. Гипопротеинемии и гиперпротеинемии, причины (врожденные и приобретенные).
Белки плазмы крови синтезируются в основном в печени и макрофагах, а также в эндотелии сосудов, в кишечнике, лимфоцитах, почках, эндокринных железах. Разрушаются белки плазмы крови печенью, почками, мышцами и др. органами.
По строению белки плазмы крови являются глобулярными, по составу они делятся на простые (альбумины) и сложные.
В плазме крови белки выполняют следующие функции:
1. Создают онкотическое давление. Оно необходимо для удержания воды в кровяном русле.
2.Участвуют в свертывании крови.
3.Образуют буферную систему (белковый буфер).
4.Транспортируют в крови плохорастворимые в воде вещества.
5.Участвуют в иммунных процессах.
6.Образуют резерв аминокислот, который используется, например, при белковом голодании.
7.катализируют некоторые реакции (белки-ферменты).
8.Определяют вязкость крови, влияют на гемодинамику.
9.Участвуют в реакциях воспаления.
Белки острой фазы воспаления
Белки острой фазы синтезируются в печени, их концентрация существенно изменяется и зависит от стадии, течения заболевания и массивности повреждения.
Выделяют 5 групп белков острой фазы
1. К «главным» белкам острой фазы у человека относят С-реактивный белок (СРВ) и амилоидный А белок сыворотки крови. Уровень этих белков возрастает при повреждении очень быстро (в первые 6-8 часов) и значительно (в 20-100 раз, в отдельных случаях - в 1000 раз).
2. Белки, концентрация которых при воспалении может увеличиваться в 2-5 раз в течение 24 часов. Это кислый α1-гликопротеид, α1-антитрипсин, фибриноген, гаптоглобин.
3. Белки, концентрация которых при воспалении или не изменяется или повышается незначительно (на 20-60% от исходного). Это церулоплазмин, С3-компонент комплемента.
4. Белки, участвующие в острой фазе воспаления, концентрация которых, как правило, остается в пределах нормы. Это α1-макроглобулин, гемопексин, амилоидный Р белок сыворотки крови, иммуноглобулины.
5. Белки, концентрация которых при воспалении может снижаться на 30-60%. Это альбумин, трансферрин, ЛПВП, преальбумин.
Целый ряд белков острой фазы обладает антипротеазной активностью. Это α1-антитрипсин, антихимотрипсин, α2-макроглобулин. Их важная функция состоит в ингибировании активности эластазоподобных и химотрипсиноподобных протеиназ, поступающих из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывающих вторичное повреждение тканей.
Для разделения белковых фракций обычно используют метод электрофореза, основанный на различной подвижности белков сыворотки в электрическом поле. Это исследование в диагностическом отношении более информативно, чем определение только общего белка или альбумина.
Фракции белков плазмы крови
I. Альбумины. Основным белком этой фракции является альбумин.
Альбумины - это простые, высокогидрофильные белки. Образуются в гепатоцитах печени. Выполняют следующие функции:
-играют важную роль в поддержании коллоидно-осмотического давления крови);
-транспортируют многие вещества, в том числе билирубин, катионы металлов и красок, НЭЖК, холестерин и др.;
служат богатым и быстро реализуемым резервом аминокислот.
Гипоальбуминемия(снижение содержания фракции альбуминов) обычно возникает параллельно со снижением общего количества белка плазмы. Основными причинами этого явления являются потери белка, нарушение его синтеза, повышение распада (катаболизма) белков.
ІІ. Глобулины. Онисодержат липопротеины и гликопротеины.
α-Глобулины. Современная биохимия делит альфа-глобулины на два подвида – альфа-1 и альфа-2. При внешней схожести белки достаточно сильно различаются между собой. В первую очередь это касается их функций.
Альфа-1: к ним относятся белки острой фазы (быстрого реагирования):
-антитрипсин способствует фибриллогенезу (процессу формирования соединительной ткани);
-липопротеины отвечают за доставку липидов к другим клеткам;
-транспортные белки связывают и перемещают важные гормоны организма (кортизол, тироксин).
Альфа-2: также включают белки острой фазы:
-макроглобулин активизирует защитные процессы организма при инфекционных и воспалительных поражениях;
-гаптоглобин соединяется с гемоглобином;
-церулоплазмин определяет и связывает ионы меди, нейтрализует свободные радикалы и является окислительным ферментом для витамина С, адреналина;
-липопротеины обеспечивают перемещение жиров.
β-Глобулины
Основная задача глобулинов группы «бета» – способствование обмену липидов.
К этой группе относят белки:
-трансферрин (обеспечивает перемещение железа);
-гемопексин (препятствует потере железа);
-комплементы (участвуют в иммунном отклике);
-бета-липопротеины (перемещают фосфолипиды и холестерин);
-некоторые иммуноглобулины (также обеспечивают иммунную реакцию).
ІІІ. γ-Глобулины
Главный белок иммунной системы, без него невозможна работа гуморального иммунитета.Фракция включает важнейшие белки иммуноглобулины разных классов (IgА, IgМ, IgЕ, IgG). Этот протеин входит в состав всех антител, вырабатываемых нашим организмом для борьбы с вражескими агентами-антигенами.
Гиперпротеинемия– увеличение общего содержания белков плазмы. Относительная гиперпротеинемия связана с потерей воды, а, следовательно, повышением концентрации общего белка (поносы, рвота, сахарный и несахарный диабет, холера, дизентерия). Абсолютная гиперпротеинемия возникает вследствие повышенного образования белков, например, образование γ-глобулинов при инфекционных заболеваниях.
Гипопротеинемия - уменьшение общего кол-ва белка в плазме крови, наблюдается при снижении уровня альбуминов, при поражении печеночных клеток (острая атрофия печени, токсический гепатит и др.), может возникнуть при резко увеличенной проницаемости стенок капилляров, при белковой недостаточности (поражение пищеварительного тракта, карцинома и др.).
84.Роль системы гемостаза и ее составные части. Активация внешнего пути свертывающей системы. Активация внутреннего пути свертывающей системы. Роль ограниченного протеолиза в системе гемостаза.
Гемостаз – сложная биологическая система приспособительных реакций, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови в сосудистом русле и остановку кровотечений из поврежденных сосудов путем тромбирования.
Функции системы гемостаза.
1. Поддержание крови в сосудистом русле в жидком состоянии.
2. Остановка кровотечения.
3. Опосредование межбелковых и межклеточных взаимодействий.
4. Опсоническая – очистка кровяного русла от продуктов фагоцитоза небактериальной природы.
5. Репаративная – заживление повреждений и восстановления целостности и жизнеспособности кровеносных сосудов и тканей.
Система гемостаза включает следующие компоненты:
1) сосудистую стенку (эндотелий);
2) форменные элементы крови (тромбоциты, лейкоциты, эритроциты);
3) плазменные ферментные системы (систему свертывания крови, систему фибринолиза, калликреин-кининовую систему);
4) механизмы регуляции
Внешний и внутренний пути свёртывания крови.
Во внешнем пути свертывания кровиучаствуют тромбопластин (тканевой фактор, факторIII), проконвертин (факторVII), фактор Стюарта (факторX), проакцелерин (факторV), а также Са2+и фосфолипиды мембранных поверхностей, на которых образуется тромб.
• Факторы VII и X- проферменты. Они активируются путём частичного протеолиза, превращаясь в протеолитические ферменты – факторы VIIа и Xа соответственно.
• Фактор V– это белок, который при действии тромбина превращается в факторV', который не является ферментом, но активирует фермент Xа по аллостерическому механизму; активация усиливается в присутствии фосфолипидов и Са2+.
В плазме крови постоянно содержатся следовые количества фактора VIIа. При повреждении тканей и стенок сосуда освобождается факторIII– мощный активатор фактораVIIа; активность последнего увеличивается более чем в 15000 раз.
• ФакторVIIа отщепляет часть пептидной цепи фактораX, превращая его в фермент - факторXа.
• Сходным образом Xа активирует протромбин; образовавшийся тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а также превращение предшественника трансглутаминазы в активный фермент (факторXIIIа).
Этот каскад реакций имеет положительные обратные связи, усиливающие конечный результат.
• Фактор Xа и тромбин катализируют превращение неактивного фактораVII в ферментVIIа;
• тромбин превращает факторV в факторV', который вместе с фосфолипидами и Са2+в 104–105раз повышает активность фактораXа.
Благодаря положительным обратным связям скорость образования самого тромбина и, следовательно, превращения фибриногена в фибрин нарастают лавинообразно, и в течение 10-12 с кровь свёртывается.
Свёртывание крови по внутреннему механизмупроисходит значительно медленнее. Он внутренний, потому что не требуется тромбопластин (тканевой фактор) и все необходимые факторы содержатся в крови. Внутренний механизм свёртывания также представляет собой каскад последовательных активаций проферментов.
Начиная со стадии превращения фактора X в Xа, внешний и внутренний пути одинаковы. Как и внешний путь, внутренний путь свёртывания имеет положительные обратные связи: тромбин катализирует превращение предшественников V и VIII в активаторы V' и VIII', которые в конечном итоге увеличивают скорость образования самого тромбина.
Внешний и внутренний механизмы свёртывания крови взаимодействуют между собой. Фактор VII, специфичный для внешнего пути свёртывания, может быть активирован фактором XIIа, который участвует во внутреннем пути свёртывания. Это превращает оба пути в единую систему свёртывания крови.
Ограниченныйпротеолиз, где протеаза специфически расщепляет одну или несколько пептидных связей в белке-мишени, что обычно приводит к изменению функционального состояния последнего: ферменты при этом становятся активными, а прогормоны превращаются в гормоны.
Активный комплекс тканевого фактора/VIIа путем ограниченного протеолиза активирует факторы Х и IX.
85.Противосвертывающая система, ее роль и компоненты. Фибриолитическая система, ее роль и компоненты. Сосудистый фактор гемостаза. Тромбоцитарный фактор гемостаза. Саморегуляция системы гемостаза.
Противосвертываюшая система принимает участие в регуляции системы свертывания крови, способствует сохранению жидкостного состояния крови при циркуляции и предупреждает переход локального тромбообразования в слишком распространенное или диффузное свертывание.
Постоянные антикоагулянты.
Антитромбин III – альфа-2-глобулин. Является самым мощным антикоагулянтом, обеспечивает три четверти противосвертывающей активности плазмы. В присутствии гепарина активность антитромбинаIII значительно повышается. Механизм действия: блокада тромбина.
Гепарин или антитромбин II. Активирует антитромбин III. Синтез происходит в печени, образует комплексы с фибриногеном, плазмином, адреналином. Синтезируется также базофилами и тучными клетками. Снижает адгезию и агрегацию тромбоцитов.
Фибринолитическая система разрушает фибрин. Основным компонентом ее является плазмин (фибринолизин), который образуется из плазминогена под действием тканевого активатора плазминогена (ТАП). Плазмин расщепляет фибрин на отдельные фрагменты — продукты деградации фибрина (ПДФ). В дальнейшем тромб, остановивший кровотечение, подвергается ретракции (сжатию) и лизису (растворению). Патологическое тромбообразование в сосудах мозга, коронарных артериях нередко приводит к инсульту, инфаркту миокарда.
Факторы, обеспечивающие тромбоцитарно-сосудистый гемостаз:
Для гемостаза особенно важны следующие функции тромбоцитов:
1. Ангиотрофическая - способность поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, непроницаемость по отношению к эритроцитам;
2. Способность поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции (высвобождения) вазоактивных веществ - адреналина, норадреналина, серотонина;
3. Способность закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичной тромбоцитарной пробки (тромба) - процесс, зависящий от способности тромбоцитов приклеиваться к субэндотелию (адгезия), способности склеиваться друг с другом и образовывать комья из набухших тормбоцитов (агрегация),
4. Образовывать, накапливать и секретировать при активации вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию и свертывание крови.
Существуют четыре уровня регуляции системы гемостаза:
1. Молекулярный уровень – предполагает поддержание гомеостатического баланса отдельных факторов, влияющих на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, свертывание крови и фибринолиз. При этом избыток фактора, возникающий по той или иной причине в организме, должен быть в кратчайшие сроки ликвидирован. Наличие клеточных рецепторов ко многим факторам свертывания крови и фибринолиза лежит в основе гомеостатического баланса в системе гемостаза на молекулярном уровне. Молекулярный уровень регуляции может осуществлять иммунная система с помощью образования АТ к активированным факторам свертывания крови и фибринолиза – IIa, Xa, ТАП и др.
2. Клеточный уровень регуляции. В кровотоке происходит постоянное потребление факторов свертывания и фибринолиза, что должно приводить к восстановлению их концентрации. Этот процесс должен быть обусловлен или активированными факторами, или продуктами их распада. Клетки, продуцирующие факторы свертывания и фибринолиза, должны нести на себе рецепторы к указанным соединениям или их депозитам. Такие рецепторы обнаружены на многих клетках к тромбину, калликреину, активатору плазминогена, плазмину, ПДФ и многим другим. Клеточный уровень регуляции системы гемостаза частично обеспечивается за счет «пристеночного» фибринолиза, возникающего при отложении фибрина на эндотелии сосудистой стенки.
3. Органный уровень регуляции – обеспечивает оптимальные условия функционирования системы гемостаза в различных участках сосудистого русла. Благодаря этому уровню проявляется мозаичность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибринолиза.
4. Нервно-гуморальная регуляция контролирует состояние системы гемостаза от молекулярного до органного уровня, обеспечивая целостность реакции на уровне организма, главным образом, через симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы, а также гормоны и различные биологически активные соединения.
86.Строение и биосинтез гема, регуляция. Нарушения биосинтеза гема – порфирии.
Гем - это порфирин, в центре которого находится Fe2+. Fe2+ включается в молекулу порфирина с помощью 2 ковалентных и 2 координационных связей.
В зависимости от заместителей различают несколько типов порфиринов: протопорфирины, этиопорфирины, мезопорфирины и копропорфирины.
В основе порфиринов находится порфин, который представляет конденсированную систему из 4 пирролов, соединенных между собой метиленовыми мостиками (-СН=).
Молекула гема имеет плоское строение. При окислении железа, гем превращается в гематин (Fe3+).
Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина, в гепатоцитах — для образования цитохрома Р450.
Ферменты:
1. Аминолевулинат-синтаза - реакция в матриксе митохондрий. Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема:
2. Порфобилиноген-синтаза (Аминолевулинатдегидратаза)
3. Порфобилиногендезаминаза в цитоплазме дезаминирует (-4NH4+) 4 молекулы порфобилиногена в молекулу гидроксиметилбилана.
4. Уропорфириноген III косинтаза в цитоплазме дегидрирует гидроксиметилбилан в молекулу уропорфириногена III. Гидроксиметилбилан может также неферментативно превращаться в уропорфириноген I, который декарбоксилируется в копропорфириноген I.
5. Уропорфириногендекарбоксилаза декарбоксилирует (-4СО2) в цитоплазме уропорфириноген III до копропорфириногена III. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии.
6. Копропорфриноген III оксидаза в митохондриях декарбоксилирует (+ О2, -2СО2) копропорфириноген III в протопорфириноген IX.
7. Протопорфириногеноксидаза в митохондриях окисляет (-6Н+) протопорфириноген IX в протопорфирин IX.
8. Феррохелатаза в митохондриях встраивает Fe2+ в молекулу протопорфирина IX с образованием гема. Источником железа для синтеза гема служит ферритин.
Регуляторную реакцию синтеза гема катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза. Скорость реакции регулируется аллостерически и на уровне трансляции фермента. Аллостерическим ингибитором и корепрессором синтеза аминолевулинатсинтазы является гем.
В ретикулоцитах синтез этого фермента на этапе трансляции регулирует железо. На участке инициации мРНК, кодирующей фермент, имеется последовательность нуклеотидов, образующая шпилечную петлю, которая называется железочувствительным элементом.
При нарушении синтеза гема в организме человека главным образом в печени могут развиваться порфирии– группа заболевании возникшие в результате блокирования отдельных стадий синтеза гема и сопровождающиеся увеличенным содержанием порфиринов в организме.
Единой классификации порфирий нет. Порфирии делят по причинам на:
1. Наследственные. Возникают при дефекте гена фермента, участвующего в синтезе гема;
2.Приобретенные. Возникают при ингибирующем влиянии токсических соединений (гексохлорбензол, соли тяжелых металлов - свинец) на ферменты синтеза гема.
В зависимости от преимущественной локализации дефицита фермента (в печени или эритроцитах) порфирин делится на:
1. печеночные– наиболее распространенны. К ним относятся острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, наследственная копропорфирия, мозаичная порфирия;
2.эритропоэтические– врожденная эритропоэтическая порфирия, эритропоэтическая протопорфирия.
В зависимости от клинической картины, порфирии делят на:
1. острые.
2. хронические.
Причинами порфирий могут быть:
1. наследственные болезни, когда из-за дефицита митохондрий и ЦПМ ферментов синтеза гема, нарушается пигментный обмен;
2. приобретенные (токсические), которые вызываются действием ряда токсических соединений. Например: гексохлорбензол, соли тяжелых металлов, алкоголь. Эти соединения могут быть ингибированны ферментами в системе синтеза гема.
Порфирии могут сопровождаться поражением кожи под влиянием УФЛ, сопровождаясь фотодерматозами. Моча таких больных – розовая или красная.
Фотодерматозы – проявления кожной порфирии, т.е. увеличения светочувствительности кожи.
87.Обмен железа: всасывание, транспорт, поступление в клетки. Нарушения метаболизма железа.
В гемсодержащих белках железо находится в составе гема. В негемовых железосодержащих белках железо непосредственно связывается с белком. К таким белкам относят трансферрин, ферритин, окислительные ферменты рибонуклеотидредуктазу и ксантиноксидазу, железофлавопротеины NADH-дегидрогеназа и сукцинат-дегидрогеназа.
В организме взрослого человека содержится 3 - 4 г железа, из которых только около 3,5 мг находится в плазме крови. Источниками железа при биосинтезе железосодержащих белков служат железо пищи и железо, освобождающееся при постоянном распаде эритроцитов в клетках печени и селезёнки.
Всасывание.
В пище железо в основном находится в окисленном состоянии (Fe3+) и входит в состав белков или солей органических кислот. Освобождению железа из солей органических кислот способствует кислая среда желудочного сока. Наибольшее количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке. Аскорбиновая кислота, содержащаяся в пище, восстанавливает железо и улучшает его всасывание, так как в клетки слизистой оболочки кишечника поступает только Fe2+.
Количество железа, которое всасывается в клетки слизистой оболочки кишечника, превышает потребности организма. Поступление железа из энтероцитов в кровь зависит от скорости синтеза в них белка апоферритина. Апоферритин "улавливает" железо в энтероцитах и превращается в ферритин, который остаётся в энтероцитах. Таким способом снижается поступление железа в капилляры крови из клеток кишечника. Когда потребность в железе невелика, скорость синтеза апоферритина повышается. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется. Железо, поступающее из энтероцитов в кровь, транспортирует белок плазмы крови трансферрин.
Транспорт. В плазме крови железо транспортирует белок трансферрин. Трансферрин - гликопротеин, который синтезируется в печени и связывает только окисленное железо (Fe3+). Поступающее в кровь железо окисляет фермент ферроксидаза. Одна молекула трансферрина может связать один или два иона Fe3+. В норме трансферрин крови насыщен железом приблизительно на 33%.
Трансферрин взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами клеток. В результате этого взаимодействия в цитозоле клетки образуется комплекс Са2+-кальмодулин-ПКС, который фосфорилирует рецептор трансферрина и вызывает образование эндосомы. АТФ-зависимый протонный насос, находящийся в мембране эндосомы, создаёт кислую среду внутри эндосомы. В кислой среде эндосомы железо освобождается из трансферрина. После этого комплекс рецептор - апотрансферрин возвращается на поверхность плазматической мембраны клетки. Железо в клетке используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в белке ферритине.
Депонирование. Ферритин представляет собой полую сферу, внутри которой может содержаться до 4500 ионов трёхвалентного железа, но обычно содержится менее 3000. Тяжёлые цепи ферритина окисляют Fe2+ в Fe3+, Железо в виде гидроксидфосфата находится в центре сферы, оболочка которой образована белковой частью молекулы. Оно поступает внутрь и освобождается наружу через каналы, пронизывающие белковую оболочку апоферритина, но железо может откладываться и в белковой части молекулы ферритина. Ферритин содержится почти во всех тканях, но в наибольшем количестве в печени, селезёнке и костном мозге.
Нарушение обмена железа проявляется в увеличении или уменьшении содержания его в организме, а также при задержке восстановления трехвалентного железа в двухвалентное. Увеличение содержания железа в организме может происходить как экзогенно, так и эндогенно. |
Скачать 6.55 Mb.