1. Понятие о кариотипе и идиограмме. Денверская и Парижская классификация хромосом Идиограмма

• Название: 1. Понятие о кариотипе и идиограмме. Денверская и Парижская классификация хромосом Идиограмма
• Анкор: kollokvium_2_biologia_2.docx
• Дата: 22.04.2017
• Размер: 134.29 Kb.
• Имя файла: kollokvium_2_biologia_2.docx
• Тип: Документы; #5413
• страница: 4 из 6

Химические факторы

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечникаи др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папиломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита В в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высоко активные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма).
13. БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНТИМУТАЦИОННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

Важная роль в ограничении неблагоприятных последствий мутаций принадлежит антимутационным механизмам, возникшим в эволюции. Некоторые из этих механизмов рассмотрены выше. Речь идет об особенностях функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей эндонуклеазой. Подробно разобраны различные механизмы репарации структуры ДНК, роль вырожденности генетического кода (см. разд. 3.4.3.2). Решением этой задачи служит триплетность биологического кода, которая допускает минимальное число замен внутри триплета, ведущих к искажению информации. Так, 64% замен третьего нуклеотида в триплетах не дает изменения их смыслового значения. Правда, замены второго нуклеотида в 100% приводят к искажению смысла триплета. Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллелей генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер. Определенный вклад в снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирования генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Оно заключается в наличии в генотипе нескольких десятков, а иногда и сотен идентичных копий таких генов. Примером могут служить гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна. При наличии экстракопий мутационное изменение в одном или даже нескольких одинаковых генах не ведет к катастрофическим для клетки последствиям. Копий, остающихся неизменными, вполне достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование. Существенное значение имеет также функциональная неравнозначность замен аминокислот в полипептиде. Если новая и сменяемая аминокислоты сходны по физико-химическим свойствам, изменения третичной структуры и биологических свойств белка незначительны. Так, мутантные гемоглобины HbS и НЬС человека отличаются от нормального гемоглобина НЬА заменой в 6-м положении р-цепи глутаминовой кислоты соответственно на валин или лизин. Первая замена резко изменяет свойства гемоглобина и приводит к развитию тяжелого заболевания — серповидно-клеточной анемии. При второй замене свойства гемоглобина изменяются в гораздо меньшей степени. Причиной этих различий является то, что глутаминовая кислота и лизин проявляют сходные гидрофильные свойства, тогда как валин —это гидрофобная аминокислота. Таким образом, перечисленные механизмы способствуют сохранению отобранных в ходе эволюции генов и одновременно накоплению в генофонде популяции различных их аллелей, формируя резерв наследственной изменчивости. Последний определяет высокую эволюционную пластичность популяции, т.е. способность выживать в разнообразных условиях

14.ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.

Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.

Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).

Трисомия — наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре — синдрома Эдвардса; по 13-й паре — синдрома Патау).

Моносомия — наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека — по хромосоме X — приводит к развитию синдрома Шерешевского—Тернера (45,Х0).
Геномомназывают всю совокупность наследственного материала, заключенного в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида организмов. Геном видоспецифичен, так как представляет собой тот необходимый набор генов, который обеспечивает формирование видовых характеристик организмов в ходе их нормального онтогенеза. Например, у некоторых видов появляются гаплоидные организмы, которые развиваются на основе одинарного набора генов, заключенного в геноме. Так, у ряда видов членистоногих гап-лоидными являются самцы, развивающиеся из неоплодотворенных яйцеклеток. При половом размножении в процессе оплодотворения объединяются геномы двух родительских половых клеток, образуя генотип нового организма. Все соматические клетки такого организма обладают двойным набором генов, полученных от обоих родителей в виде определенных аллелей. Таким образом, генотип — это генетическая конституция организма, представляющая собой совокупность всех наследственных задатков его клеток, заключенных в их хромосомном наборе —кариотипе. Геномные мутации Рассмотренные выше механизмы рекомбинации наследственного материала (кроссинговер, расхождение гомологичных хромосом и независимое поведение негомологичных хромосом в анафазе I мейоза, оплодотворение) при закономерном их течении обусловливают комбинативную изменчивость, но не изменяют общей структуры генома как видовой характеристики. Эволюционно сложившаяся у данного вида сбалансированность по дозам отдельных генов, распределение этих генов по группам сцепления остаются стабильной характеристикой генома каждого вида. Однако как на генном и хромосомном уровнях организации наследственного материала, так и на геномном уровне он способен приобретать мутационные изменения. Эти изменения могут использоваться как эволюционный материал. При этом ускоренные темпы эволюционного процесса, наблюдаемые на отдельных этапах исторического развития, как правило, бывают обусловлены не столько накоплением генных мутаций, сколько существенными изменениями структуры именно всего генома. К последним относятся изменения дозового соотношения различных генов и изменение состава групп сцепления внутри генома. Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе. Так, нарушение кроссинговера, приводящее к обмену неравноценными участками ДНК между хроматидами, может привести к утрате или удвоению определенной нуклеотидной последовательности в них. Если это затрагивает структуру отдельного гена, то возможно возникновение генной мутации с изменением количества нуклеотидов в нем. Если при неравноценном обмене затронут участок хроматиды, содержащий несколько генов, изменяется доза этих генов в геноме. Он либо лишается каких-то генов (делеция),__ либо эти гены оказываются в геноме в двойном количестве (дупликапия). Изменение дозового соотношения отдельных генов наблюдается также при разных видах хромосомных перестроек, не обязательно связанных с неравноценным кроссинговером. Нарушение расхождения бивалентов в анафазе I мейоза является причиной изменения количества хромосом в гаплоидном наборе гамет. Нерасхождение отдельного бивалента приводит к появлению одной гаметы, лишенной данной хромосомы, и другой, имеющей эту группу сцепления в двойном количестве. Оплодотворение таких гамет нормальными половыми клетками приводит к появлению особей, в кариотипе которых изменено общее число хромосом за счет уменьшения (моносомия) или увеличения (трисомия) числа отдельных хромосом. Нарушения структуры генома, заключающиеся в изменении количества отдельных хромосом, называют анэуплоидией. В том случае, если в целом повреждается механизм распределения гомологичных хромосом между полюсами веретена (что наблюдается при его разрушении), клетка остается неразделившейся. Во второе деление мейоза она вступает не гаплоидной, а диплоидной. Из нее образуются диплоидные гаметы. Оплодотворение таких гамет приводит к образованию триплоидных организмов. Увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом называют полиплоидией. Такие структурные изменения наследственного материала довольно часто встречаются в природе у растений, что обеспечивает у них относительно быстрые темпы видообразования. Полиплоидизацию путем искусственного разрушения веретена деления с помощью колхицина широко применяют в селекции при выведении новых сортов растений. Структурные изменения генома могут выражаться в ином распределении генов по группам сцепления. Когда отдельные хромосомы соединяются по типу робертсоновской транслокации или, наоборот, из одной хромосомы образуются две самостоятельные, это ведет к изменению числа групп сцепления в геноме. При реципрокных транслокациях между негомологичными хромосомами или при инверсиях изменяется место положения отдельных генов, что нередко сказывается на характере их функционирования (эффект положения). Любые мутационные изменения в наследственном материале гамет — генеративные мутации —становятся достоянием следующего поколения, если такие гаметы участвуют в оплодотворении. Поэтому отклонения в течении митоза или мейоза в клетках-предшественницах гамет имеют большое эволюционное значение. Если же мутации любого ранга (генные, хромосомные или геномные) возникают в соматических клетках — соматические мутации — они передаются только потомкам этих клеток, т.е. не выходят за пределы данного организма. Исключение составляют соматические мутации, возникшие в клетках органов вегетативного размножения, от которых они передаются новому поколению организмов. Одной из причин соматических мутаций являются патологические митозы. При нарушении нормального течения митоза (нерасхождение хроматид отдельных хромосом, многополюсные митозы и т.д.) дочерние клетки получают аномальную наследственную программу и их дальнейшее развитие отклоняется от нормы. Патологические митозы часто наблюдаются в клетках злокачественных опухолей. Таким образом, несмотря на существование механизмов, обеспечивающих стабильность структуры генома, на этом уровне организации наследственного материала могут появляться эволюционно значимые изменения. Они способны обеспечить достаточно резкий скачок в ходе исторического развития живой природы.
15. ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ

Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. При них последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу, что пагубно сказывается на нормальном развитии организма.

Виды аберраций и их механизмы представлены на рисунке.

Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.

Внутрихромосомные аберрации — аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации.

Делеция — утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.

Бывает:

А) интерстициальная – не затрагивается область теломеры

Б) концевая (дефишенси) – хромосома теряет область теломеры, у хромосомы возникает «липкий конец». Образуется либо кольцевидная хромосома, либо хромосома присоединяется к другой хромосоме((46ХХ 13q-) – хронический лимфолейкоз.

Инверсия — встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов.

Дупликация — удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

Межхромосомные аберрации — обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом пример измененная 22 хромосома – хронический миелолейкоз.), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую пример – синдром дауна), Транспозиция – перенос участка хромосомы на другое место в той же хромосоме.

робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентри-ческая хромосома вместо двух акроцентрических. Пример – Человек хромосома №2 результат объединения 12 и 13 хромосомы общего предка шимпанзе и человека.).

Изохромосомные аберрации — образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название — центрическое соединение).

Несмотря на эволюционно отработанный механизм, позволяющий сохранять постоянной физико-химическую и морфологическую организацию хромосом в ряду клеточных поколений, под влиянием различных воздействий эта организация может изменяться. В основе изменения структуры хромосомы, как правило, лежит

первоначальное нарушение ее целостности — разрывы, которые сопровождаются различными перестройками, называемыми хромосомными мутациями или аберрациями.

Разрывы хромосом происходят закономерно в ходе кроссинговера, когда они сопровождаются обменом соответствующими участками между гомологами (см. разд. 3.6.2.3). Нарушение кроссинговера, при котором хромосомы обмениваются неравноценным генетическим материалом, приводит к появлению новых групп сцепления, где отдельные участки выпадают — делеции — или удваиваются —

дупликации (рис. 3.57). При таких перестройках изменяется число генов в группе сцепления.

Разрывы хромосом могут возникать также под влиянием различных

мутагенных факторов, главным образом физических (ионизирующего и других видов излучения), некоторых химических соединений, вирусов.

Нарушение целостности хромосомы может сопровождаться поворотом ее

участка, находящегося между двумя разрывами, на 180° — инверсия. В зависимости от того, включает ли данный участок область центромеры или нет, различают перицентрические и парацентрические инверсии (рис. 3.57). Фрагмент хромосомы, отделившийся от нее при разрыве, может быть утрачен клеткой при очередном митозе, если он не имеет центромеры. Чаще такой фрагмент прикрепляется к одной из хромосом — транслокация. Нередко две поврежденные негомологичные хромосомы взаимно обмениваются оторвавшимися участками — ре-ципрокная транслокация (рис. 3.57). Возможно присоединение фрагмента к своей же хромосоме, но в новом месте — транспозиция (рис. 3.57). Таким образом, различные виды инверсий и транслокаций характеризуются изменением локализации генов. Хромосомные перестройки, как правило, проявляются в изменении морфологии хромосом, что можно наблюдать в световой микроскоп. Метацентрические хромосомы превращаются в субметацентрические и акроцентрические и наоборот (рис. 3.58), появляются кольцевые и полицентрические хромосомы (рис. 3.59). Особую категорию хромосомных мутаций представляют аберрации, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом, когда две негомологичные структуры объединяются в одну —

робертсоновская транслокация, или одна хромосома образует две самостоятельные хромосомы (рис. 3.60). При таких мутациях не только появляются хромосомы с новой морфологией, но и изменяется их количество в кариотипе.

Изменение формы хромосом в результате перицентрических инверсий Образование кольцевых (I) и полицентрических (II) хромосом

Хромосомные перестройки, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом являются причиной изменения числа хромосом в кариотипе.

Описанные структурные изменения хромосом, как правило, сопровождаются изменением генетической программы, получаемой клетками нового поколения после деления материнской клетки, так как изменяется количественное

соотношение генов (при делениях и дупликациях), меняется характер их функционирования в связи с изменением взаимного расположения в хромосоме (при инверсии и транспозиции) или с переходом в другую группу сцепления (притранслокации). Чаще всего такие структурные изменения хромосом отрицательно сказываются на жизнеспособности отдельных соматических клеток организма, но особенно серьезные последствия имеют хромосомные перестройки, происходящие в предшественниках гамет. Изменения структуры хромосом в предшественниках гамет сопровождаются нарушением процесса конъюгации гомологов в мейозе и их последующего расхождения. Так, делении или дупликации участка одной из хромосом сопровождаются при конъюгации образованием петли гомологом, имеющим избыточный материал (рис. 3.61). Реципрокная транслокация между двумя негомологичными хромосомами приводит к образованию при конъюгации не бивалента, а квадривалента, в котором хромосомы образуют фигуру креста благодаря притягиванию гомологичных участков, расположенных в разных хромосомах (рис. 3.62). Участие в реципрокных транслокациях большего числа хромосом с образованием поливалента сопровождается формированием еще более сложных структур при конъюгации.

В случае инверсии бивалент, возникающий в профазе I мейоза, образует петлю, включающую взаимно инвертированный участок (рис. 3.64). Конъюгация и последующее расхождение структур, образованных измененными хромосомами, приводит к появлению новых хромосомных перестроек. В результате гаметы, получая неполноценный наследственный материал, не способны обеспечить формирование нормального организма нового поколения. Причиной этой является нарушение соотношения генов, входящих в состав отдельных хромосом, и их взаимного расположения. Однако, несмотря на неблагоприятные, как правило, последствия хромосомных мутаций, иногда они оказываются совместимыми с жизнью клетки и организма и обеспечивают возможность эволюции структуры хромосом, лежащей в основе биологической эволюции. Так, небольшие по размеру делеции могут сохраняться в гетерозиготном состоянии в ряду поколений. Менее вредными, чем делеции, являются дупликации, хотя большой объем материала в увеличенной дозе (более 10% генома) приводит к гибели организма. Нередко жизнеспособными оказываются робертсоновские транслокации, часто не связанные с изменением объема наследственного материала. Этим можно объяснить варьирование числа хромосом в клетках организмов близкородственных видов. Например, у разных видов дрозофилы количество хромосом в гаплоидном наборе колеблется от 3 до 6, что объясняется процессами слияния и разделения хромосом. Возможно, существенным моментом в появлении вида Homo sapiens были структурные изменения хромосом у его обезьяноподобного предка. Установлено, что два плеча крупной второй хромосомы человека соответствуют двум разным хромосомам современных человекообразных обезьян (12-й и 13-й — шимпанзе, 13-й и-14-й —гориллы и орангутана). Вероятно, эта человеческая хромосома образовалась в результате центрического слияния по типу робертсоновской транслокации двух обезьяньих хромосом. К существенному варьированию морфологии хромосом, лежащему в основе их эволюции, приводят транслокации, транспозиции и инверсии. Анализ хромосом человека показал, что его 4, 5, 12 и 17-я хромосомы отличаются от соответствующих хромосом шимпанзе перицентрическими инверсиями. Таким образом, изменения хромосомной организации, чаще всего оказывающие неблагоприятное воздействие на жизнеспособность клетки и организма, с определенной вероятностью могут быть перспективными, наследоваться в ряду поколений клеток и организмов и создавать предпосылки для эволюции хромосомной организации наследственного материала.