1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
ТетрациклиныРазличают биосинтетические препараты (тетрациклин, окситетрациклин) и полусинтетические (метациклин, доксициклин, морфоциклин). МД связывают с угнетением синтеза белка рибосомами микроорганизмов, а также с ингибированием ферментов. Обладают бактериостатическим действием, угнетая делящиеся клетки. Спектр действия широкий: подавляют рост и размножение грамположительных и грамотрицательных кокков, возбудителей кишечных инфекций, чумы, туляремии, холеры, бруцеллеза, пситтакоза, сифилиса, вирусов трахомы, риккетсии, простейших (амебы) и т.д. В кишечнике всасываются удовлетворительно. Молоко, содержащее казеинат кальция, задерживает всасывание, так как образует хелатные соединения с тетрациклинами. Наиболее продолжительным действием обладает доксициклин, затем метациклин, окситетрациклин и тетрациклин. Они хорошо проникают в ткани, включая плаценту, накапливаются в печени и костях. Достаточные концентрации в ликворе создаются только при парэнтеральном введении. Выводятся с мочой и желчью, причем часть препарата, выделившаяся с желчью в кишечнике подвергается обратному всасыванию. Назначают преимущественно внутрь, морфоциклин — в/в. Интервалы между введениями для тетрациклина и окситетрациклина — 4–8 ч, для метациклина — 10–12 ч, для морфоциклина и доксициклина — 12–24 ч. ПЭ: раздражающее действие на слизистые (глоссит, стоматит, диспепсия, боли при в/м инъекциях, тромбофлебиты при в/в введении), гепатотоксичность, тератогенность (связывание кальция и нарушение формирования скелета и зубов). В связи с этим тетрациклины противопоказаны во 2-й половине беременности и детям до 7 лет. Могут вызывать фотосенсибилизацию, аллергию, дисбактериозы (кандидамикоз, стафилококковый энтерит, суперинфекции протея, синегнойной палочки). Для профилактики кандидамикоза назначают нистатин, других суперинфекций — соответствующие АБ. Рифампицин Фармакологическое действие: Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное ЛС I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Показания: Туберкулез (все формы) - в составе комбинированной терапии. Лепра (в комбинации с дапсоном - мультибациллярные типы заболевания). Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случаях резистентности к др. антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры). Бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином). Менингококковый менингит. Противопоказания: Гиперчувствительность, желтуха, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, период лактации, ХПН, тяжелая легочно-сердечная недостаточность, грудной возраст. Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек. Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация. Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит. Взаимодействие: Снижает активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических ЛС, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических ЛС (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, БМКК, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм). Антациды, опиаты, антихолинергические ЛС и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 ч после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции. Группа линкозамидов В группу линкозамидов входят природный АМП линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, обладающие узким спектром антимикробной активности. Используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микрофлоры, особенно стафилококков, довольно быстро развивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами. Механизм действия Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект. Спектр активности К линкозамидам наиболее чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококк, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B.fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист, P.falciparum. Фармакокинетика Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин всасывается значительно лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зависит от приема пищи. Линкозамиды распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением СМЖ (плохо проходят через ГЭБ). Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4-6 ч, клиндамицина - несколько меньше. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени. Нежелательные реакции ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндамицина).Аллергическая реакция: сыпь, покраснение кожи, зуд. Гематологические реакции: нейтропения (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями). Показания Стрептококковый тонзиллофарингит.Инфекции НДП: аспирационная пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры.Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу. Инфекции костей и суставов.Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцесс. Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции.Хлорохинорезистентная тропическая малярия (клиндамицин в сочетании с хинином).Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пиримета мином).Бактериальный вагиноз (местно).Тяжелая угревая сыпь (местно). Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с АМП, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды, фторхинолоны). Противопоказания Заболевания ЖКТ в анамнезе - неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением АМП.Аллергическая реакция на линкозамиды или доксорубицин. Беременность.Кормление грудью. Лекарственные взаимодействия При одновременном использовании линкозамидов с ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно усиление нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид. При сочетании с опиоидными анальгетиками повышается риск угнетения дыхания, вплоть до апноэ.Каолин- и аттапульгитосодержащие противодиарейные препараты уменьшают всасывание линкозамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч.Не рекомендуется сочетать линкозамиды с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма. Группа полимиксинов Полимиксины, являясь одним из первых классов природных АМП, были получены в начале 40-х годов. Характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью. Полимиксин В, предназначенный для парентерального введения, в течение многих лет рассматривался как резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции. Полимиксин М использовался внутрь при кишечных инфекциях. В настоящее время применяются ограниченно, чаще в виде «местных» лекарственных форм. Механизм действия Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки. Спектр активности Полимиксины активны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны фузобактерии и бактероиды (кроме B.fragilis). Фармакокинетика Полимиксины не всасываются в ЖКТ, а также при местном применении. Однако при длительном использовании в виде ушных или глазных капель частичная абсорбция возможна. При парентеральном введении полимиксин В не создает высоких концентраций в крови. Плохо проникает в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты. Не проходит через ГЭБ, но способен в небольших количествах проникать через плаценту и в грудное молоко. Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде. Период полувыведения - 3-4 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 2-3 сут. Полимиксин М при приеме внутрь не всасывается и полностью выводится ЖКТ. Нежелательные реакции Нефротоксическое действие, парестезии, головокружение, слабость, периферические полинейропатии, нарушения сознания, нарушения слуха, психические расстройства., возможна нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц, тромбоцитопения. Показания Полимиксин В Синегнойная инфекция при ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам.Тяжелые грамотрицательные инфекции (кроме протейной), вызванные множественноустойчивыми госпитальными штаммами. Бактериальные инфекции глаз (местно).Наружный отит без повреждения барабанной перепонки (местно). Полимиксин М Местное лечение синегнойной инфекции при инфицированных ранах, ожогах. Противопоказания Почечная недостаточность.Миастения.Ботулизм. Лекарственные взаимодействия Не следует сочетать полимиксин В с аминогликозидами и амфотерицином В (повышение риска нефротоксичности), а также с миорелаксантами и анестетиками (угроза развития паралича дыхательных мышц). Это относится и к использованию полимиксина В в виде глазных/ушных капель. Противомикробные химиотерапевтические средства синтетического происхождения: классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики, применение, побочные эффекты. К противомикробным химеотерапевтическим средствам синтетического происхождения относятся следующие группы веществ: Сульфаниламиды, производные хинолонов, производные 8-оксихинолина, производные нитрофурана. 1. Сульфаниламиды. Эти препараты имеют общий механизм действия и мало отличаются друг от друга по спектру противомикробной активности; различия между отдельными препаратами касаются силы и продолжительности действия. Спектр действия: бактерии-кокки, кишечная палочка, шигеллы(дизентерия), холерный вибрион, клостридии(газовая гангрена), возбудители сиб.язвы, дифтерии; хламидии, актиномицеты, простейшие-возбудители таксоплазмоза, плазмодии малярии. Механизм действия препаратов состоит в том, что они препятствуют усвоению микроорганизмами необходимого для их жизнедеятельности вещества – параамино-бензойной кислоты (ПАБК). С участием ПАБК в микробной клетке происходит синтез фолиевой кислоты и метионина, которые обеспечивают рост и развитие клеток (факторы роста). Сульфаниламиды имеют структурное сходство с ПАБК и способны задерживать синтез факторов роста, что приводит к нарушению развития микроорганизмов. ( БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ). Для успешного лечения инфекционных заболеваний необходимо создать в крови высокие концентрации сульфаниламидных препаратов. Поэтому лечение начинают с первой повышенной дозы ( ударная доза! ) , после которой повторными введениями препарата поддерживают необходимую концентрацию в течение всего периода лечения. Недостаточные концентрации препарата в крови могут привести к возникновению устойчивых штаммов микроорганизмов. Лечение целесообразно сочетать с некоторыми антибиотиками (пенициллины) и другими противомикробными средствами. Классификация: Препараты резорптивного действия(хорошо всасывающиеся из ЖКТ)-бисиптол, сульфадимизин. Препарты, действующие в просвете кишечника(плохо всасывающиеся из ЖКТ)-фталазол. Эти препараты в настоящее время не применяют. Препараты для местного применения-сульфацил-Na. Большинство СА хорошо всасывается в ЖКТ и проникает в различные органы и ткани, включая спинномозговую жидкость, что важно для лечения менингитов. Высокие концентрации СА создаются в почках, печени, легких, коже. В костях не обнаруживаются. Биотрансформация СА происходит 2-мя путями — метаболизмом и конъюгацией (присоединение остатка уксусной кислоты, или ацетилирование). Из организма выводятся почками (частично в неизмененном виде). Часть препарата подвергается реабсорбции, степень которой влияет на длительность циркуляции СА в организме и продолжительность действия на микробы. Имеет значение также степень связывания с белками крови, наиболее выраженная у СА длительного действия. СА для резорбтивного действия обеспечивают в крови высокие и устойчивые концентрации, поэтому их применяют при инфекционных заболеваниях внутренних органов (пневмонии, менингиты, сепсис, гонорея и др.). Некоторые СА хорошо всасываются и выводятся почками преимущественно в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче, поэтому их применяют для лечения инфекций мочевыводящих путей (уросульфан, этазол). СА для резорбтивного действия по продолжительности эффекта подразделяются на следующие группы: а) непродолжительного действия (сульфадимезин, сульфазин, норсульфазол, этазол, уросульфан); б) продолжительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксин); в) сверхдлительного действия (сульфален). СА, действующие преимущественно в просвете кишечника, применяют для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты и др.). К ним относятся фталазол и сульгин. Для местного применения используют стрептоцид, сульфацил-натрий, сульфадиазин серебра. Стрептоцид назначают в виде присыпок, мазей, линиментов на кожу и раневые поверхности, предварительно очистив их от гноя и некротических масс, сульфацил-натрий — в виде глазных капель, сульфадиазин серебра — для лечения ожогов. Сульфацил-натрий хорошо растворим в воде, не раздражает слизистые, поэтому может назначаться в виде 10–30% растворов при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы, для профилактики гонорейного поражения глаз у новорожденных. Побочные эффекты СА: Могут проявляться аллергическими реакциями (зуд, сыпь, крапивница), тошнота, рвота, диарея и заболевания кроветворной системы (лейкопения и агранулоцитоз). При кислой реакции мочи некоторые сульфаниламидные препараты выпадают в осадок и могут вызвать закупорку мочевыводящих путей. Назначение обильного питья ( лучше щелочного) уменьшает или предупреждает осложнение со стороны почек. Противопоказано применение при повышенной чувствительности к сульфаниламидным препаратам, беременности (возможно тератогенное действие), заболевания кроветворной системы и при нарушении функций почек и печени. Призводные хинолонов. К числу первых производных хинолона, получивших практическое применение, относится К и с л о т а н а л и д и к с о в а я ( Невиграмон, Неграм) ( Acidum nalidixinum) – в основном применяют при инфекциях мочевых путей; может применяться при энтероколитах, холециститах; при инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами . Препарат противопоказан при нарушении функции печени, почек, в первые 3 месяца беременности и детям в возрасте до 2 лет. Хорошо всасывается. Выводится почками. ПЭ: диспепсия, аллергия, фотодерматозы, скоропроходящие нарушения зрения, головная боль. Сейчас этот препарат не используется, и за последнии годы особое внимание привлекли фторхинолоны, такие как циклофлоксацин, норфлоксацин. Высокоэффективные препараты широкого спектра действия. Механизм-ингибирование бактериальных ферментов топоизомераз, что нарушает репликацию ДНК и соответственно обр. РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий. Хорошо всысываются, проникают в большинство тканей. Привыкание развивается относительно медленно. Применение-инфекции мочевыводящих, дыхательных путей, ЖКТ. ПЭ: диспепсия, аллергия, гол.боль, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Одно из важных направлений в создании новых фторхинолонов-повышение противомикробного действия на ГР+ бактерии, в частности на стрептококки. Например моксифлоксацин, хорошо всасываетс, биодоступность 90%. переносится хорошо. |