1. Форми життя клітинна та неклітинна
Скачать 0.68 Mb.
|
Фармакогенетика — розділ медичної генетики і фармакології, що вивчає особливості реакцій організму на лікарських препаратів залежно від його генетичних особливостей. Основним завданням Ф. є вивчення цих реакцій, розробка методів їх діагностики, корекції і профілактики. Розширення генетичних знань дозволяє вірогідно виявляти різницю у ступені та якості сприйняття одних і тих самих ліків як представниками різних рас, так і різних етнічних груп. 43. Нехромосомна спадковість. Цитоплазматична спадковість вперше відкрита К. Корренсом і Е. Бауером у 1909 р. у квіткових рослин. Пізніше було доведено присутність стабільних і постійних генетичних детермінант, які не розщеплюються подібно з хромосомними і які знаходяться поза ядром. Успадкування ознак і властивостей організму, зумовлених цитоплазматичними структурами, доведено для багатьох рослин, тварин і людини. Носіями спадковості можуть бути тільки органели клітини, які здатні до самовідтворення. Серед них одні регулюють клітинний метаболізм (мітохондрії і пластиди), а інші - продукують фібрилярні утворення (клітинний центр, або центросоми, і базальні гранули, або кінетосоми). Доведено, що в цих цитоплазматичних структурах присутня ДНК, яка використовується для передавання спадкової інформації. На відміну від сталої кількості хромосом, нехромосомні структури представлені в клітині багатократно (близько 100 пластид, 700 мітохондрій, 100000 рибосом). Завдяки такій кількості цих органел, цитоплазма в порівнянні з ядром, менш мінлива, а невеликі числові їх зміни не супроводжуються істотними порушеннями ознак в організмі. Під впливом різних зовнішних чинників в організмі відбуваються специфічні зміни компонентів нехромосомної спадковості. Вони можуть істотно відрізнятися між собою за стійкістю фенотипного прояву. Найменш стійкі зміни отримали назву фенокопії. Фенокопії - це індуковані зміни ознак організму, які зберігаються тільки впродовж його життя. Нащадки такого організму при статевому розмноженні втрачають ці ознаки. Отримано достатню кількість доказів того, що мітохондрії людини мають власну спадковість. Ідентифіковані всі гени мітохондріального геному, які успадковуються лише від матері через цитоплазму яйцеклітини. У ньому нараховується 16 600 нуклеотидних пар. Охарактеризовано унікальні властивості організації мітохондріального геному, що відрізняється від ядерного, мутації якого зумовлюють ряд хвороб людини. Виділено окремий розділ генетики - мітохондріальна генетика. Доведено, що мітохондріальна ДНК передається тільки від матері всім її нащадкам і від дочок всім її поколінням (материнське успадкування). Оскільки мітохондріальна ДНК належить тільки одному з батьків, то рекомбінаційні зміни, властиві для ядерної ДНК в мейозі, відсутні, отже відсутня і комбінативна мінливість. Нуклеотидна послідовність зазнає змін від покоління до покоління тільки за рахунок мутацій, які відбуваються в десяток разів інтенсивніше, ніж в ядерній ДНК. Наприкінці XX ст. виник новий розділ медицини - мітохондріальна патологія. Класичними патогномонічними проявами мітохондріальних хвороб вважаються міопатії та енцефалопатії, лактат-ацидоз, синдром Кернса - Сейра, міоклонус-епілепсія та ін. Для хвороб такого генезу властивий значний клінічний поліморфізм. Останнім часом мітохондріальна ДНК використовується в популяційних дослідженнях, вирішенні питання поширення Homo sapiens по планеті та походження людських рас, походження і генетичної структури окремих етносів і популяцій. 44. Методи вивчення спадковості людини: генеалогічний, близнюковий, біохімічні. Сучасна клінічна медицина вже не може обійтися без генетичних методів. Для вивчення спадкових ознак у людини використовують різні біохімічні, морфологічні, імунологічні, електрофізіологічні методи. Лабораторно-генетичні методи діагностики завдяки прогресу генетичних технологій можуть бути виконані на малій кількості матеріалу, який можна пересилати поштою (декілька крапель крові на фільтрувальному папері, або навіть на одній клітині, взятій на ранній стадії розвитку (Н. П. Бочков, 1999) У вирішенні генетичних завдань використовують такі методи: генеалогічний, близнюковий, цитогенетичний, гібридизації соматичних клітин, молекулярно-генетичні, біохімічні, методи дерматогліфіки і пальмоскопії, популяційно-статистичний, секвенування геному та ін. Генеалогічний метод вивчення спадковості людини Основний метод генетичного аналізу в людини полягає у складанні і вивченні родоводу. Генеалогія - це родовід. Генеалогічний метод - метод родоводів, коли простежується ознака (хвороба) в родині з указанням родинних зв'язків між членами родоводу. В його основу покладено ретельне обстеження членів родини, складання й аналіз родоводів. Це найбільш універсальний метод вивчення спадковості людини. Він і використовується завжди при підозрі на спадкову патологію, дозволяє встановити у більшості пацієнтів: • спадковий характер ознаки; • тип успадкування і пенетрантність алеля; • характер зчеплення генів і здійснювати картування хромосом; • інтенсивність мутаційного процесу; • розшифрування механізмів взаємодії генів. Цей метод застосовують при медико-генетичному консультуванні. Суть генеалогічного методу полягає у встановленні родинних зв'язків, простеженні ознак або хвороби серед близьких і далеких, прямих і непрямих родичів. Він складається із двох етапів: складання родоводу і генеалогічного аналізу. Вивчення успадкування ознаки або захворювання в певній сім'ї розпочинається з суб'єкта, який має цю ознаку або захворювання. Особина, яка першою попадає в поле зору генетика, називається пробандом. Це переважно хворий або носій дослідної ознаки. Діти однієї батьківської пари називаються сибсами пробанда (брати - сестри). Потім переходять до його батьків, далі до братів і сестер батьків і їх дітей, потім до дідусів і бабусь і т.д. Складаючи родовід, роблять короткі нотатки про кожного з членів сім'ї, його родинні зв'язки з пробандом. Схема родоводу супроводжується позначеннями під рисунком і отримала назву легенди. Застосування генеалогічного методу дозволило встановити характер успадкування гемофілії, брахідактилії, ахондроплазії та ін. Він широко використовується для уточнення генетичної природи патологічного стану і при складанні прогнозу здоров'я нащадків. Методика складання родоводів, аналіз. Складання родоводу розпочинають з пробанда - людини, яка звернулася до генетика або до лікаря і містить ознаку, яку необхідно вивчити у родичів по батьківській і материнській лініях. При складанні родовідних таблиць користуються умовними позначеннями, запропонованими Г. Юстом у 1931 р. Фігури родоводів розміщують горизонтально (або по колу), в один рядок кожне покоління. Зліва позначають римською цифрою кожне покоління, а окремих осіб у поколінні - арабськими зліва направо і зверху вниз. Причому найстарше покоління розташовують зверху родоводу і позначають цифрою І, а наймолодше - внизу родоводу. Братів і сестер згідно з народженням найстаршого розташовують зліва. Кожний член родоводу має свій шифр, наприклад,II - 4, IIІ - 7. Шлюбна пара родоводу позначається за тим же номером, але з малої літери. Якщо один із подружжя необстежений, відомості про нього не наводяться взагалі. Всі індивідууми розміщуються строго по поколіннях. Якщо родовід великий, то різні покоління розташовуються не горизонтальними рядами, а концентричними. Після складання родоводу до нього додається письмове пояснення - легенда родоводу. У легенді мають знайти віддзеркалення такі відомості: • результати клінічного і позаклінічного обстеження пробанда; • відомості про особистий огляд родичів пробанда; • зіставлення результатів особистого огляду пробанда з відомостями опитування його родичів; • письмові відомості про родичів, які проживають в іншій місцевості; • висновок щодо типу успадкування хвороби або ознаки. Не слід обмежуватися при складанні родоводу тільки опитуванням родичів - цього недостатньо. Частині з них призначають повне клінічне, позаклінічне або спеціальне генетичне обстеження. Мета генеалогічного аналізу полягає у встановленні генетичних закономірностей. На відміну від інших методів, генеалогічне обстеження повинно завершуватися генетичним аналізом його результатів. Аналіз родоводу дає можливість дійти висновку щодо характеру ознаки (спадкова чи ні), типу успадкування (аутосомно-домінантний, аутосомно- рецесивний або зчеплений зі статтю), зиготності пробанда (гомо- або гетерозиготний), ступеня пенетрантності й експресивності досліджуваного гена Особливості родоводів при різних типах успадкування: аутосомно-домінантних, аутосомно-рецесивних і зчеплених зі статтю. Аналіз родоводів показує, що всі хвороби, детерміновані мутантним геном, підпорядковуються класичним законам Менделя за різних типів успадкування. За аутосомно-домінантного типу успадкуванню домінантні гени фенотипно виявляються в гетерозиготному стані і тому визначення їх, і характер успадкування не викликає утруднень. Цьому типу успадкування властиві такі закономірності: 1) у кожного ураженого хворий один із батьків; 2) в ураженого, який перебуває у шлюбі зі здоровою жінкою, в середньому половина дітей хворіє, а друга половина - здорова; 3) у здорових дітей ураженого одного з батьків діти й онуки здорові; 4) чоловіки та жінки уражуються однаково часто; 5) захворювання повинно проявлятися в кожному поколінні; 6) гетерозиготні індивідууми уражені. Прикладом аутосомно-домінантного типу успадкування може бути характер успадкування шестипалості (багатопалості). Шестипалі кінцівки - явище досить рідкісне, але стійко зберігається у багатьох поколіннях деяких родин. Багатопалість стійко повторюється в нащадків, якщо хоча б один із батьків багатопалий, і відсутня в тих випадках, коли в обох батьків кінцівки нормальні. У нащадків багатопалих батьків ця ознака присутня в рівній кількості у хлопчиків і дівчаток. Дія цього гена в онтогенезі з'являється досить рано і має високу пенетрантність. При аутосомно-домінантному типі успадкування ризик появи хвороби в нащадків, незалежно від статі, складає 50 %, але прояви захворювання певною мірою залежать від пенетрантності. Аналіз родоводів показує, що за таким типом успадковуються: синдактилія, хвороба Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, геморагічна телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гіпербілірубінемія, гіперліпопротеїнемія, різні дизостози, мармурова хвороба, незавершений остеогенез, нейрофіброматоз Реклінгаузена, отосклероз, хвороба Пельціуса - Мерцбахера, пельгірівська аномалія лейкоцитів, періодична адинамія, перніциозна анемія, полідактилія, порфирія гостра інтермітуюча, птоз спадковий, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, таласемія, туберозний склероз, фавізм, хвороба Шарко-Марі, хвороба Штурге-Вебера, множинні екзостози, ектопія кришталика, еліптоцитоз. За аутосомно-рецесивного успадкування рецесивні гени фенотипно виявляються тільки в гомозиготному стані, що затруднює як виявлення, так і вивчення характеру успадкування. Цьому типу успадкування властиві такі закономірності: 1) якщо хвора дитина народилася у фенотипно нормальних батьків, то батьки обов'язково гетерозиготи; 2) якщо уражені сибси народилися від близько-родинного шлюбу, то це доказ рецесивного успадкування захворювання; 3) якщо вступають у шлюб хворий на рецесивне захворювання і генотипно нормальна людина, всі їх діти будуть гетерозиготами і фенотипно здорові; 4) якщо вступають у шлюб хворий і гетерозигота, то половина їх дітей будуть уражені, а половина — гетерозиготні; 5) якщо вступають у шлюб двоє хворих на одне те ж рецесивне захворювання, то всі їх діти будуть хворі. 6) чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою: 7) гетерозиготи фенотипно нормальні, але є носіями однієї копії мутантного гена; 8) уражені індивіди гомозиготні, а їх батьки - гетерозиготні носії. Аналіз родоводів свідчить, що фенотипне виявлення рецесивних генів відбувається тільки в тих сім'ях, де ці гени мають обоє батьків хоча би в гетерозиготному стані. Рецесивні гени в людських популяціях залишаються невиявленими. Проте у шлюбах між близькими родичами або в ізолятах (невеликі групи людей), де відбуваються шлюби за близьких родинних зв'язків, прояв рецесивних генів зростає. За таких умов ймовірність переходу в гомозиготний стан і фенотинного виявления малопоширених рецесивних генів різко зростає. Оскільки більшість рецесивних генів має негативне біологічне значення й зумовлює зниження життєвої стійкості та появу різних виродливостей і спадкових хвороб, то для здоров’я нащадків родинні шлюби мають різко негативний характер. Спадкові хвороби переважно передаються за аутосомно-рецесивним типом, діти від батьків-гетерозигот можуть успадкувати хворобу в 25 % випадків (при повній пенетрантності). Зважаючи, що повна пенетрантність зустрічається рідко, то й відсоток успадкування захворювання менший. За аутосомно-рецесивним типом успадковуються: агаммаглобуліпемія, агранулоцитоз, алкаптонурія, альбінізм, амавротична ідіотія, аміноацидурії, анемія аутоімунна гемолітична, анемія гіпохромна мікроцитарна, аненцефалія, галактоземія, гермафродитизм, гепагоцеребральна дистрофія, хвороба Гоше, євнухоїдизм, мікседема, серпоподібноклітинна анемія, фруктозурія, кольорова сліпота. Низка захворювань успадковується за Х-хромосомним (зчепленим зі статтю) типом, коли мати є носієм мутантного гена, а половина її синів хворі. Розрізняють Х-зчеплене домінантне і Х-зчеплене рецесивне успадкування. Родовід Х-зчепленого домінантного успадкування. Для цього типу успадкування характерно: 1) уражені чоловіки передають своє захворювання дочкам, але не синам; 2) уражені гетерозиготні жінки передають захворювання половині своїх дітей незалежно від їх статі; 3) уражені гомозиготні жінки передають захворювання всім своїм дітям. Такий тип успадкування зустрічається не часто. Захворювання у жінок перебігає не так тяжко, як у чоловіків. Досить важко розрізнити між собою Х-зчеплене домінантне й аутосомно-домінантне успадкування. Застосування нових технологій (ДНК-зонди) допомагає більш точно виявити тип успадкування. Родовід Х-зчепленого рецесивного успадкування. Цьому типу успадкування властиві такі закономірності: 1) майже всі уражені - чоловіки; 2) ознака завжди передається через гетерозиготну матір, яка фенотипно здорова; 3) уражений батько ніколи не передає захворювання своїм синам; 4) всі дочки ураженого батька будуть гетерозиготними носіями; 5) жінка-носій передає захворювання половині своїх синів, жодна з дочок не буде хворою, але половина дочок - носії спадкового гена. Більше 300 ознак зумовлені мутантними генами, розташованими в Х-хромосомі. Прикладом успадкування рецесивного гена, зчепленого зі статтю, може бути гемофілія. Захворювання відносно часто зустрічається в чоловіків і дуже зрідка у жінок. Фенотипно здорові жінки іноді бувають "носіями" і при шлюбі із здоровим чоловіком народжують синів, хворих на гемофілію. Такі жінки гетерозиготні за геном, який зумовлює втрату здатності до згортання крові. Від шлюбів хворих на гемофілію чоловіків із здоровими жінками завжди народжуються здорові сини і дочки-носії, а від шлюбів здорових чоловіків з жінками-носіями половина синів буває хворими і половина дочок - носії. Як вже зазначалося, це пояснюється тим, що батько передає свою Х-хромосому дочкам, а сини отримують від батька тільки Y-хромосому, яка ніколи не містить гена гемофілії, тоді як їх єдина Х-хромосома переходить від матері. Близнюковий метод Метод полягає у вивченні закономірностей успадкування ознак моно- і дизиготних близнюків. На даний час його широко застосовують у вивченні спадковості й мінливості людини для визначення співвідносної ролі спадковості і середовища у формуванні нормальних і патологічних ознак. Він дозволяє виявити спадковий характер ознаки, визначити пенетрантність алеля, оцінити ефективність дії на організм деяких зовнішніх чинників (лікарські препарати, навчання, виховання). Суть методу полягає в порівнянні прояву ознаки в різних групах близнюків із зважанням на подібність або розходження їхніх генотипів. Монозиготні близнюки, що розвиваються з однієї заплідненої яйцеклітини, генетично ідентичні, оскільки мають 100% загальних генів. Тому серед монозиготних близнюків спостерігається дуже високий відсоток конкордатних пар, у яких розвивається ознака в обох близнюків. Порівняння монозиготних близнюків, що виховуються за різних умов постембріонального періоду, дозволяє виявити ознаки, у формуванні яких істотна роль належить чинникам середовища. За цими ознаками між близнюками спостерігається дискордантність, тобто розходження. Встановлення співвідносної ролі спадковості і середовища в розвитку різноманітних патологічних станів дозволяє лікареві вірно оцінити ситуацію і проводити профілактичні заходи при спадковій схильності до захворювання. Труднощі близнюкового методу пов'язані, по-перше, з відносно низькою частотою народження близнюків у популяції (1:86-1:88), що ускладнює добір достатньої кількості пар з даною ознакою; подруге, з ідентифікацією монозиготності близнюків, що має велике значення для одержання достовірних результатів. За допомогою близнюкового методу проведені численні дослідження природи схильності до серцево-судинних хвороб. Для оцінки ролі спадковості у розвитку тієї чи іншої ознаки роблять розрахунки. Близнюковий метод показує спадкову схильність до деяких інфекційних хвороб (туберкульоз, поліомієліт). Конкордантність монозиготних близнюків стосовно цих захворювань у декілька разів вища, ніж дизиготних. |