1. Иммунитет. Определение, виды и их сравнительная характеристика. Иммунитет
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Теория иммунитета Эрлиха— одна из первых теорий антителообразования, согласно которой у клеток имеются антигенспецифические рецепторы, высвобождающиеся в качестве антител под действием антигена. В статье Пауля Эрлиха противомикробные вещества крови автор назвал термином "антитело", так как бактерий в то время называли термином "korper" — микроско пические тельца. Но П. Эрлиха "посетило" глубокое теоретическое прозрение. Несмотря на то, что факты того времени свидетельствовали, что в крови неконтактировавшего с конкретным микробом животного или человека не определяются антитела против данного микроба, П. Эрлих каким-то образом осознал, что и до контакта с конкретным микробом в организме уже естьантитела в виде, который он назвал "боковыми цепями". Как мы теперь знаем, это именно так, и "боковые цепи" Эрлиха — это подробно изученные в наше время рецепторы лимфоцитов для антигенов.Позже этот же образ мыслей П. Эрлих "применил" к фармакологии: в своей теории химиотерапии он предполагал предсуществование в организме рецеп торов для лекарственных веществ. В 1908 г. П. Эрлиху вручили Нобелевскую премию за гуморальную теорию иммунитета. Также есть ещё некоторые теории. Теория иммунитета Безредки - теория, объясняющая защиту организма от ряда инфекционных болезней возникновением специфической местной невосприимчивости клеток к возбудителям. Инструктивные теории иммунитета — общее название теорий антителообразования, согласно которым ведущая роль в иммунном ответе отводится антигену, прямо участвующему в качестве матрицы при формировании специфической конфигурации антидетерминанты либо выступающему в качестве фактора, направленно изменяющего биосинтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. 28) Иммунологическая толерантность,механизмы Иммунологическая толерантность - отсутствие специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность к определенному антигену.
Собственно феномен иммунологической толерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой английских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар на новорожденных мышах показали, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде. Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогенов. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды. Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная иммунологическая толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант. Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияют возраст и состояние иммунореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбриональном периоде и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у животных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.
Успешность индукции иммунологической толерантности зависит от степени чужеродности антигена для организма, его природы, дозы препарата и продолжительности воздействия антигена на организм. Наибольшей толерогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имеющие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется толерантность на тимуснезависимые антигены, например бактериальные полисахариды. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между дозой вещества и производимым им эффектом. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение доза-эффект в этом случае имеет обратную зависимость. В эксперименте толерантность возникает через несколько дней, а иногда часов после введения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекращается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность наблюдается непродолжительное время - всего несколько дней. Для ее пролонгирования необходимы повторные инъекции препарата. Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятных причины развития иммунологической толерантности: элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов; блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток; быстрая нейтрализация антигена антителами. Элиминации, или делеции, подвергаются, как правило, клоны аутореактивных Т-лимфоцитов на ранних стадиях их онтогене
за. Активация антигенспецифического рецептора TCR незрелого лимфоцита индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название центральной толерантности. Локальную толерантность к забарьерным антигенам обеспечивают тканевые естественные киллеры, устраняющие сенсибилизированные к этим антигенам Т-лимфоциты. Основная роль в блокаде биологической активности иммунокомпетентных клеток принадлежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соответствующие рецепторы, они способны вызвать ряд негативных эффектов. Например, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормозит β-ТФР. Дифференцировку Т0-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи ИЛ-4, 13, а в Т2-хелпер - γ-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелперов (ИЛ-4, 10, 13, β-ТФР и др.). Биосинтез в В-лимфоците и его превращение в плазмоцит подавляются свободно циркулирующими IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток - элиминируется специфический активирующий фактор. Возможен адоптивный перенос иммунологической толерантности интактному животному путем введения ему иммунокомпетентных клеток, взятых от донора. Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких, как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы. Толерантность можно искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции иммунизацией модифицированными антигенами. Другой путь - удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или путем иммуносорбции. 29)Клеточный иммунный ответ (цитотоксический и воспалительный иммунный ответ, роль цитокинов, Т-хелперов и макрофагов) Клеточный иммунитет — это такой тип иммунного ответа, в котором не участвуют ни антитела, ни система комплемента. В процессе клеточного иммунитета активируются макрофаги, натуральные киллеры,антиген-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты, и в ответ на антиген выделяются цитокины. Иммунная система исторически разделена на две части — систему гуморального иммунитета и систему клеточного иммунитета. В случае гуморального иммунитета, защитные функции выполняют молекулы, находящиеся в плазме крови, но не клеточные элементы. В то время как в случае клеточного иммунитета защитная функция связана именно с клетками иммунной системы. Лимфоциты кластера дифференцировки CD4 или Т-хелперы осуществляют защиту против различных патогенов. Клеточный иммунный ответ направлен против внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов, основная защитная роль в нем принадлежит активированным макрофагам и цитотоксическим лимфоцитам (CD8+ CTL). Система клеточного иммунитета выполняет защитные функции следующими способами:
Клеточный иммунитет направлен преимущественно против микроорганизмов, которые выживают в фагоцитах и против микроорганизмов, поражающие другие клетки. Система клеточного иммунитета особенно эффективна против клеток, инфицированных вирусами, и принимает участие в защите от грибов, простейших, внутриклеточных бактерий и против клеток опухолей. Также система клеточного иммунитета играет важную роль в отторжении тканей. Макрофаги, инфицированные микроорганизмами, получают от Thl в качестве сигналов активации цитокины: гамма-интерферон и туморнекротизирующий фактор (ТНФ), которые действуют через свои рецепторы, вызывая усиленную продукцию макрофагами супероксидных и нитроксидных радикалов, убивающих внутриклеточные паразиты. Цитотоксические CD8+ CTL способны убивать зараженные вирусами клетки при непосредственном контакте с ними. В месте контакта из CTL в мембрану клетки-мишени проникают порообразующие белки — перфорины, формирующие в мембране микроканалы, через которые в клетку-мишень проникают ферменты — фрагментины, вызывающие разрушение ядра клетки и ее гибель. 30)Гуморальный иммунный ответ (роль цитокинов, Th-2лимфоцитов и В-лимфоцитов). Гуморальный иммунный ответ Гуморальный иммунный ответ защищает преимущественно против внекле-точно паразитирующих микроорганизмов, которые доступны действию специфических антител. Продуцентами антител (иммуноглобулинов) являются потомки активированных В-лимфоцитов — плазматические клетки. В-лимфоцит получает сигнал активации при соединении его антиген-распознающего рецептора с антигеном. Для активной пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки потомки В-лимфоцита получают дополнительные сигналы активации — продуцируемые Th2 цитокины: интерлейкины-4, -5, -6, -10, -13. Те же цитокины усиливают продукцию и секрецию специфических для данного антигена антител зрелыми плазматическими клетками. 31) Антитела. Классы, структура и функции иммуноглобулинов. Одной из филогенетически наиболее древних форм иммунной защиты является биосинтез антител - белков, специфически реагирующих с антигенами. Антитела относятся преимущественно к γ-глобулиновой фракции белков плазмы крови, на долю которых приходится 15-25% ее белкового содержания, что составляет примерно 10-20 г/л. Поэтому антитела получили название иммуноглобулинов,и их обозначают символом Ig. Следовательно антитела - это γ-глобулины плазмы крови, способные специфически связываться с антигеном и участвовать во многих иммунных реакциях. Антитела синтезируются В-лимфоцитами и их потомками - плазматическими клетками и в циркулирующей форме, и в виде рецепторных молекул на иммунокомпетентных клетках. Циркулирующие антитела подразделяются на сывороточные и секреторные. Иммуноглобулины - это белки сыворотки крови. Они секретируются плазматическими клетками в ответ на антиген. В зависимости от особенностей молекулярного строения тяжелой цепи, а следовательно, наличия изотипических, или групповых, антигенных детерминант различают 5 классов или изотипов Ig (рис. 11.2). Молекулы, содержащие тяжелую цепь α-типа, относят к изотипу, или классу A (сокращенно IgA), δ-типа - IgD, ε-типа - IgE, γ-типа - IgG и μ-типа - IgM. Различают также подклассы Ig. Для каждого изотипа Ig характерны свои особенности. В частности, Ig D, E и G имеют мономерное строение, IgM практически всегда является пентамером, а молекула IgA может быть моно-, ди- и тримером. Наиболее характерные черты различных изотипов Ig приведены в табл. 11.1. Иммуноглобулин класса G составляет основную массу Ig сыворотки крови, на его долю приходится 70-80% всех циркулирующих Ig, при этом 50% содержится в тканевой жидкости. Среднее содержание IgG в сыворотке крови здорового взрослого человека - 12 г/л, что достигается к 7-10-летнему возрасту. Период полураспада IgG 21 день. IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра, может связать 2 молекулы антигена подряд. Молекулярная масса около 160 кД, константа седиментации 7S. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами (Βγ) и плазматическими клетками. Хорошо определяется в сыворотке крови на пике первичного и при вторичном иммунном ответе. Обладает высокойаффинностью. Различают подтипы G1-G4. IgG1 и G3 связывают комплемент, причем G3 активнее. IgG4 подобно IgE обладает цитофильностью (тропностью, или сродством, к тучным клеткам и базофилам) и участвует в развитии аллергической реакции I типа. Легко проходит через плацентарный барьер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4 мес после рождения, в том числе обнаруживается в молоке. IgG обеспечивает нейтрализацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплементопосредованного цитолиза и АЗКЦТ. Иммуноглобулин класса M - наиболее крупная молекула из всех Ig. Это пентамер, который имеет 10 антигенсвязывающих центров. Его молекулярная масса около 900 кД, константа седи- ментации 19S. Различают подтипы М1 и М2. Тяжелые цепи молекулы IgM, в отличие от других изотипов, построены из 5 доменов. Являясь полимерной молекулой, содержит J-цепь. Период полураспада 5 дней. На его долю приходится 5-10% всех циркулирующих Ig. Среднее содержание IgM в сыворотке крови здорового взрослого человека около 1 г/л. Этого уровня человек достигает уже к 2-4-летнему возрасту. IgM филогенетически наиболее древний иммуноглобулин. Образуется в начале первичного иммунного ответа.
Обладает высокой авидностью, наиболее эффективный активатор комплемента по классическому пути. Большая часть нормальных антител и изоагглютининов относится к IgM. Не проходит через плаценту. Обнаружение высоких титров специфических антител изотипа M в сыворотке крови новорожденного указывает на бывшую внутриутробную инфекцию или дефект плаценты. IgM обеспечивает нейтрализацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплементопосредованного цитолиза и АЗКЦТ. Является маркером острого инфекционного процесса. Иммуноглобулин класса A существует в сывороточной и секреторной формах. Около 60% всех IgA содержится в секретах слизистых оболочек. Сывороточный IgA. На его долю приходится около 10-15% всех циркулирующих Ig. В сыворотке крови здорового взрослого человека содержится около 2,5 г/л IgA, максимум достигается к 10- летнему возрасту. Период полураспада 6 дней. IgA - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра, молекулярную массу около 170 кД и константу седиментации 7S. Различают подтипы A1 и A2. Синтезируется зрелыми иммунными В-лимфоцитами (Βα) и плазматическими клетками. Хорошо определяется в сыворотке крови на пике первичного и при вторичном иммунном ответе. Обладает высокой аффинностью. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер. IgA обеспечивает нейтрализацию и маркирование антигена, осуществляет запуск АЗКЦТ. Секреторный IgA (sIgA) существует в полимерной форме в виде диили тримера (4- или 6-валентный), несет 4 или 6 паратопов и содержит J- и S-пептиды. Молекулярная масса 350 кД и выше, константа седиментации 13S и выше. Синтезируется В1-лимфоцитами, плазматическими клетками и, возможно, В1-лимфоцитами в пределах слизистых оболочек и вы- деляется в их секреты. Объем продукции может достигать 5 г в сутки. Пул sIgA считается самым многочисленным в организме - его количество превышает суммарное содержание IgM и IgG. В сыворотке крови sIgA не обнаруживается.
Формирование четвертичной структуры молекулы sIgA происходит при ее транслокации через эпителиальную клетку. На базальной и латеральной поверхности эпителиальная клетка несет рецептор к J-цепи полимерной молекулы Ig (JR). Присоединяясь к рецептору, IgA эндоцитируется клеткой в виде везикулы и переносится к апикальной поверхности эпителиоцита, где JR подвергается ферментативному расщеплению. В результате IgA высвобождается в слизистый секрет просвета органа уже в секреторной форме, так как оставшийся прикрепленным к молекуле Ig фрагмент JR становится S-цепью. Секреторная форма IgA - основной фактор специфического гуморального местного иммунитета слизистых оболочек желудочнокишечного и респираторного тракта, мочеполовой системы. Благодаря S-цепи он устойчив к действию протеаз. sIgA не активирует комплемент, но эффективно связывается с антигенами, нейтрализует их и препятствует адгезии микробов на эпителиальных клетках. |