1. Иммунитет. Определение, виды и их сравнительная характеристика. Иммунитет
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
Антигены микробов Антигены бактерий В структуре бактериальной клетки различают жгутиковые, соматические, капсульные и некоторые другие антигены (рис. 10.2). Жгутиковые, или Н-антигены, локализуются в их жгутиках и представляют собой эпитопы сократительного белка флагеллина. При нагревании флагеллин денатурирует и Н-антиген теряет свою специфичность. Фенол не действует на этот антиген.
Соматический, или О-антиген, связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу составляют липополисахариды. О-антиген термостабилен и не разрушается при длительном кипячении. Однако альдегиды (например, формалин) и спирты нарушают его структуру. Капсульные, или К-антигены, встречаются у бактерий, образующих капсулу. Как правило, К-антигены состоят из кислых полисахаридов (уроновые кислоты). В то же время у бациллы сибирской язвы этот антиген построен из полипептидных цепей. По чувствительности к нагреванию различают три типа К-антигена: А, В и L. Антигены вирусов В структуре вирусной частицы различают ядерные (или коровые), капсидные (или оболочечные) исуперкапсидные антигены. На поверхности некоторых вирусных частиц встречаются особые V-антигены - гемагглютинин и фермент нейраминидаза. Антигены вирусов различаются по происхождению. Часть из них вирусоспецифические, кодируются в нуклеиновой кислоте вируса. Другие, являющиеся компонентами клетки хозяина (углеводы, липиды), формируют суперкапсид вируса при его рождении путем почкования. Антигенный состав вириона зависит от строения самой вирусной частицы. В просто организованных вирусах антигены ассоциированы с нуклеопротеидами. Эти вещества хорошо растворяются в воде и поэтому обозначаются как S-антигены (от лат. solutio - раствор). У сложноорганизованных вирусов часть антигенов связана с нуклеокапсидом, а другая находится во внешней оболочке, или суперкапсиде. Антигены многих вирусов отличаются высокой степенью изменчивости, что связано с постоянными мутациями в генетическом материале вирусов. Примером могут служить вирус гриппа, ВИЧ и др. Выделяют несколько путей проникновения и распространения антигена в макроорганизме. 22. Характеристика Th1, Th2, Th17 и Treg-лимфоцитов. Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2 (Th1 и Th2) Известно, что T-хелперы дифференцируются в различные устойчивые субпопуляции, для которых характерной чертой является продукция специфических цитокинов. Эти клетки, в зависимости от секретируемых ими цитокинов, были разделены на два типа – Th1 и Th2. За хроническое воспаление отвечают Thl и тем самым обеспечивают помощь цитотоксическим T-клеткам в защите против внутриклеточных патогенов. В то же время Th2-клетки играют важную роль в антительном ответе и, таким образом, защищают хозяина от внеклеточных патогенов. В организме поддерживается баланс Т1-/Т2-хелперов, который необходим для развития адекватного иммунного ответа. Т1- и Т2- хелперы являются антагонистами и тормозят развитие друг друга. Установлено, что в организме новорожденных преобладают Т2-хелперы. Нарушение заселения желудочно-кишечного тракта нормальной микрофлорой тормозит развитие субпопуляции Т1- хелперов и ведет к аллергизации организма. Treg Являясь реальными супрессорами, они играют ведущую роль во многих иммунологических процессах. Так, они регулируют Т-клеточный гомеостаз, предотвращают аутоиммунные заболевания, аллергии, гиперчувствительность, РТПХ. С другой стороны, регуляторные T-клетки снижают противоопухолевый иммунитет и иммунитет к инфекциям. Th17-клетки являются важными эффекторными клетками в защите хозяина против некоторых патогенов типа Candida albicans и определенных внеклеточных бактерий. Однако широкое распределение рецепторов к IL-17 и IL-22, как правило, заканчивается массовым клеточным ответом после активации Th17- клеток. 23. Иммунокомпетентные клетки; T- и В-лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки. Иммунокомпетентные клетки - клетки, способные специфически распознавать антиген и отвечать на него иммунной реакцией. Такими клетками являются Т- и В-лимфоциты (тимусзависимые и костномозговые лимфоциты), которые под влиянием чужеродных агентов дифференцируются в сенсибилизированный лимфоцит и плазматическую клетку. Лимфоциты - подвижные мононуклеарные клетки. В зависимости от места созревания эти клетки подразделяются на две популяции Т- (тимус) и В- (бурса Фабрициуса, костный мозг) лимфоцитов.Лимфоциты играют ключевую роль в обеспечении приобретенного (адаптивного) иммунитета. Они осуществляют специфическое распознавание антигена, индукцию клеточного и гуморального иммунного ответа, различные формы иммунного реагирования. В-лимфоциты. В-лимфоциты - это преимущественно эффекторные иммунокомпетентные клетки, на долю которых приходится около 15% всей численности лимфоцитов. Выделяют две субпопуляции В-лимфоцитов: традиционные В-клетки, не имеющие маркера CD5-, и CD5+ В1-лимфоциты. При электронной микроскопии CD5- В-лимфоциты имеют шероховатую поверхность, на ней определяются CD19-22 и некоторые другие. Функцию антигенспецифического рецептора (BCR)выполняют особые мембранные формы иммуноглобулинов. Клетки экспрессируют MHC II класса, ко-стимулирующие молекулы CD40, 80, 86, FcR к иммунным комплексам и нативным молекулам иммуноглобулина класса G, рецептор к эритроцитам мыши, иммуноцитокинам и др. дифференцировки В-лимфоцита: Р - плазматическая клетка; МВ - В-лимфоцит иммунологической памяти; Вαα - синтезирует полимерный иммуноглобулин А в слизистых оболочках Функцией зрелых CD5- В-лимфоцитов и их потомков (плазмоцитов) является продукция иммуноглобулинов. Кроме того, В-лимфоциты являются профессиональными АПК. Они участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.
Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов (рис. 10.5) происходят сначала в костном мозге, а затем в периферических органах иммунной системы, куда они отселяются на стадии предшественников. Потомками В-лимфоцитов являются клетки иммунологической памяти и плазматические клетки. Основные морфологические признаки последних - развитый эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи с большим количеством рибо- сом. Плазмоцит имеет короткий период жизни - не более 2-3 сут. В1-лимфоциты считают филогенетически наиболее древней ветвью антителопродуцирующих клеток. Предшественники этих клеток рано мигрируют в ткани слизистых оболочек, где автономно от центральных органов иммунной системы поддерживают численность своей популяции. Клетки экспрессируют CD5, синтезируют низкоаффинные IgA и IgM к полисахаридным и липидным антигенам микробов и обеспечивают иммунную защиту слизистых оболочек от условно-патогенных бактерий. Функциональной активностью В-лимфоцитов управляют молекулярные антигены и иммуноцитокины Т-хелпера, макрофага и других клеток. Т-лимфоциты. Т-лимфоциты - это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников. На долю этих клеток приходится около 75% всей лимфоидной популяции. На электронограмме все Т-лимфоциты имеют гладкую поверхность, их общим маркером являются CD3, а также рецептор к эритроцитам барана. В зависимости от строения антигенного рецептора(TCR) и функциональной направленности сообщество Т-лимфоцитов может быть разделено на группы. Различают два типа TCR: αβ и γδ. Первый тип - гетеродимер, который состоит из двух полипептидных цепей - α и β. Он характерен для традиционных Т-лимфоцитов, известных как Т-хелперы и Т-киллеры. Второй обнаруживается на поверхности особой популяции γδТ-лимфоцитов.
Т-лимфоциты функционально также разделяются на две субпопуляции: иммунорегуляторов и эффекторов. Задачу регуляции иммунного ответа выполняют Т-хелперы. Ранее предполагалось существование Т-супрессоров, способных тормозить развитие иммунной реакции (супрессия). Однако до сих пор клетка морфологически не идентифицирована, хотя сам супрессорный эффект существует. Эффекторную функцию осуществляют цитотоксические лимфоциты Т-киллеры. В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет и т.д.), определяют силу и продолжительность иммунной реакции. Их созреванием, дифференцировкой и активностью управляют цитокины и макрофаги. Т-хелперы. Т-хелперы или Т-помощники - субпопуляция Т-лимфоцитов, которые выполняют регуляторную функцию. На их долю приходится около 75% всей популяции Т-лимфоцитов. Они несут маркер CD4, а также αβ TCR, с помощью которого анализируют природу антигена, представляемую им АПК. Рецепция антигена Т-хелпером, т.е. анализ его чужеродности, - весьма сложный процесс, требующий высокой точности. Ему способствуют (рис. 10.6) молекула CD3 (комплексируется сTCR), ко-рецепторные молекулы CD4 (имеют сродство к молекулярному комплексу MHC II класса), молекулы адгезии (стабилизируют межклеточный контакт), рецепторы (взаимодействуют с ко-стимулирующими факторами АПК - CD28, 40L). Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты). Т-киллер - субпопуляция Т-лимфоцитов-эффекторов, на долю которых приходится примерно 25% всех Т-лимфоцитов. На поверхности Т-киллера определяются молекулы CD8, а также αβTCR к антигену в комплексе с MHC I класса, по которому «свои» клетки отличаются от «чужих». В рецепции принимают участие молекула CD3, комплексирующая с TCR, и ко-рецепторные молекулы CD8, тропные к MHC I класса (рис. 10.8). Т-киллер анализирует клетки собственного организма в поисках чужеродного MHC I класса. Клетки мутантные, пораженные вирусом, или аллогенного трансплантата несут на своей поверхности такие признаки генетической чужеродности, поэтому являются мишенью Т-киллера. Т-киллер устраняет клетки-мишени путем антителонезависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АНКЦТ), для чего синтезирует ряд токсичных субстанций: перфорин, гранзимы и гранулизин. Перфорин - токсичный белок, который синтезируют цитотоксические лимфоциты-Т-киллеры и естественные киллеры. Обладает неспецифическим свойством. Вырабатывается только зрелыми активированными клетками. Гранзимы - это обобщающее название сериновых протеаз, синтезируемых зрелыми активированными цитотоксическими лимфоцитами. Различают три типа гранзимов: А, В и С.
Гранулизин - эффекторная молекула с ферментативной активностью, синтезируемая цитотоксическими лимфоцитами. Способен запускать в клетках-мишенях апоптоз, повреждая мембрану их митохондрий. γδТ-лимфоциты. Среди Т-лимфоцитов существует малочисленная популяция клеток с фенотипом CD4-CD8-, которые несут на своей поверхности особый TCR γδ-типа - γδТ-лимфоциты. Локализуются в эпидермисе и слизистой оболочке желудочнокишечного тракта. Их общая численность не превышает 1% общего пула Т-лимфоцитов, однако в покровных тканях она может достигать 10%. γδТ-лимфоциты могут быть как эффекторными, цитотоксическими клетками (принимают участие в удалении патогенов на ранних этапах антиинфекционной защиты), так и регуляторами иммунореактивности. Синтезируют цитокины, активирующие местный иммунитет и локальную воспалительную реакцию. Антигенпрезентирующие клетки выполняют ответственную задачу: захватывают, процессируют (перерабатывают путем ограниченного протеолиза) и представляют антиген иммунокомпетентным Т-клеткам в составе комплекса с MHC II класса. АПК лишены специфичности в отношении самого антигена. Молекула MHC II класса может включать в себя любые эндоцитированные из межклеточной среды олигопептиды, как свои собственные, так и чужие. Установлено, что большая часть комплексов MHC II класса содержит аутогенные молекулы и лишь малая доля - чужеродный материал. Помимо MHC II класса, АПК экспрессируют ко-стимулирующие факторы (CD40, 80, 86) и множество молекул адгезии. Последние обеспечивают тесный, пространственно стабильный и продолжительный контакт АПК с Т-хелпером. Кроме того, АПК экспрессируют молекулы CD1, с помощью которых могут презентировать липосодержащие или полисахаридные антигены.
Основными профессиональными АПК являются дендритные клетки костно-мозгового происхождения, В-лимфоциты и макрофаги. Дендритные клетки почти в 100 раз эффективнее макрофагов. Функцию непрофессиональных АПК могут также выполнять некоторые другие клетки в состоянии активации - эпителиальные клетки и эндотелиоциты. 25. Презентация антигена. Кооперация, основные принципы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. Презентация (представление антигена Т-лимфоцитам) осуществляется в результате поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой (АПК), расщепления его внутри клетки ферментами, связывания образующихся антигенных пептидов с молекулами МНС ("загрузка" антигенных пептидов в желобки собственных молекул МНС I, II класса) и выхода их на поверхность клетки для представления (presentation) Т-лимфоцитам. В иммунном ответе клетки взаимодействуют при межклеточном контакте мембранами и с помощью цитокинов. Различают следующие молекулы межклеточной адгезии: селектины, муциноподобные адрессины сосудов, интегрины и молекулы из суперсемейства иммуноглобулинов. Селектины - молекулы (рецепторы) поверхности лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, взаимодействующие с лигандами (муциноподобными молекулами адрессинов CD34, GlyCAM-1 и MAdCAM-1) эндотелия сосудов. Участвуют в остановке клеток для их миграции через эндотелий. Интегрины - молекулы поверхности Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов, взаимодействующие с молекулами клеточной адгезии, фрагментами комплемента или с компонентами внеклеточного матрикса. Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии — антигеннезависимую (в которую происходит перестройка геновиммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). В-клетки поступают из костного мозга во вторичные лимфоидные органы (селезёнку и лимфатические узлы), где происходит их дальнейшее созревание, презентация антигена, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти. Дифференцировка Т-лимфоцитов
Антигеннезависимая
ранний преТ-лимф. (экспрессия ГП-33 – β цепь TCR), незрелый преТ-лимф. (экспрессия ГП-33 – α и β цепей TCR),
развитие толерантности Т-лимфоцитов к аутоантигенам (негативная и позитивная селекция), дифференцировка Т-лимфоцитов в Т-хелперы (CD4) Т-киллеры/супрессоры (CD8) 26. Формы иммуного ответа. Регуляция иммунного ответа. Различают клеточный и гуморальный иммунный ответ. Факторы, регулирующие иммунный ответ, могут быть подразделены на ранние, которые определяют его направление и действуют на начальных стадиях реакции на антиген, и поздние, ограничивающие развитие этой реакции и обусловливающие завершение иммунного ответа. В обоих случаях включение тех или иных регуляторных механизмов определяется в значительной степени самим антигеном. Hешающая роль в выборе преобладающего типа ответа — гуморального или клеточного — принадлежит поляризации хелперных СБ4+-клето. Такая поляризация в свою очередь определяется дозой и путем поступления антигена, типом антигенпрезентиру-ющих клеток, костимуляторами, участвующими в активации этих клеток, факторами микроокружения, особенно цитокинами. В случае гуморального иммунного ответа его развитие в тимусзависимой или тимуснезависимой форме практически однозначно обусловливается структурой антигена. Основой дивергенции цитотоксического ответа и реакции ГЗТ является происхождение антигенного пептида (из внутриклеточного или внеклеточного антигена) и его презентация на молекулах МНС I или II класса. 27)Теории иммунитета. Генетика формирования Т и В-клеточных рецепторов. Теория иммунитета Мечникова - теория, согласно которой решающая роль в антибактериальном иммунитете принадлежит фагоцитозу. Сначала И.И.Мечников как зоолог экспериментально изучал морских беспозвоночных фауны Черного моря в Одессе и обратил внимание на то, что определенные клетки (целомоциты) этих животных поглощают инородные субстанции (твердые частицы и бактерий), проникшие во внутреннюю среду. Затем он увидел аналогию между этим явлением и поглощением белыми клетками крови позвоночных животных микробных телец. Эти процессы наблюдали и до И.И.Мечникова другие микроскописты. Но только И.И.Мечников осознал, что это явление не есть процесс питания данной единичной клетки, а есть защитный процесс в интересах целого организма. И.И.Мечников первым рассматривал воспаление как защитное, а не разрушительное явление. Против теории И.И.Мечникова в начале XX в. были большинство патологов, так как они наблюдали фагоцитоз в очагах воспаления, т.е. в больных местах, и считали лейкоциты (гной) болезнетворными, а не защитными клетками. Более того, некоторые полагали, что фагоциты — разносчики бактерий по организму, ответственные за диссеминацию инфекций. Но идеи И.И.Мечникова устояли; ученый назвал действующие таким образом защитныеклетки "пожирающими клетками". Его мо лодые французские коллеги предложили использовать греческие корни того же значения. И.И.Мечников принял этот ва риант, и появился термин "фагоцит".Эти работы и теория Мечникова чрезвычайно понравились Л. Пастеру, и он пригласил Илью Ильича работать в свой институт в Париже. |