1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
|
АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтил-аминов (а)показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в). Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами2 ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группа- Таким образом, происходит алкилирование субстрата Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферируюших клеток. Большая часть применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ре-тикулосаркомах Сарколизин (рацемельфолан), активный при мие-ломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей АНТИМЕТАБОЛИТЫ Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества (см. структуры). Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат (аметоптерин) Антагонисты пурина Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Антагонисты пиримидина Фторурацил (флуороурацил) Фторафур (тегафур) Цитарабин (цитозар) Флударабина фосфат (флудара) По химическому строению анти метаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот1 Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами. Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения. Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени х Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит. К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (цитозин-ара-бинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкеми АНТИБИОТИКИ С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относится дактиномицин (актино-мицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе (рис. 34.2). Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата). Противобластомным эффектом обладает также антибиотик оливомицин, продуцируемый Actinomycesolivoreticuli. В медицинской практике используют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухоли яичка -семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпителиоме. ретикуло-саркоме, меланоме. Вводят его внутривенно. Кроме того, при изъязвлении поверхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей. Антибиотики группы антрациклинов — доксорубицина гидрохлорид (образуется Streptomycespeuceticusvarcaesius) и карм и ном и цин (продуцент Actinoma-duracarminatasp. nov.) — привлекают внимание в связи с эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения. Так, доксорубицин (адриамицин) используют при остеогенных саркомах, раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях. При применении указанных антибиотиков наблюдаются нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея. Возможно поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Иногда отмечается кар-диотоксическое действие. Нередко происходит выпадение волос. Имеются у этих препаратов и раздражающие свойства. Следует учитывать также их выраженное иммунодепрессивное действие. СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин — алкалоид безвременника великолепного и безвременника осеннего Колхамин (демеколцин, омаин) применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом. При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос. Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения барвинок розовый (VincaroseaL.)винбластина и винкристина. Они оказывают ан-тимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии ме-тафазы. Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, широко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно. Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов. терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно. Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невр&чгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии) и др. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Из гормональных препаратов1 для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ: • андрогены — тестостерона пропионат, тестэнат и др.; • эстрогены — синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.; • кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, триамнинолон. По механизму действия на гормоно-зависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов. СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин — алкалоид безвременника великолепного и безвременника осеннего Колхамин (демеколцин, омаин) применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом. При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос. Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения барвинок розовый (VincaroseaL.)винбластина и винкристина. Они оказывают ан-тимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии ме-тафазы. Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, широко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно. Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов. терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно. Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невр&чгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии) и др. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Из гормональных препаратов1 для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ: • андрогены — тестостерона пропионат, тестэнат и др.; • эстрогены — синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.; • кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, триамнинолон. По механизму действия на гормоно-зависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов. Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гормонов. Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, является фосфэстрол (хонван) ЦИТОКИНЫ ФЕРМЕНТЫ, ЭФФЕКТИВНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Было установлено, что ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза ДНК и РНК. В связи с этим возникла возможность искусственно ограничить поступление в опухоли указанной аминокислоты. Последнее достигается введением фермента L-аспарагиназы, которую применяют при лечении острой лимфобластной лейкемии. Ремиссия продолжается несколько месяцев. Из побочных эффектов отмечены нарушения со стороны функции печени, угнетение синтеза фибриногена, аллергические реакции. Одной из эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуностимулирующим, антипролиферативным и противовирусным эффектами. В медицинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей применяется ре-комбинантный человеческий интерферон-ос. Он активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприятное действие при ряде опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Ка поши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, диспепсические явления, угнетение кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной железы, нефрит и др. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К препаратам моноклональных антител относится трастузумаб (герцептин). Его антигенами являются HER 2-рецепторы раковых клеток молочной железы. Гиперэкспрессия этих рецепторов, определяемая у 20—30% больных, приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток. Противоопухолевая активность трастузумаба связана с блокадой HER 2-рецепторов, что приводит к цито-токсическому эффекту Особое место занимает бевацизумаб (авастин) — препарат моноканальных антител, ингибирующий фактор роста эндотелия сосудов. В результате этого происходит подавление роста новых сосудов (ангиогенеза) в опухоли, что нарушает ее оксигенацию и поступление к ней питательных веществ. В итоге — рост опухоли замедляется. Общие принципы оказания помощи при острых отравлениях лекарственными веществами или другими ядовитыми продуктами. Лекарственные препараты, используемые для удаления невсосавшегося яда и задержки его всасывания в кровь, для обезвреживания (снижения токсичности) всосавшегося в кровь яда (антидоты), ускорения выведения яда, поддержания и восстановления нарушенных интоксикацией жизненно важных функций организма (использование средств симптоматической и патогенетической терапии). Неотложная помощь при острых отравлениях медикаментами, алкоголем и его суррогатами, различными техническими жидкостями, инсектицидами, грибами, ядами растительного и животного происхождения заключается в сочетанном проведении следующих лечебных мероприятий: ускоренном выведении токсических веществ из организма; специфической терапии, благоприятно изменяющей превращения токсичного вещества в организме или уменьшающей его токсичность; симптоматической терапии, направленной на защиту и поддержание той функции организма, которая преимущественно поражается данным токсичным веществ. При отравлениях токсическими веществами, принятыми внутрь обязательным мероприятием является промывание желудка через зонд. При отравлениях кислотами, щелочами, солями тяжелых металлов пострадавшему дают выпить обволакивающие средства. Это кисель, водная взвесь муки или крахмала, растительное масло. Они частично нейтрализуют щелочи и кислоты, а с солями образуют нерастворимые соединения. При последующем промывании желудка через зонд используют эти же средства. Очень хороший эффект получают при введении в желудок отравившемуся человеку активированного угля. Активированный уголь обладает высокой способностью ко многим отравляющим веществам. Пострадавшему дают его из расчета 1 таблетка на 10 кг массы тела. Несмотря на промывание желудка, часть яда может попасть в тонкий кишечник и там всосаться. Для ускорения прохождения яда через желудочно-кишечный тракт и ограничения тем самым его всасывания применяют солевые слабительные (сульфат магния – магнезия). Если яд уже всосался в кровь, его стараются вывести через выделительные органы, в первую очередь через почки, для чего отравленному дают обильное питье. Если больной не может пить делают внутривенные вливания физиологического раствора, а также 5% раствора глюкозы. Для лучшего выделения мочи назначают мочегонные средства. Антидоты применяются медицинским персоналом скорой помощи или токсикологического отделения больницы только после определения яда, которым отравился пострадавший. Специфическая (антидотная) терапия при острых отравлениях может проводиться в следующих основных направлениях. Инактивирующее влияние на физико-химическое состояние токсического вещества в пищеварительном тракте: например, введение в желудок различных сорбентов (яичного белка, активированного угля, синтетических сорбентов), препятствующих резорбции ядов (химические противоядия контактного действия). Выгодное изменение путей биотрансформации токсических веществ с помощью использования антиметаболитов: например, применение этилового алкоголя при отравлении метиловым спиртом и этиленгликолем, что позволяет задержать образование в печени опасных метаболитов этих соединений - формальдегида, муравьиной или щавелевой кислоты. Выгодное изменение биохимических реакций, в которые вступают токсические вещества в организме (биохимические противоядия): например, при отравлении фосфорорганическими соединениями применение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), позволяющих нарушить связь ядов с ферментами. Фармакологический антагонизм в действии на одни и те же биохимические системы организма (фармакологические противоядия). Так, антагонизм между атропином и ацетилхолином, прозерином и пахикарпином позволяет ликвидировать многие опасные симптомы отравления этими препаратами. Специфическая (антидотная) терапия сохраняет свою эффективность только в ранней фазе острых отравлений и может быть использована лишь при условии достоверного кпинико-лабораторного диагноза соответствующего вида интоксикации. В противном случае антидот может сам оказать токсическое влияние на организм. Примеры некоторых антидотов:
|